MXPA02006328A - Forma de dosificacion de farmacos accionada por un hidrogel. - Google Patents

Abstract

Una forma de dosificacion de liberacion controlada tiene un nucleo recubierto, comprendiendo el nucleo una composicion que contiene un farmaco y una composicion hinchable en agua, ocupando cada una regiones separadas en el nucleo. La composicion que contiene el farmaco comprende un farmaco de solubilidad baja y un agente que retiene el farmaco. El recubrimiento alrededor del nucleo es permeable al agua e insoluble en agua y tiene por lo menos un orificio de salida. Se describen diversas formulaciones que tienen perfiles especificos de liberacion farmaco.

Description

FORMA DE DOSIFICACION DE FARMACOS ACCIONADA POR UN HIDROGELR ANTECEDENTES DE LA INVENCION 5 La presente invención se refiere a una forma de dosificación que * proporciona una liberación controlada de un agente beneficioso, o fármaco, de baja solubilidad a un entorno de uso. Desde hace tiempo se conocen en la técnica dispositivos de 10 aporte de fármacos, osmóticos y accionados por un hidrogel para la liberación de un fármaco. Formas de dosificación típicas incluyen un comprimido que e comprende una pared semipermeable que rodea un compartimento que contiene el fármaco y una capa de un hidrogel hinchable, aportándose el fármaco a través del conducto existente en la pared semipermeable al 15 hincharse el hidrogel, descrito en la patente de los Estados Unidos n° 4.327.725; otro comprimido que comprende una pared permeable a un fluido exterior pero impermeable al fármaco, rodeando la pared a un compartimento que contiene dos agentes osmóticos, dos polímeros expandibles y el fármaco, descrito en la patente de los Estados Unidos n° 4.612.008; un fármaco 20 dispersado en un núcleo de una matriz de hidrogel hinchable que libera el fármaco por difusión al entorno de uso, descrito en la patente de los Estados Unidos n° 4.624.848; un receptáculo del tipo de hidrogel que contiene una multiplicidad de gránulos diminutos estando constituido cada gránulo diminuto por una pared que rodea a un núcleo de fármaco, descrito en la patente de los Estados Unidos n° 4.851.232; y un comprimido de dos capas en el que una capa es fármaco mezclado con un hidrogel y la otra capa es un hidrogel, descrito en la patente de los Estados Unidos n° 5.516.527. 5 Aunque las formas de dosificación convencionales antes descritas son funcionales, sin embargo dichas formas de dosificación • adolecen de diversos inconvenientes. Idealmente una forma de dosificación de liberación controlada debe aportar sustancialmente todo el fármaco desde la forma de dosificación al entorno de uso. Sin embargo, un problema común 10 encontrado en formas de dosificación osmóticas y accionadas por un hidrogel, * particularmente cuando el fármaco tiene solubilidad acuosa baja, es que s queda fármaco residual en el interior del comprimido después de que el hidrogel u otro material hinchable se hay hinchado completamente. Este fármaco residual no está disponible para ser absorbido y, en consecuencia, 15 dicha forma de dosificación requiere cantidades incrementadas de fármaco para compensar que el sistema no aporta todo el fármaco al entorno de uso. Además, la forma de dosificación de liberación controlada debe operar dentro de ciertas limitaciones de tamaño y ser capaz de aportar la mayor parte o todo el fármaco al entorno de uso. Las formas de dosificación, 20 particularmente las destinadas al hombre, tienen un tamaño limitado y usualmente tienen un peso menor de 1 gramo, más preferiblemente menor de 700 mg. Sin embargo, en algunos tipos de fármacos, la dosis puede constituir hasta la mitad o incluso más del peso de la forma de dosificación. Los materiales hinchables en agua que proporcionan el aporte del fármaco deben ser capaces, en casos en los que la dosis es alta, de proporcionar una aporte muy eficiente del fármaco puesto que muy poco de la forma de dosificación puede estar disponible para el material hinchable o para otros excipientes. Además, frecuentemente se desea que la forma de dosificación empiece a extruir fármaco de modo relativamente rápido después de entrar en el entorno de uso. Sin embargo, muchos sistemas de aporte exhiben un desfase de tiempo antes de extruir el fármaco. Esto es particularmente un problema cuando el fármaco tiene solubilidad acuosa baja o es hidrófobo. Se han propuesto varias técnicas para reducir el desfase de tiempo, pero cada uno tiene su propio inconveniente. Una técnica es proporcionar recubrimientos de gran permeabilidad utilizando recubrimientos finos alrededor de la forma de dosificación. Aunque esta técnica proporciona una absorción más rápida de fluido, el recubrimiento fino carece de resistencia y frecuentemente estalla cuando se usa o proporciona protección insuficiente a la forma de dosificación que resulta propensa a dañarse durante su manejo. Otra técnica implica proporcionar poros o uno o más conductos que comunican con los materiales hinchables pero esto frecuentemente origina cantidades inaceptables de fármaco residual. Otra técnica implica recubrir la forma de dosificación con una formulación de un fármaco de liberación inmediata pero esto requiere etapas de procesamiento adicionales y proporciona una forma de dosificación con dos velocidades de liberación diferentes, lo cual puede ser indeseable.

Otro problema encontrado en sistemas convencionales osmóticos y accionados por un hidrogel de aporte de fármacos es que dichas formas de dosificación requieren frecuentemente la presencia de osmoagentes. Los osmoagentes se seleccionan de modo que generen un gradiente de presión osmótica a través de la barrera del recubrimiento circundante. El gradiente de presión osmótica impulsa la penetración de agua al interior del comprimido y la formación resultante de una presión hidrostática suficiente que fuerza al fármaco a través del orificio de salida. Estos osmoagentes incrementan el peso de la forma de dosificación limitado así la cantidad de fármaco que puede estar contenido en la forma de dosificación. Además, la presencia de ingredientes adicionales en la forma de dosificación, como osmoagentes, incrementa los costes de fabricación debido a la necesidad de asegurar concentraciones uniformes de los ingredientes por toda la forma de dosificación y puede tener otros inconvenientes, como efectos negativos sobre propiedades de compresión y sobre la estabilidad del fármaco.. En consecuencia, hay todavía necesidad en la técnica de una forma de dosificación de liberación controlada que origine un aporte muy eficiente de fármaco a un entorno de uso con muy poco fármaco residual, que permita una carga grande de fármaco para minimizar el tamaño de la forma de dosificación, que empiece a liberar fármaco inmediatamente después de entrar en el entorno de uso y que limite el número de ingredientes necesarios. Estas y otras necesidades que serán evidentes a los expertos en la materia se pueden satisfacer por la presente invención que se resume y describe en detalle a continuación.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Cada uno de los diversos aspectos de la invención proporciona una forma de dosificación de un fármaco, de liberación controlada, que tiene un núcleo que comprende una composición que contiene el fármaco y una composición hinchable en agua. La composición que contiene el fármaco y la composición hinchable en agua ocupan regiones separadas en el núcleo. La composición que contiene el fármaco comprende un fármaco de baja solubilidad y un agente que retiene el fármaco. Un recubrimiento alrededor del núcleo es permeable al agua e insoluble en agua y tiene por lo menos un orificio de salida. - En un primer aspecto de la invención, la composición que contiene el fármaco incluye además un agente de hinchamiento que tiene un índice de hinchamiento de por lo menos 3.5 y el agente que retiene el fármaco constituye por lo menos 15% en peso de la composición que contiene el fármaco. En un segundo aspecto de la invención, la relación ponderal de composición que contiene el fármaco a composición hinchable en agua tiene un valor de por lo menos 1.5 y la composición hinchable en agua comprende un agente hinchable en agua y un adyuvante de prensado, teniendo la composición hinchable en agua un índice de hinchamiento de por lo menos 3.5 y una resistencia de por lo menos 3 kg/cm2 (kp son kilopondios). En un tercer aspecto de la invención, la composición hinchable en agua comprende un agente de hinchamiento. El recubrimiento alrededor del núcleo tiene una durabilidad mínima de 1 kp/cm2 y un flujo de agua (40/75) mínimo de por lo menos 1.0 x 10'3 g/cm .h. En un cuarto aspecto de la invención, el recubrimiento es poroso y se forma a partir de una solución sustancialmente homogénea que comprende un disolvente, un polímero celulósico hidrófilo y un no disolvente. En un quinto aspecto de la invención, la composición que contiene el fármaco comprende además un agente fluidizante. Después de su introducción en un entorno de uso, la forma de dosificación libera por lo menos aproximadamente 70% en peso del fármaco de baja solubilidad al entorno de uso en aproximadamente 12 horas. En un sexto aspecto de la invención, la composición que contiene el fármaco es un fármaco básico, el solubilizante puede ser un ácido orgánico. En un séptimo aspecto de la invención, el fármaco de solubilidad baja está en forma de dispersión amorfa. En un octavo aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para tratar a un paciente que necesite un fármaco, administrando una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco en una forma de dosificación de la invención.

En una realización, la forma de dosificación incluye un polímero que aumenta la concentración. Los diversos aspectos de la presente invención tienen una o más de las siguientes ventajas. Las formas de dosificación de la presente invención son capaces de aportar cantidades mayores de fármaco al entorno deseado de uso con mayor eficiencia usando cantidades menores de materiales de hinchamiento y originan también cantidades menores de fármaco residual que composiciones convencionales. Las composiciones también son capaces de tener una carga mayor de fármaco en comparación con composiciones convencionales. Además, las composiciones empiezan a aportar fármaco al entorno de uso más rápidamente que formas de dosificación osmóticas convencionales de liberación controlada. Las formas de dosificación son capaces de aportar rápidamente un fármaco de baja solubilidad sin que falle el recubrimiento debido a rotura como resultado a una presión excesiva en el núcleo cuando la forma de dosificación se introduce en un entorno de u so. Las formas de dosificación también son capaces de aportar un fármaco de baja solubilidad en forma solubilizada. Los anteriores y otros objetivos, características y ventajas de la invención se comprenderán más fácilmente al considerar la siguiente descripción detallada de la invención, tomada conjuntamente con el dibujo adjunto.

BREVE DESCRIPCION DEL DIBUJO La figura 1 es un dibujo esquemático de una sección transversal de una realización típica de una forma de dosificación de la presente invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona una forma de dosificación de liberación controlada que está diseñada específicamente para proporcionar liberación controlada de un fármaco de baja solubilidad, principalmente por imbibición de agua y extrusión de fármaco desde la forma de dosificación, mecanismo opuesto a liberación principalmente por difusión. La figura 1 muestra una forma de dosificación típica 10 que tiene un núcleo 12 que comprende una composición 14 que contiene el fármaco y una composición 16 hinchable en agua. La composición que contiene el fármaco y la composición hinchable en agua ocupan regiones separadas en el núcleo. "Regiones separadas" significa que las dos composiciones ocupan volúmenes separados de modo que las dos no están mezcladas sustancialmente entre sí. Por supuesto, puede presentarse una pequeña cantidad de intermezclado de las composiciones donde las composiciones están en contacto entre sí, por ejemplo, en la superficie entre las dos capas. Un recubrimiento 18 rodea al núcleo 12 y es permeable al agua e insoluble en agua y tiene uno o más orificios de salida 20. Cuando se usa, el núcleo 12 embebe agua procedente del entorno de uso, como el tracto gastrointestinal, a través del recubrimiento 181. El agua embebida causa el hinchamiento de la composición 16 hinchable en agua con lo que se incrementa la presión en el núcleo 12. El agua embebida también incrementa la fluidez de la composición que contiene el fármaco. La diferencia de presión entre el núcleo 12 y el entorno de uso impulsa la liberación de la composición fluidizada 14 que contiene el fármaco. Como el recubrimiento 18 permanece intacto, la composición 14 que contiene el fármaco es extruida del núcleo 12 a través del(de los) orificio(s) de salida 20 al entorno de uso. Como la composición 16 hinchable en agua no contiene fármaco, casi todo el fármaco es extruido a través del(de los) orificio(s) 29 quedando muy poco fármaco residual. La forma de dosificación de la presente invención libera el fármaco a un entorno de uso, principalmente por "extrusión" en lugar de por difusión. El término "extrusión", tal como se usa en la presente Memoria, significa realizar la expulsión o salida de algo o de todo el fármaco a través de uno o más orificios o poros de salida del recubrimiento al exterior de la forma de dosificación por fuerzas hidrostáticas, para diferenciarlo del aporte mediante un mecanismo de difusión o por erosión de la masa del dispositivo. El fármaco puede ser liberado principalmente por extrusión, en forma de suspensión de sólidos en una solución acuosa, o el fármaco puede estar en solución en la extensión en que haya tenido lugar disolución en el núcleo 12.

La referencia a "liberación" de fármaco, tal como se usa en la presente Memoria, significa: (1) transporte de fármaco desde el interior de la forma de dosificación a su exterior de modo que aquél entra en contacto con el fluido en el tracto gastrointestinal de un mamífero, seguido de aporte, o (2) transporte de fármaco desde el interior de la forma de dosificación de modo que aquél entra en contacto con un medio de ensayo para evaluar la forma de dosificación mediante un ensayo in vitro, como se describe más adelante. "Entorno de uso" se puede referir a fluidos gastrointestinales in vivo o a un medio de ensayo in vitro. "Introducción" en un entorno de uso incluye por ingestión o hinchamiento o uso de implantes o supositorios, cuando el entorno de uso es in vivo, o colocarlo en un medio de ensayo cuando el entorno de uso es in vitro.

CARACTERISTICAS DE LIBERACION Un atributo importante de las formas de dosificación de la presente invención es el aporte de fármaco a un entorno de uso de una manera controlada. Las formas de dosificación proporcionan perfiles de liberación de concentraciones de fármaco que cumplen los siguientes criterios. Primero, en algunos aspectos de la presente invención, las formas de dosificación empiezan a liberar fármaco poco después de su introducción en el entorno de uso. Cuando se desee un comienzo rápido de aporte, preferiblemente las formas de dosificación liberan por lo menos 5% en peso del fármaco, y más preferiblemente por lo menos 10% en peso del fármaco, en el transcurso de 2 horas después de su introducción en el entorno de uso, correspondiendo estos porcentajes a la masa de fármaco liberado desde el núcleo con respecto a la masa total de fármaco presente originalmente en el núcleo. Al empezar rápidamente la liberación del fármaco, la forma de dosificación acorta el tiempo requerido para conseguir la concentración máxima de fármaco en un entorno de uso e incrementa la cantidad total de tiempo que el fármaco está en un entorno de uso, resultando una absorción incrementada y mayor biodisponibilidad. Segundo, las formas de dosificación liberan el fármaco de una manera controlada, preferiblemente a una velocidad sustancialmente constante. Así, las formas de dosificación liberan no más de aproximadamente 60% en peso del fármaco, y preferiblemente no más de aproximadamente 50% en peso del fármaco, en el entorno de uso en el transcurso de 2 horas después de su introducción en el entorno de uso. Tercero, la velocidad de liberación de fármaco desde la forma de dosificación debe ser suficientemente alta para permitir la liberación del fármaco en un marco de tiempo que permita que una fracción sustancial del fármaco aportado sea absorbida en la corriente sanguínea. Específicamente, las formas de dosificación liberan por lo menos 60% en peso del fármaco, y preferiblemente por lo menos 70% en peso del fármaco, al entorno de uso en el transcurso de 16 horas después de su introducción en el entorno de uso. La inclusión de un agente fluidizante en la composición que contiene el fármaco es particularmente útil cuando se desee un aporte más rápido de fármaco al entorno de uso. En particular, cuando se desee aportar por lo menos 70% en peso del fármaco al entorno de uso en el transcurso de 12 horas después de su introducción en éste, la invención permite una liberación rápida del fármaco sin rotura o fallo del recubrimiento de la forma de dosificación durante la operación. Cuarto, las formas de dosificación liberan una cantidad sustancial del fármaco contenido en la forma de dosificación, dejando una cantidad residual relativamente pequeña de fármaco después de 24 horas. Obtener cantidades residuales bajas de fármaco es particularmente difícil cuando se desea aportar dosis altas de un fármaco de baja solubilidad. Las formas de dosificación de la presente invención liberan por lo menos 80% en peso de fármaco, preferiblemente por lo menos 90% en peso de fármaco y más preferiblemente por lo menos 95% en peso de fármaco, al entorno de uso en el transcurso de 24 horas después de la introducción de la forma de dosificación en el entorno de uso. Se puede usar un ensayo in vitro para determinar si una forma de dosificación proporciona un perfil de liberación dentro del alcance de la presente invención. Los ensayos in vitro son bien conocidos en la técnica. Un ejemplo es un "ensayo residual", que se describe a continuación para el hidrocloruro de sertralina. Se coloca primero la forma de dosificación en un matraz agitado, dissoette tipo 2 de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), que contiene 900 mi de una solución tampón que simula el fluido gástrico (HCI 10 mM, NaCI 100 mM, pH 2.0, 261 mOsm/kg) durante 2 horas a 37°C y después se retira, se lava con agua desionizada y se transfiere a un matraz agitado, dissoette tipo 2 de la USP, que contiene 900 mi de una solución tampón que simula el contenido del intestino delgado (KH2P04 6 mM, KCI 64 mM, NaCI 35 mM, pH 7.2, 210 mOsm/kg). En los dos matraces, se coloca la forma de dosificación sobre un soporte de malla metálica para mantener la forma de dosificación separada del fondo el matraz de modo que todas las superficies estén expuestas a la solución móvil de liberación, y se agitan las soluciones usando paletas que giran a una velocidad de 50 rpm. A cada intervalo de tiempo, se retira de la solución una sola forma de dosificación, se separa de la superficie el material liberado y se corta la forma de dosificación por la mitad, se coloca en 100 mi de una solución de recuperación (etanol:agua 1 :1 p/p, pH ajustado a 3 con HCI 0.1 N) y se agita vigorosamente durante una noche a temperatura ambiente para disolver el fármaco remanente en la forma de dosificación. Las muestras de solución de recuperación que contienen al fármaco disuelto se filtran a través de un filtró Gelman Nylon Acrodisc® 13, con poros de 0.45 µ??, se colocan en un vial y se tapan. Se analiza el fármaco residual por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Se calcula la concentración de fármaco comparando la absorbancia ultravioleta de las muestras con la absorbencia de patrones del fármaco. La cantidad remanente en los comprimidos se resta del fármaco total para obtener la cantidad liberada en cada intervalo de tiempo.

Un ensayo alternativo in vitro es un ensayo directo, en el que se colocan muestras de la forma de dosificación en un matraz agitado, dissoette tipo 2 de la USP, que contiene 900 mi de una solución receptora, como tampón USP de acetato sódico (ácido acético 27 mM y acetato sódico 36 mM, pH 4.5) o NaCI 80 mM. Se toman muestras a intervalos periódicos usando un dispositivo tomamuestras dissoette Vankel VK8000, con sustitución automática de la solución receptora. Se colocan los comprimidos sobre un soporte de malla metálica como antes, se ajusta la altura de las paletas y se agita el matraz a 50 rpm a 37°C. Se programa el dispositivo tomamuestras para retirar periódicamente una muestra de la solución receptora y se analiza al concentración de fármaco por HPLC usando el procedimiento reseñado anteriormente. Como usualmente el fármaco se extruye de la forma de dosificación como suspensión en un polímero de retención, frecuentemente hay un desfase entre el tiempo en que se libera el fármaco y el tiempo en que se disuelve en el medio de ensayo y se mide, por lo tanto, en el ensayo directo. Este desfase de tiempo depende de la solubilidad del fármaco, del medio de ensayo y de los ingredientes de la composición que contiene el fármaco, pero típicamente es del orden de 30 a 90 minutos. Alternativamente, se puede usar un ensayo in vivo para determinar si una forma de dosificación proporciona un perfil de liberación del fármaco dentro del alcance de la presente invención. Sin embargo, debido a las dificultades inherentes y a la complejidad de los procedimientos in vivo, se prefiere usar procedimientos in vitro para evaluar formas de dosificación, aunque el entorno final de uso sea frecuentemente el tracto gastrointestinal. Se administran formas de dosificación de un fármaco a un grupo de hombres o perros y se sigue la liberación y absorción del fármaco (1 ) tomando periódicamente sangre y midiendo la concentración sérica o plasmática del fármaco o (2) midiendo la cantidad de fármaco remanente en la forma de dosificación después de su salida del ano (fármaco residual) o (3) por ambos métodos (1) y (2). En el segundo método, se mide el fármaco residual recuperando el comprimido a la salida del ano del paciente de ensayo y midiendo la cantidad de fármaco remanente en la forma de dosificación usando el mismo procedimiento antes descrito para el ensayo residual in vitro. La diferencia entre la cantidad de fármaco en la forma original de dosificación y la cantidad de fármaco residual es una medida de la cantidad de fármaco liberado durante le tránsito de la boca al ano. Este ensayo tiene una utilidad limitada puesto que proporciona sólo un único tiempo de liberación de fármaco pero es útil para demostrar la correlación entre liberación in vitro y liberación in vivo. En un método in vivo de seguir la liberación y absorción de fármaco, se representa gráficamente la concentración sérica o plasmática de fármaco en el eje de ordenadas (eje Y) frente al tiempo de toma de la muestra de sangre en el eje de abscisas (eje X). Se analizan después los datos para determinar velocidades de liberación de fármaco usando cualquier análisis convencional, como el análisis de Wagner-Nelson o el de Loo-Riegelman. Véase también Welling, "Pharmacokinetics: Processes and Mathematlcs" (ACS Monograph 185, Amer. Chem. Sox., Washington, D.C., 1996). El tratamiento de los datos de esta manera proporciona un perfil aparente In vivo de liberación del fármaco.

COMPOSICION QUE CONTIENE EL FARMACO Con referencia de nuevo a la figura 1 , la composición 14 que contiene el fármaco del núcleo 12 de la forma de dosificación 10 incluye por lo menos un fármaco de baja solubilidad y un agente de retención, y preferiblemente excipientes adicionales. La composición que contiene el fármaco ocupa una región separada, sustancialmente distinta, de la composición hinchable en agua y constituye aproximadamente 50 a 90% en peso del núcleo, preferiblemente 60 a 85% en peso del núcleo y más preferiblemente más de 70% en peso del núcleo. Preferiblemente, la composición 14 que contiene el fármaco no está en contacto con el recubrimiento 18 que rodea a al forma de dosificación. El fármaco puede ser prácticamente cualquier agente beneficioso terapéutico y puede constituir de 0.1 a 65% en peso de la composición 14 que contiene el fármaco. En casos en los que la dosis a aportar es alta, se prefiere que el fármaco constituya por lo menos 35% en peso de la composición 14 que contiene el fármaco. El fármaco puede estar en cualquier forma, cristalina o amorfa. El fármaco también puede estar en forma de dispersión sólida. La invención encuentra utilidad particular cuando el fármaco es un "fármaco de baja solubilidad". En este contexto, "fármaco de baja solubilidad" significa generalmente que la solubilidad es tan baja que, durante la operación en un entorno de uso, por lo menos una porción del fármaco permanece sin disolverse y, por lo tanto, se aporta en forma de suspensión. En el volumen pequeño de un comprimido recubierto, la solubilidad del fármaco y la relación dosis/solubilidad acuosa debe ser bastante alta para que todo el fármaco se disuelva y se aportado en forma de solución. Específicamente, "fármaco de baja solubilidad" significa que el fármaco es "sustancialmente insoluble en agua" [lo cual significa que el fármaco tiene una solubilidad acuosa mínima a un pH fisiológicamente relacionado (por ejemplo, pH 1-8) inferior a 0.01 mg/ml] o "escasamente soluble en agua", esto es, que tiene una solubilidad acuosa mínima a un pH fisiológicamente relacionado de hasta aproximadamente 1 a 2 mg/ml, o que incluso tiene una solubilidad acuosa baja a moderada, teniendo una solubilidad acuosa mínima a un pH fisiológicamente relacionado tan alta como aproximadamente 20 a 40 mg/ml. En general, se puede decir que el fármaco tiene una relación dosis/solubilidad acuosa mayor de 10 mi y más típicamente mayor de 100 mi, en la que la solubilidad del fármaco es el valor mínimo en mg/ml observado en cualquier solución acuosa a un pH fisiológicamente relacionado (por ejemplo, las que tienen valores de pH entre 1 y 8), incluidos los tampones USP gástrico e intestinal simulados y la dosis está en mg. Se puede emplear el fármaco en su forma neutra (por ejemplo, ácido libre, base libre o ión híbrido) o en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables así como en formas anhidras, hidratadas o solvatadas como profármacos. Las clases preferidas de fármacos incluyen, pero sin carácter limitativo, antihipertensivos, antidepresivos, agentes ansiolíticos, agentes anticoagulantes, anticonvulsivos, agentes que reducen el nivel sanguíneo de glucosa, descongestivos, antihistamínicos, antitusivos, antiinflamatorios, agentes antisicóticos, estimulantes cognoscitivos, agentes que reducen el colesterol, inhibidores de la proteína de transferencia de colesterol, potenciadores de lipoproteínas de alta densidad, agentes antiobesidad, agentes contra enfermedades autoinmunes, agentes contra la impotencia, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes hipnóticos, agentes antiparkinsonianos, antibióticos, agentes antivíricos, antineoplásicos, barbitúricos, sedantes, agentes nutricionales, betabloqueantes, eméticos, antieméticos, diuréticos, anticoagulantes, cardiotónicos, andrógenos, corticoides, agentes anabólicos, estimulantes de la secreción de la hormona del crecimiento, agentes antiinfecciosos, vasodilatadores coronarios, inhibidores de la anhidrasa carbónica, antiprotozoarios, agentes gastrointestinales, antagonistas de la serotonina, anestésicos, agentes hipoglucemiantes, agentes dopaminérgicos, agentes contra la enfermedad de Aizheimer, agentes antiulcerosos, inhibidores de plaquetas e inhibidores de la glucógeno fosforilasa. A continuación se enumeran, solo a título de ejemplo, ejemplos específicos de las anteriores y de otras clases de fármacos y agentes terapéuticos aportables por la invención. Ejemplos específicos de antihipertensivos incluyen prazosina, nifedipino, trimazosina, amlodipino y mesilato de doxazosina; un ejemplo específico de agente ansiolítico es hidroxizina; un ejemplo específico de agente reductor del nivel sanguíneo de glucosa es glipizida; un ejemplo específico de agente contra la impotencia es citrato de sildenafilo; ejemplos específicos de antineoplásicos incluyen clorambucilo, lomustina y equinomicina; ejemplos específicos de agentes antiinflamatorios incluyen betametasona, prednisolona, piroxicam, aspirina, flurbiprofen y (+)-N-{4-[3-(4-fluorofenoxi)fenoxi-2-ciclopenten-1-il}-N-hidroxiurea; un ejemplo específico de barbitúrico es fenobarbital; ejemplos específicos de antivíricos incluyen aciclovir, nelfinavir y virazol; ejemplos específicos de vitaminas/agentes nutricionales incluyen retinol y vitamina E; ejemplos específicos de betabloqueantes incluyen timolol y nadolol; un ejemplo específico de emético es apomorfina; ejemplos específicos de diuréticos incluyen clortalidona y espironolactona; un ejemplo específico de anticoagulante es dicumarol; ejemplos específicos de cardiotónicos incluyen digoxina y digitoxina; ejemplos específicos de andrógenos incluyen 17-metiltestosterona y testosterona; un ejemplo específico de corticoide mineral es desoxicorti-costerona; un ejemplo específico de anestésico/hipnótico esteroideo es alfaxalona; ejemplos específicos de agentes anabólicos incluyen fluoximesterona y metanstenolona; ejemplo específicos de agentes antidepresivos incluyen fluoxetina, piroxidina, venlafaxina, sertralina, paroxetina, sulpirida, [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)piridin-4-il]-(1-etilpropil)amina y 3,5-dimetil-4-(3'-pentoxi)- 2-(2', 4', 6'-timetilfenoxi)piridina; ejemplos específicos de antibióticos incluyen ampicilina y penicilina G; ejemplos específicos de antiinfecciosos incluyen cloruro de benzalconio y clorhexidina; ejemplos específicos de vasodilatadores coronarios incluyen nitroglicerina y mioflazina; un ejemplo específico de hipnótico es etomidato; ejemplos específicos de la anhidrasa carbónica incluyen acetazolamida y clorzolamida; ejemplos específicos de antifúngicos incluyen econazal, terconazol, fluconazol, voriconazol y griseofulvina; un ejemplo específico de antiprotozoario es metronidazol; un ejemplo específico de antineoplásico del tipo de ¡midazol es tubulazol; ejemplos específicos de agentes antihelmínticos incluyen tiobendazol, oxfendazol y morantel; ejemplos específicos de antihistamínicos incluyen astemizol, levocabastina, cetirizina y cinarizina; un ejemplo específico de descongestivo es seudoefedrina; ejemplos específicos de antisiocóticos incluyen fluspirileno, penfluridol, risperidona y ziprasidona; ejemplos específicos de agentes gastrointestinales incluyen loperamida y cisaprida; ejemplos específicos de antagonistas de la serotonina incluyen ketanserina y mianserina; un ejemplo específico de anestésico es lidocaína; un ejemplo específico de agente hipoglucemiante es acetohexamida; un ejemplo específico del antiemético es dimenhidrinato; un ejemplo específico de antibacteriano es cotrimexazol; un ejemplo específico de agente dopaminérgico es L-DOPA; ejemplos específicos de agentes contra la enfermedad de Alzheimer son THA y donepezilo; un ejemplo específico de agente antiulceroso/antagonista H2 es famotidina; ejemplos específicos de sedantes/hipnóticos incluyen clordiazepóxido y triazolam; un ejemplo específico de vasodilatador es alprostadil; un ejemplo específico de inhibidor de plaquetas es prostaciclina; ejemplos específicos de antihipertensivos/inhibidores ACE incluyen ácido enalaprílico y lisinopril; ejemplos específicos de antibióticos del tipo de tetraciclinas incluyen oxitetraciclina y minociclina; ejemplos específicos de antibióticos macrólidos incluyen azitromicina, claritromicina, eritromicina y espiramicina; ejemplos específicos de inhibidores de la glucógeno fosforilasa incluyen [R-(R*S*)] — cloro-N-[2-hidroxi-3-(metoximetil-amino)-3-oxo-1-(fenilmetil)propil]- H-indol-2-carboxamida y [( S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3R,4S)-dihidroxipirrolidin-1-iI)oxipropil]amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico. Más ejemplos de fármacos aportables por la invención son el fármaco reductor del nivel de glucosa cloropropamida, el antifúngico fluconazol, el antihipercoleesterodémico atorvastatina, el antisicótico tiotixeno, los ansiolíticos hidroxizina y doxepina, el antihipertensivo amlodipino, los antiinflamatorios piroxicam, celicoxib, valdicoxib y carprofeno y los antibióticos carbenicilinindanilo, bacampicilina, troleandomicina y doxiciclina. En una realización alternativa, el fármaco está presente en forma de dispersión sólida amorfa. Dispersión sólida amorfa significa que el fármaco está disperso en un polímero de modo que una porción principal del fármaco está en estado sustancialmente amorfo o no cristalino y se demuestra su naturaleza no cristalina mediante análisis de difracción de rayos X o mediante calorimetría de barrido diferencial. La dispersión puede contener de aproximadamente 5 a 90% en peso de fármaco, preferiblemente de 10 a 70% en peso. El polímero es soluble en agua e inerte y preferiblemente es un compuesto que aumenta la concentración. Polímeros y métodos adecuados para preparar dispersiones sólidas amorfas se describen en las solicitudes de patente de los Estados Unidos, cedidas comúnmente, números de serie 09/459.059 y 09/495.061 , cuyas descripciones relacionadas se incorporan como referencia. Los polímeros dispersantes adecuados incluyen polímeros celulósicos ionizables y no ionizables, como ésteres de celulosa, éteres de celulosa y ésteres/éteres de celulosa, y polímeros y copolímeros vinílicos que tienen sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxilo, alquilaciloxi y amido cíclico, como polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), copolímeros de polivinilpirrolidona y poli(acetato de vinilo). Los polímeros particularmente preferidos incluyen acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), acetato-ftalato de celulosa (CAP), acetato-trimelitato de celulosa (CAT) y polivinilpirrolidona (PVP). Los más preferidos son HPMCAS, HPMCP, CAP y CAT. La composición 14 que contiene el fármaco debe incluir un agente de retención. El uso de un agente de retención lo necesita el fármaco de baja solubilidad porque, debido a su baja solubilidad, no se disuelve suficientemente en el núcleo 12 en ausencia de un agente de retención para ser extruido. El agente de retención suspende o retiene el fármaco por lo que ayuda al aporte del fármaco a través del(de los) orificio(s) de salida 20 al entorno de uso. Sin desear vinculación a teoría particular alguna, se cree que, tras la imbibición de agua en la forma de dosificación, el agente de retención imparte viscosidad suficiente a la composición que contiene el fármaco para permitir que aquél suspenda o retenga al fármaco, permaneciendo al mismo tiempo lo suficientemente fluido para permitir que el agente de retención pase a través del(de los) orificio(s) de salida 20 junto con el fármaco. Se ha encontrado que hay una buena correlación entre la utilidad de un material como agente de retención y la viscosidad de una solución acuosa del material. El agente de retención es generalmente un material que tiene una solubilidad acuosa alta y que, durante la operación, forma soluciones acuosas con viscosidades de por lo menos 50 centipoises (cp) y preferiblemente soluciones acuosas con viscosidades de 200 cp o más. La cantidad de agente de retención presente en la composición que contiene el fármaco puede variar de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 98% en peso de la composición que contiene el fármaco. El agente de retención puede ser un único material o una mezcla de materiales. Ejemplos de tales materiales incluyen polioies y oligómeros de poliéteres, como oligómeros de etilenglicol u oligómeros de propilenglicol. Además, se pueden usar mezclas de ácidos orgánicos polifuncionales y materiales catiónicos, como aminoácidos, o sales multivalentes, como sales de calcio. De particular utilidad son polímeros como poli(óxido de etileno) (PEO), poli(alcohol vinílico), PVP, polímeros celulósicos como hidroxietilcelulosa (HEC) hidroxipropilcelulosa (HPC), HPMC, metilcelulosa (MC), carboximetilcelulosa (CMC), carboxietilcelulosa (CEC), gelatina, goma de xantano o cualquier otro polímero soluble en agua que forme una solución acuosa con una viscosidad similar a la de los polímeros enumerados anteriormente. Un agente de retención especialmente preferido es PEO no reticulado o mezclas de PEO con los otros materiales enumerados anteriormente. Cuando el fármaco de baja viscosidad y el agente polimérico de retención constituyen aproximadamente 80% en peso o más de la composición que contiene el fármaco, entonces el agente de retención debe tener un peso molecular suficientemente bajo para que sea suficientemente fluido para que el fármaco y el agente de retención sean extruidos rápidamente de la forma de dosificación en lugar de hinchar y romper el recubrimiento permeable al agua que rodea a la forma de dosificación. Así, por ejemplo, cuando el agente que retiene el fármaco es PEO, se prefiere generalmente que éste tenga un peso molecular de aproximadamente 100.000 a aproximadamente 300.000 daltones (las referencias a pesos moleculares de polímeros en la presente Memoria y en las reivindicaciones son a pesos moleculares medios). Cuando el fármaco de baja solubilidad y el agente de retención constituyen menos de aproximadamente 80% en peso de la composición que contiene el fármaco, se prefiere una porción menor de un agente de retención más viscoso. Por ejemplo, cuando el agente de retención es PEO, se puede usar una fracción menor de un PEO de peso molecular más alto, de aproximadamente 500.000 a 800.000 daltones. Por lo tanto, hay una relación inversa entre el peso molecular preferido del PEO y la fracción ponderal de la composición que contiene el fármaco que es fármaco y agente de retención. Así, cuando la fracción ponderal disminuye desde un valor de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 0.8 hasta un valor de aproximadamente 0.7 a aproximadamente 0.6, el peso molecular preferido del PEO se incrementa desde un valor de aproximadamente 200.000 a aproximadamente 400.000 daltones hasta un valor de aproximadamente 600.000 a aproximadamente 800.000 daltones, respectivamente, y disminuye correspondientemente la fracción ponderal del agente de retención (siendo relativamente constante la fracción ponderal de fármaco). Se debe indicar que, en una formulación particular, el peso molecular óptimo del PEO del agente de retención puede variar 20 a 50% por encima o por debajo de estos valores. Igualmente, al seleccionar un peso molecular apropiado de otros agentes poliméricos de retención, como HEC, HPC, HPMC o MC, cuando se reduce la fracción ponderal de agente de retención en la composición que contiene el fármaco, generalmente se prefiere un peso molecular mayor del agente de retención. En una realización de la invención, la composición que contiene el fármaco comprende un agente de hinchamiento además del fármaco de baja solubilidad y del agente que retiene el fármaco. El agente de hinchamiento es generalmente un polímero hinchable en agua que se expande sustancialmente en presencia de agua. La inclusión de incluso una cantidad pequeña de dicho polímero hinchable puede aumentar significativamente el comienzo, velocidad y terminación de aporte del fármaco. Se puede valorar el grado de hinchamiento de un agente de hinchamiento comprimiendo partículas del agente de hinchamiento en una prensa para formar una masa compacta del material que tiene una "resistencia" que varía de 3 a 16 kp/cm2, siendo la resistencia la dureza (en kp) de la masa compacta, medida con un medidor de dureza de comprimidos Schleuniger, modelo 6D, dividido por el área de la superficie transversal máxima (en cm2) normal a la dirección de la fuerza. Por ejemplo, se pueden comprimir aproximadamente 500 mg de un agente de hinchamiento en un troquel de 10.3 m usando una "prensa f . Se mide el hinchamiento de una masa compacta colocándola entre dos fritas de vidrio poroso en una probeta de vidrio y poniéndola en contacto con un medio de ensayo fisiológicamente relacionado, como tampón gástrico o intestinal simulado, o agua. El volumen de la masa compacta hinchada por agua después de 16 a 24 horas de contacto con el medio de ensayo, dividido por su volumen inicial se denomina "índice de hinchamiento" del agente de hinchamiento. Generalmente, los agentes de hinchamiento adecuados para su inclusión en la capa de fármaco son polímeros hinchables en agua que tienen índices de hinchamiento, cuando el medio de ensayo es agua, de por lo menos 3.5, preferiblemente mayor de 5. Una clase preferida de agentes de hinchamiento comprende polímeros iónicos. Los polímeros iónicos son generalmente polímeros que tienen un número significativo de grupos funcionales que se ionizan sustancialmente en una solución acuosa en por lo menos una porción del intervalo de pH fisiológicamente relacionado de 1 a 8. Dichos grupos funcionales ionizables incluyen ácidos carboxílicos y sus sales, ácidos sulfónicos y sus sales, aminas y sus sales y sales de piridina. Para que un polímero se a considerado como iónico, el polímero debe tener por lo menos 0.5 miliequivalentes de grupos funcionales ionizables por gramo de polímero. Dichos agentes de hinchamiento del tipo de polímeros iónicos incluyen glicolato de almidón sódico, comercializado bajo el nombre comercial EXPLOTAB, y croscarmelosa sódica, comercializada bajo el nombre comercial AC-DI-SOL. En una realización de la invención en la que la composición que contiene el fármaco comprende un fármaco de baja solubilidad, un agente de retención y un agente de hinchamiento, el agente de hinchamiento está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 2 a aproximadamente 20% en peso de la composición 14 que contiene el fármaco. En otra realización de la invención, el agente de hinchamiento está presente opcionalmente en una cantidad que varía de 0 a aproximadamente 20% peso. En otra realización de la presente invención, la composición que contiene el fármaco comprende además un agente fluidizante. Tal como se usa en la presente Memoria, "agente fluidizante" es un compuesto soluble en agua que permite que la composición que contiene el fármaco se vuelva rápidamente fluida ai embeber agua cuando la forma de dosificación introduce en un entorno de uso. La rápida fluidización de la composición que contiene el fármaco permite que la composición sea extruida de la forma de dosificación sin forma de una presión excesiva. Esto origina un desfase de tiempo relativamente corto. Esto es el tiempo entre la introducción de la forma de dosificación en el entorno de uso y el comienzo del aporte de fármaco es relativamente corto. Además, la inclusión de una gente fluidizante reduce la presión en el núcleo y reduce, por lo tanto, el riesgo de fallo del recubrimiento que rodea al núcleo de la forma de dosificación. Esto es particularmente importante cuando se desea una velocidad relativamente rápida de liberación del fármaco, que necesita el uso de un recubrimiento muy permeable al agua que convencionalmente es relativamente fino y poco resistente (velocidad rápida de liberación significa generalmente que 70% en peso del fármaco de baja solubilidad presente originalmente en la forma de dosificación se libera en el transcurso de 12 horas después de que la forma de dosificación hay sido introducida en el entorno de uso). El agente fluidizante puede ser esencialmente cualquier compuesto soluble en agua que incremente rápidamente la fluidez de la composición que contiene el fármaco cuando se embebe agua en el núcleo. Dichos compuestos tienen generalmente solubilidades acuosas de por lo menos 30 mg/ml y generalmente tienen un peso molecular relativamente bajo (menor de 10.000 daltones) de modo que, al embeber una cantidad dada de agua, la composición que contiene el fármaco se vuelve rápidamente más fluida que una composición similar que contiene el fármaco pero que no incluye a u agente fluidizante. Más fluida significa que la presión requerida para extruir el fármaco a través del(de los) orificios de salida es menor que la requerida para una composición similar sin el agente fluidizante. Esta fluidez incrementada puede ser temporal, lo cual significa que la fluidez incrementa ocurre sólo durante un tiempo corto después de la introducción de la forma de dosificación en un entorno de uso (por ejemplo, 2 horas) o la fluidez incrementada puede durar todo el tiempo que la forma de dosificación está en el entorno de uso. Agentes fluidizantes típicos son azúcares, ácidos orgánicos, aminoácidos, poliloes, sales y oligómeros de peso molecular bajo de polímeros solubles en agua. Azúcares típicos son glucosa, sacarosa, xilitol, fructosa, lactosa, manitol, sorbitol, malitol, etc. Acidos orgánicos típicos son ácido cítrico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico y ácido succínico. Aminoácidos típicos son alanina y glicina. Polioles típicos son propilenglicol y sorbitol. Oligómeros típicos de polímeros de peso polietilenglicoles con pesos moleculares de 10.000 daltones o menos. Los agentes fluidizantes particularmente preferidos son azúcares y ácidos orgánicos. Se prefieren dichos agentes fluidizantes porque frecuentemente mejoran propiedades de compresión y prensado de la composición que contiene el fármaco con respecto a otros agentes fluidizantes como sales inorgánicas o polímeros de peso molecular bajo. Para que el agente fluidizante incremente rápidamente la fluidez de la composición que contiene el fármaco a niveles de agua bajos en el núcleo 12 de la forma de dosificación, el agente fluidizante debe estar presente generalmente en una cantidad tal que constituya por lo menos aproximadamente 10% en peso de la composición 14 que contiene el fármaco. Para asegurar que la composición 14 que contiene el fármaco no se vuelve tan fluida que el agente que retiene el fármaco no pueda retener o suspender apropiadamente al fármaco, particularmente mucho tiempo (12 horas o más) después de la introducción de la forma de dosificación en el entorno de uso, la cantidad de agente fluidizante no debe exceder generalmente de aproximadamente 60% en peso de la composición que contiene el fármaco. Además, como se ha mencionado anteriormente, cuando se incluye un agente fluidizante, en la composición que contiene el fármaco se incluye generalmente un agente que retiene el fármaco con un peso molecular mayor y, correspondientemente, con una viscosidad mayor, pero a un nivel menor. Así, por ejemplo, cuando la composición que contiene el fármaco comprende aproximadamente 20 a 30% en peso del fármaco de baja solubilidad y aproximadamente 30% en peso de un agente fluidizante, como un azúcar, es preferible aproximadamente 20 a 50% en peso de un polímero de peso molecular alto, como PEO con un peso molecular de aproximadamente 500.000 a 800.000 daltones, a un PEO de peso molecular menor. La composición 14 que contiene el fármaco puede incluir además gentes que aumentan la solubilidad, que promueve la solubilidad acuosa del fármaco, presentes en una cantidad que varía de aproximadamente 0 a aproximadamente 30% en peso de la composición 14 que contiene el fármaco. Ejemplos de agentes adecuados que aumentan la solubilidad incluyen tensioactivos, agentes de control del pH (como tampones, ácidos orgánicos y sales de ácidos orgánicos y bases orgánicas e inorgánicas), glicéridos, glicéridos parciales, derivados de glicéridos, ésteres de alcoholes polihidroxilados, ésteres de PEG y de PPG, éteres de polioxietileno y de polioxipropileno y sus copolímeros ésteres de sorbitán, ésteres de polioxietilensorbitán, sales carbonates y ciclodextrinas. Hay diversos factores a considerar al elegir un agente solubilizante apropiado para un fármaco. El agente solubilizante no debe interaccionar adversamente con el fármaco. Además, el agente solubilizante debe ser muy eficiente, requiriendo cantidades mínimas para aumentar la solubilidad. También es deseable que el agente solubilizante tenga una solubilidad alta en el entorno de uso. Para fármacos ácidos, básicos y de ión híbrido, se sabe que ácidos orgánicos, sales de ácidos orgánicos, bases orgánicas e inorgánicas y sales de bases son agentes solubilizantes útiles. Es deseable que estos compuestos tengan un número alto de equivalentes de ácido o base por gramo. La selección del agente solubilizante dependerá mucho, por lo tanto, de las propiedades del fármaco. Una clase preferida de solubilizantes para fármacos básicos son ácidos orgánicos. Como los fármacos básicos se solubilizan por protonacion y como la solubilidad de los fármacos básicos en un entorno acuoso de pH 5 o mayor se reduce y frecuentemente puede alcanzar un valor extremadamente bajo a pH 7.5 (como en el colon), se cree que la adición de un ácido orgánico a la forma de dosificación, para aportarlo al entorno de uso con dichos fármacos, ayuda a la absorción del fármaco. Un fármaco básico típico es la sertralina, que tiene una solubilidad moderada a pH bajo, una solubilidad baja a valores del pH por encima de 5 y una solubilidad extremadamente baja a un pH aproximadamente 7.5. Otro ejemplo de fármaco básico que se puede beneficiar de un solubilizante ácido es la ziprasidona. Incluso una ligera disminuacion del pH de la solución acuosa a pH alto puede originar incrementos drásticos de la solubilidad de fármacos básicos. Además de bajar simplemente el pH, la presencia de ácidos orgánicos y de sus bases conjugadas aumenta también la solubilidad a un pH dado si la sal de la base conjugada del fármaco básico tiene una solubilidad mayor que la forma neutra o que la sal cloruro del fármaco. Se ha encontrado que un subconjunto preferido de ácidos orgánicos que cumplen dichos criterios está constituido por los ácidos cítrico, succínico, fumárico, adípico, málico y tartárico. El siguiente cuadro da propiedades de estos ácidos orgánicos. De estos, se prefieren especialmente los ácidos fumárico y succínico cuando se desee una relación alta de equivalentes de ácido por gramo. Además, los ácidos cítrico, málico y tartárico tienen la ventaja de ser extremadamente solubles en agua, el ácido succínico ofrece una combinación de solubilidad moderada y un valor alto de equivalentes ácidos por gramo. Por lo tanto, el uso de un ácido orgánico muy soluble sirve varios fines: mejora la solubilidad del fármaco básico, particularmente cuando el entorno de uso está a un pH por encima de aproximadamente 5 a 6; hace que la composición que contiene el fármaco sea más hidrófila por lo que se humecta fácilmente; y se disuelve reduciendo rápidamente la viscosidad de la capa, actuando así como agente fluidizante. Por lo tanto, al realizar varias funciones con un solo ingrediente, hay disponible espacio adicional para el fármaco de baja solubilidad en la composición que contiene el fármaco.

PROPIEDADES DE AGENTES SOLUBILIZANTES DEL TIPO DE ACIDOS ORGANICOS En fármacos ácidos, la solubilidad aumenta cuando aumenta el pH. Clases típicas de solubilizantes para fármacos ácidos incluyen agentes alquilantes o tampón y bases orgánicas. Se cree que la adición de un agente alquilante o de una base orgánica a la forma de dosificación ayuda a la solubilización del fármaco y, por lo tanto, a la absorción del fármaco. Ejemplos de agentes alquilantes o tampón incluyen citrato potásico, bicarbonato sódico, citrato sódico, fosfato sódico dibásico y fosfato sódico monobásico. Ejemplos de bases orgánicas incluyen meglumina, eglumina, monoetanolamina, dietanolamina y trietanolamina. La composición 14 que contiene el fármaco puede incluir opcionalmente un polímero que aumenta la concentración en un entorno de uso con respecto a composiciones de control que carecen del polímero que aumenta la concentración. El polímero que aumenta la concentración debe ser inerte, en el sentido de que no reaccione químicamente con el fármaco de una manera adversa, y debe tener por lo menos algo de solubilidad en una solución acuosa a pH fisiológicamente relacionados (por ejemplo, 1-8). Puede ser adecuado casi cualquier polímero neutro o ¡onizable que tenga una solubilidad acuosa de por lo menos 0.1 mg/ml en por lo menos una porción del intervalo de pH de 1-8. Polímeros especialmente útiles son los discutidos anteriormente para formar dispersiones sólidas amorfas del fármaco con un polímero. Los polímeros preferidos incluyen acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ftalado de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), acetato-ftalato de celulosa (CAP), acetato-trimelitato de celulosa (CAT) y polivinilpirrolidona (PVP). Los polímeros más preferidos incluyen HPMCAS, HPMCP, CAP y CAT. Sin desear vinculación a teoría particular alguna o mecanismo de acción, se cree que el polímero que aumenta la concentración evita o retrasa la velocidad a la que un fármaco, aportado desde la forma de dosificación y presente en el entorno de uso a una concentración mayor que su valor de equilibrio, se aproxima a su concentración de equilibrio. Así, cuando se compara la forma de dosificación con una forma de dosificación de control que es idéntica excepto que carece de polímero que aumenta la concentración, la forma de dosificación que contiene polímero que aumenta la concentración proporciona, por lo menos durante un período de tiempo corto, una concentración mayor de fármaco disuelto en el entorno de uso. Formas de fármaco apropiadas y polímeros que aumentan la concentración apropiados se discuten en la solicitud de patente pendiente, cedida comúnmente, "Pharmaceutical Compositions Providing Enhanced Drug Concentrations", presentada el 23 de Diciembre de 1999, y la común adjunta solicitud de patente provisional de los Estados Unidos n° 60/171.841 , cuyas porciones relacionadas se incorporan en la presente Memoria como referencia. La composición 14 que contiene el fármaco puede incluir opcionalmente excipientes que promuevan la estabilidad del fármaco.

Ejemplos de dichos agentes estabilizantes incluyen agentes de control del pH, como tampones, ácidos orgánicos y sales de ácidos orgánicos, bases orgánicas e inorgánicas y sales de bases. Estos excipientes pueden ser los mismos materiales enumerados anteriormente para uso como agentes solubilizantes o fluidizantes. Otra clase de agentes estabilizantes son antioxidantes, como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), vitamina E y palmitato de ascorbilo. La cantidad de agente estabilizante usado en la composición que contiene el fármaco debe ser suficiente para estabilizar al fármaco de baja solubilidad. Para agentes de control del pH, como ácidos orgánicos, el agente estabilizante, cuando está presente, puede variar de 0.1 a 20% en peso de la composición que contiene el fármaco. Nótese que, en algunas formulaciones, antioxidantes como BHT pueden originar decoloración de la forma de dosificación. En estos casos, en la composición se debe reducir al mínimo la cantidad de antioxidante usado, para evitar decoloración. La cantidad de antioxidante usado en la composición que contiene el fármaco varía generalmente de 0 a 1 % en peso de la composición que contiene el fármaco. Finalmente, la composición 14 que contiene el fármaco puede incluir también otros excipientes convencionales, como los que promueven el comportamiento, prensado o procesamiento de la forma de dosificación. Dichos excipientes incluyen adyuvantes de prensado, tensioactivos, polímeros solubles en agua, modificadores del pH, cargas, aglutinantes, pigmentos, osmoagentes, desintegrantes y lubricantes. Excipientes típicos incluyen celulosa microcristalina; sales metálicas de ácidos, como estearato de aluminio, estearato cálcico, estearato magnésico, estearato sódico y estearato de zinc; ácidos grasos, hidrocarburos y alcoholes grasos como ácido esteárico, ácido palmítico, parafina líquida, alcohol estearílico y palmitol; ésteres de ácidos grasos, como mono- y di-estearatos de glicerilo, triglicéridos, ésteres (palmítico y esteárico) de glicerilo, monoestearato de sorbitán, monoestearato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa y estearilfumarato sódico; alquiisulfatos, como lauriisulfato sódico y lauriisulfato magnésico; polímeros, como polietilenglicoles, polixoetilenglicoles y politetrafluoroetileno; y materiales inorgánicos, como talco y fosfato dicálcico.

En una realización preferida, la composición 14 que contiene el fármaco contiene un lubricante, como estearato magnésico.

COMPOSICION HINCHABLE EN AGUA Con referencia de nuevo a la figura 1 , la forma de dosificación comprende además una composición 16 hinchable en agua, la composición hinchable en agua se expande mucho cuando embebe, a través del recubrimiento 18, agua procedente del entorno de uso. Cuando se expande, la composición hinchable en agua incrementa la presión en el núcleo 12 lo que provoca la extrusión de la composición que contiene el fármaco a través del(de los) orificio(s) 20 en el entorno de uso. Para hacer que la cantidad de fármaco presente en la forma de dosificación sea la máxima y asegurar que se libera la cantidad máxima de fármaco desde la forma de dosificación y se reduce al mínimo el fármaco residual, la composición hinchable en agua debe tener un índice de hinchamiento de por lo menos 2, preferiblemente de 3.5 y más preferiblemente de 5. La composición 16 hinchable en agua comprende un agente de hinchamiento en una cantidad que varía de aproximadamente 30 a 100% en peso de la composición 16 hinchable en agua. El agente de hinchamiento es generalmente un polímero hinchable en agua que se expande mucho en presencia de agua, como se ha discutido anteriormente en conexión con el agente de hinchamiento de la composición que contiene el fármaco, se puede evaluar el grado de hinchamiento de un agente de hinchamiento, o de la propia composición hinchable en agua, midiendo su índice de hinchamiento. Los agentes de hinchamiento adecuados para la composición hinchable en agua son generalmente polímeros hidrófilos que tienen índices de hinchamiento de aproximadamente 2.0 o más. Polímeros hidrófilos típicos incluyen poiioxómeros, como PEO, polímeros celulósicos, como HPMC y HEC, y polímeros iónicos. En general, el peso molecular de los polímeros hinchables en agua elegidos para el agente de hinchamiento es mayor que el de polímeros similares usados como agentes de retención de modo que, en un tiempo dado durante la liberación del fármaco, la composición 16 hinchable en agua, después de embeber agua, tiende a ser más viscosa, menos fluida y más elástica que la composición 14 que contiene el fármaco. En algunos casos, el agente de hinchamiento puede ser incluso sustancialmente o casi totalmente insoluble en agua de modo que, cuando está parcialmente hinchado por agua durante la operación, puede constituir una masa de partículas elásticas hinchadas por agua, generalmente, se elige el agente de hinchamiento de modo que, durante la operación, la composición 16 hinchable en agua no se mezcle sustancialmente con la composición 14 que contiene, el fármaco, por lo menos antes de que se eximida la mayor parte de la composición 14 que contiene el fármaco. Así, por ejemplo, cuando el agente usado en la composición 16 hinchable en agua es PEO, se prefiere un peso molecular de aproximadamente 800.000 daltones o más, y más preferiblemente un peso molecular de 3.000.000 a 8.000.000 daltones.

Una clase preferida de agentes de hinchamiento son polímeros iónicos, descritos anteriormente para uso en diversas realizaciones de la composición 14 que contiene el fármaco. Agentes de hinchamiento típicos, del tipo de polímeros iónicos, incluyen glicolato de almidón sódico, comercializado bajo el nombre comercial EXPLOTAB, croscarmelosa sódica, comercializada bajo el nombre comercial AC-DI-SOL, poli(ácido acrílico), comercialmente bajo el nombre comercial CARBOBOL y alginato sódico, comercializado bajo el nombre comercial KELTONE. La composición hinchable en agua también puede comprender opcionalmente agentes osmóticamente eficaces, denominados frecuentemente "osmógenos" u "osmoagentes". La cantidad de osmoagente presente en la composición hinchable en agua puede variar de aproximadamente 0 a aproximadamente 40% en peso de la composición hinchable en agua. Clases típicas de osmoagentes adecuados son sales y azúcares solubles en agua que sean capaces de embeber agua con lo que originan , un gradiente de presión osmótica a través de la barrera del recubrimiento circundante. Se puede calcular la presión osmótica de un material usando la ecuación de van't Hoff (véase, por ejemplo, Thermodynamics, de Lewis y Radall). "Agente osmóticamente eficaz" significa la inclusión, en la composición hinchable en agua, de un material con un peso molecular suficientemente bajo, solubilidad suficientemente alta y masa suficiente para que, al embeber agua procedente del entorno de uso, se forma una solución acuosa en el interior del comprimido de modo que su presión osmótica exceda a la del entorno de uso, con lo que se proporciona una fuerza directriz debida a la presión osmótica para la penetración de agua desde el entorno de uso al núcleo del comprimido. Los osmoagentes útiles típicos incluyen sulfato magnésico, cloruro magnésico, cloruro cálcico, cloruro sódico, cloruro de litio, sulfato potásico, carbonato sódico, sulfito sódico, sulfato de litio, cloruro potásico, sulfato sódico, d-manitol, urea, sorbitol, inositol, rafinosa, sacarosa, glucosa, fructosa, lactosa y mezclas de los mismos. En una realización de la invención, la composición 16 hinchable en agua carece sustancialmente de un agente osmóticamente eficaz, lo cual significa que hay una cantidad suficientemente pequeña de osmoagente o que el osmoagente presente tiene una solubilidad suficientemente baja por lo que no incrementa la presión osmótica de la composición 16 hinchable en agua sustancialmente más allá de la del entorno de uso. Para que la forma de dosificación proporcione una liberación satisfactoria de fármaco en ausencia de un osmoagente en la composición 16 hinchable en agua, y cuando el polímero hinchable en agua no es un polímero iónico, ia forma de dosificación debe tener un recubrimiento que sea muy permeable al agua. Más adelante se describen dichos recubrimientos de gran permeabilidad. Cuando la composición 16 hinchable en agua carece sustancialmente de un agente osmóticamente eficaz, la composición hinchable en agua contiene preferiblemente una cantidad sustancial, típicamente por lo menos 10% en peso y preferiblemente por lo menos 50% en peso, de un polímero de gran hinchamiento, como glicolato de almidón sódico o croscarmelosa sódica. Como se ha descrito anteriormente, se pueden identificar materiales de gran hinchamiento midiendo el "índice de hinchamiento" del material conformado en una masa compacta usando el método descrito anteriormente. La liberación de un fármaco de baja solubilidad de modo relativamente rápido sin la inclusión de un osmoagente en la composición hinchable en agua es un resultado sorprendente puesto que los conocimientos convencionales de la técnica han apoyado que se deben incluir osmoagentes en la composición hinchable en agua para conseguir buenos rendimientos. Evitar la necesidad de incluir un osmoagente proporciona varias ventajas. Una ventaja es que el espacio y peso que de otro modo estarían ocupados por el osmoagente pueden ser dedicados al fármaco, permitiendo así un incremento de la cantidad de fármaco en la forma de dosificación. Alternativamente, se puede disminuir el tamaño total de la forma de dosificación. Además, eliminar el osmoagente simplifica el procedimiento de fabricación de la forma de dosificación puesto que ia composición 16 hinchable en agua puede omitir la etapa de incluir un osmoagente. En una realización de la invención, la composición 16 hinchable en agua comprende un agente de hinchamiento y un adyuvante de prensado. Los agentes de hinchamiento preferidos (por ejemplo, los que tienen un gran hinchamiento) son difíciles de comprimir hasta una dureza adecuada para uso en la forma de dosificación. Sin embargo, se ha encontrado que añadiendo un adyuvante de prensado a la composición hinchable en agua en la cantidad de 5 a 50% en peso de la composición 16 hinchable en agua se origina un material que se comprime hasta una dureza adecuada para uso en la forma de dosificación. Al mismo tiempo, la inclusión de un adyuvante de prensado puede afectar negativamente al índice de hinchamiento de la composición 16 hinchable en agua, por lo tanto, se debe seleccionar cuidadosamente la cantidad y tipo de adyuvante de prensado. En general, se deben usar materiales hidrófilos con buenas propiedades de compresión. Adyuvantes de prensado típicos incluyen azúcares, como lactosa, en particular versiones secadas por aspersión comercializadas bajo el nombre comercial FASTFLOW LACTOSE, o xilitol, y polímeros como celulosa microcristalina, HPC, MC o HPMC. Los adyuvantes de prensado preferidos son celulosa microcristalina, tanto calidades estándar comercializadas bajo el nombre comercial AVICEL como versiones silicicadas comercializadas bajo el nombre comercial PROSOLV, y HPC. La cantidad de adyuvante de prensado se elige de modo que sea lo suficientemente alta para que el núcleo 12 se comprima bien y lo suficientemente baja para que la composición 16 hinchable en agua tenga un índice de hinchamiento de por lo menos 2, preferiblemente de 3.5, más preferiblemente mayor de 5. Típicamente, la cantidad es por lo menos 20%, pero menor de 60% en peso. También es deseable que la mezcla de agente de hinchamiento y adyuvante de prensado origine un material que tenga una "resistencia" de por lo menos 3 kilopondios (kp)/cm2 y preferiblemente de por lo menos 5 kg/cm2. En la presente Memoria, "resistencia", conocida también como "dureza" del núcleo, es la fuerza de fractura requerida para fracturar un núcleo 12 formado del material, dividido por la superficie de la sección transversal máxima del núcleo 12, normal a esa fuerza. En este ensayo, se mide la fuerza de fractura usando un medidor de dureza de comprimidos Schleuniger, modelo 6D. La composición 16 hinchable en agua, comprimida, y el núcleo 12 resultante deben tener una resistencia de por lo menos 3 kp/cm2 y preferiblemente de por lo menos 5 kp/cm2. En una realización preferida, la composición 16 hinchable en agua comprende una mezcla de agentes de hinchamiento además de un adyuvante de prensado. Por ejemplo, el agente de hinchamiento croscarmelosa sódica se puede comprimir a una masa compacta de mayor resistencia que el agente de hinchamiento glicolato de almidón sódico. Sin embargo, el índice de hinchamiento de la croscarmelosa sódica es menor que el del glicolato de almidón sódico. Se puede formar una composición 16 hinchable en agua con la combinación deseada de índice de hinchamiento alto y resistencia alta usando una mezcla que comprende 15 a 40% en peso de glicolato de almidón sódico, 50 a 70% en peso de croscarmelosa sódica y 5 a 20% en peso del adyuvante de prensado celulosa microcristalina. La composición 16 hinchable en agua también puede incluir agentes que aumentan la solubilidad o excipientes que promueven la estabilidad, prensado o procesamiento de la forma de dosificación, de los mismos tipos mencionados anteriormente en relación con la composición que contiene el fármaco. Sin embargo, se prefiere generalmente que dichos excipientes constituyan una porción menor de la composición 16 hinchable en agua, en una realización preferida, la composición 16 hinchable en agua contiene un lubricante, como estearato magnésico.

EL NUCLEO El núcleo 12 puede ser cualquier comprimido conocido que se puede formar mediante un procedimiento de extrusión o compresión y posteriormente recubrir y utilizar para aportar fármaco a un mamífero. El tamaño del comprimido puede variar generalmente de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 10 cm en su longitud máxima. El tamaño máximo del comprimido será diferente para especies animales diferentes. Puede tener esencialmente cualquier forma de modo que su relación de dimensiones, definida como la dimensión mayor dividida por la dimensión menor del comprimido, varíe de aproximadamente 1 a aproximadamente 5. Se prefiere generalmente que la dimensión del comprimido en la dirección en la que se mueve el centro de masa de la capa14 que contiene el fármaco cuando es extruida desde la forma de dosificación, dividida por la dimensión mayor normal a esta dirección de movimiento sea mayor de aproximadamente 0.5. Además, la forma de dosificación puede comprender dos o más comprimidos relativamente pequeños contenidos en un receptáculo relativamente grande, como una cápsula.

Formas típicas del núcleo 2 son formas de esferas, elipsoides, cilindros, cápsula so caplets y cualquier otra forma conocida. El núcleo 12, después de recubrirlos, puede construir toda o una porción de la forma de dosificación. La forma final de dosificación puede ser para administración oral, rectal, vaginal, subcutánea o para cualquier otro método conocido de aporte al entorno de uso Cuando la forma de dosificación 10 está diseñada para administración oral a un hombre, el núcleo 12 tiene generalmente una relación de dimensiones de aproximadamente 3 o menos, una longitud máxima de aproximadamente 2 cm o menos y un peso total de aproximadamente 1.5 g o menos y preferiblemente un peso total de aproximadamente 1.0 g o menos. Para formar la forma de dosificación, primero se mezclan los ingredientes que constituyen la composición 14 que contiene el fármaco y la composición 16 hinchable en agua usando procedimientos conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Lachman et al., "The Theory and Practice of Industrial Phamacy" (Lea & Febiger, 1986). Por ejemplo, primero se puede mezclar una porción de los ingredientes de la composición 14 que contiene el fármaco y después granular, secar, triturar y mezclar con excipientes adicionales antes de la formación de los comprimidos. Se pueden usar procedimientos similares para formar la composición hinchable en agua. Una vez mezclados apropiadamente los materiales, se forma el núcleo 12 usando procedimientos conocidos en la técnica, como compresión o extrusión. Por ejemplo, para formar núcleos en forma de comprimidos, se coloca la cantidad de deseada de composición 14 que contiene el fármaco en una prensa de comprimidos y se aplana apisonando ligeramente con la prensa. Después se añade la cantidad deseada de composición 16 hinchable en agua y se forma el comprimido por compresión. Alternativamente, primero se puede añadir a la prensa la composición hinchable en agua, seguida de la composición que contiene el fármaco. La cantidad de fuerza usada para comprimir el núcleo del comprimido dependerá del tamaño de la forma de dosificación así como de las características de compresibilidad y flujo de las composiciones. Típicamente, se usa una presión que origine un comprimido con una resistencia de 3 a 20 kp/cm2.

EL RECUBRIMIENTO Después de la formación del núcleo 12, se aplica un recubrimiento 18. El recubrimiento 18 debe tener una permeabilidad acuosa suficientemente alta para que el fármaco pueda ser aportado en el marco de tiempo deseado y resistencia alta y ser al mismo tiempo fácil de fabricar. Se elige una permeabilidad acuosa que controle la velocidad a la que el agua entra en el núcleo controlando así la velocidad a la que el fármaco se aporta al entorno de uso. Cuando se requiera una dosis alta de un fármaco de baja solubilidad, se combinan la solubilidad baja y la dosis alta, siendo necesario usar un recubrimiento de gran permeabilidad para conseguir el perfil deseado de liberación de fármaco y mantener el comprimido aceptablemente pequeño. Se requiere una resistencia alta para asegurar que el recubrimiento no estalle cuando el núcleo se hinche al embeber agua, lo cual origina un aporte incontrolado del contenido del núcleo al entorno de uso. El recubrimiento se debe aplicar fácilmente a la forma de dosificación con gran reproducibilidad y rendimiento. Además, el recubrimiento no se debe disolver ni erosionar durante la liberación de la composición que contiene el fármaco, lo que significa generalmente que debe ser suficientemente insoluble en agua para que el fármaco se aporte de modo sustancialmente completo a través del(de los) orificio(s) de salida 20, al contrario que el aporte mediante penetración a través del recubrimiento 18. Como se ha descrito anteriormente, el recubrimiento 18 es muy permeable al agua para permitir la imbibición rápida de agua en el núcleo 12 y, como resultado, una liberación rápida de la composición 14 que contiene el fármaco. Se puede hacer una medida relativa de la permeabilidad acuosa del recubrimiento realizando el siguiente experimento. Se colocan formas de dosificación acabadas en un recipiente abierto colocado a su vez en una cámara medioambiental mantenida a una temperatura constante de 40°C y a una humedad relativa constante de 75%. La velocidad inicial de aumento de peso de la forma seca de dosificación, determinada representando gráficamente el peso de la forma de dosificación en función del tiempo, dividida por la superficie de la forma de dosificación da un valor denominado "flujo de agua (40/75)". Se ha encontrado que el flujo de agua (40/75) de una forma de dosificación es una medida relativa útil de ia permeabilidad acuosa de recubrimientos. En las formas de dosificación de una realización de la presente invención, en particular cuando se desee una liberación rápida del fármaco, el recubrimiento debe tener un valor del flujo de agua (40/75) de por lo menos 1.0 x O'3 g/n.cm2 y preferiblemente de por lo menos 1.3 x 10"3. Como se ha mencionado, el recubrimiento también debe tener una resistencia alta para asegurar que el recubrimiento 18 no estalle cuando el núcleo se hinche debido a imbibición de agua procedente del entorno de uso. Se puede hacer una medida relativa de la resistencia del recubrimiento realizando el siguiente experimento que mide la "durabilidad" del recubrimiento. Se colocan comprimidos acabados en un medio acuoso durante 10 a 24 horas, dejando que el núcleo embeba agua, se hinche y libere fármaco al medio. Después se puede ensayar la forma de dosificación hinchada en un medidor de dureza, como el medidor de dureza de comprimidos modelo 6D, fabricado por Schleuniger Pharmatron Inc. Se coloca la forma de dosificación en el medidor de modo que su(s) orificio(s) (20) de salida esté(n) frente a una cara de las placas de compresión. Se mide después la fuerza, en kp, requerida para romper el recubrimiento. Se calcula después la durabilidad del recubrimiento dividiendo la fuerza de rotura por la superficie de la sección transversal máxima de la forma de dosificación normal a la fuerza aplicada. En una realización de la presente invención, el recubrimiento debe tener una durabilidad de por lo menos 1 kp/cm2, preferiblemente de por lo menos 2 kp/cm2 y lo más preferiblemente de por lo menos 3 kp 7 cm2. Recubrimientos de esta o mayor durabilidad aseguran prácticamente que los comprimidos no estallan cuando se ensayan las formas de dosificación in vivo. Se puede obtener recubrimientos con estas características usando polímero hidrófilo, como ésteres, éteres y ésteres-éteres de celulosa piastificados y no plastificados. Los polímeros particularmente adecuados incluyen acetato de celulosa (CA), acetato-butirato de celulosa y etilcelulosa. Un conjunto particularmente preferido de polímeros son acetatos de celulosa que tienen un contenido de acetilo de 25 a 42%. Un polímero preferido es CA que tiene un contenido de acetilo de 39.8% y, específicamente CA 398-10 fabricado por Eastman, Kingsport, Tennessee, que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 40.000 daltones. Otro CA preferido que tiene un contenido de acetilo de 3918% es CA de peso molecular alto, que tiene un peso molecular medio mayor de aproximadamente 45.000 y, específicamente, CA 398-3 (Eastman) que se dice tiene un peso molecular medio de 50.000 daltones. El CA de peso molecular alto proporciona resistencia superior del recubrimiento, lo cual permite recubrimientos más finos y, por lo tanto, de mayor permeabilidad. El recubrimiento se realiza de manera convencional formando primero una solución de recubrimiento y recubriendo después por inmersión, el lecho fluidízado o, preferiblemente, en bandejas. Para realizar esto, se forma una solución de recubrimiento que comprende el polímero de recubrimiento y un disolvente. Los disolventes típicos útiles con los polímeros celulósicos enumerados anteriormente incluyen acetona, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, metil propil cetona, monometil éter de etilenglicol, monoetilacetato de etilenglicol, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, nitroetano, nitropropano, tetracloroetano, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, "diglyme" (dimetil éter de dietilenglicol) y mezclas de los mismos. Un disolvente particularmente preferido es acetona. La solución de recubrimiento contiene típicamente 3 a 15% en peso del polímero, preferiblemente 5 a 10% en peso, lo más preferiblemente 7 a 10% en peso. La solución de recubrimiento también puede comprender formadores de poros, no disolventes o plastificantes en cualquier cantidad, siempre que el polímero sea sustancialmente soluble en las condiciones usadas para formar el recubrimiento y siempre que el recubrimiento sea permeable al agua y tenga resistencia suficiente. Formadores de poros y su uso para fabricar recubrimientos se describen en las patentes de los Estados Unidos nos. 5.612.059 y 5.698.220, cuyas descripciones relacionadas se incorporan en la presente Memoria. El término "formador de poros", tal como se usa en la presente Memoria, significa un material añadido a la solución de recubrimiento y que tiene volatilidad nula o pequeña con respecto al disolvente de modo que permanece como parte del recubrimiento después del proceso de recubrimiento, pero que es suficientemente hinchable en agua o soluble en agua para proporcionar, en el entorno acuoso de uso, un canal o "poro" lleno de agua o hinchado por agua que permite el paso de agua con lo que aumenta la permeabilidad acuosa del recubrimiento. Los formadores adecuados de poros incluyen polietilenglicol (PEG), PVP, PEO, HEC, HPMC y otros polímeros celulósicos acuosos, ésteres acrilatos y metacrilatos solubles en agua, poli-(ácido acrílico) y diversos copolímeros y mezclas de estos polímeros solubles en agua o hinchables en agua. En esta clase de polímeros se incluyen polímeros entéricos, como acetato-ftalato de celulosa (CAP) y HPMCAS. Un formador de poros particularmente preferido es PEG que tiene un peso molecular medio de 1.000 a 8.000 daltones. Un PEG particularmente preferido es uno que tiene un peso molecular medio de 3.350 daltones. Los inventores han encontrado que para obtener una combinación de permeabilidad acuosa alta y resistencia alta cuando se usa PEG como formador de poros, la relación ponderal CA:PEG debe estar en el intervalo de aproximadamente 6.5:3.5 a aproximadamente 9:1. La adición de un no disolvente a la solución de recubrimiento origina un rendimiento excepcional. "No disolvente" significa cualquier material añadido a la solución de recubrimiento que se disuelve sustancialmente en la solución de recubrimiento y reduce la solubilidad del polímero o polímeros de recubrimiento en el disolvente. En general, la función del no disolvente es impartir porosidad al recubrimiento resultante. Como se describe más adelante, los recubrimientos porosos tienen mayor permeabilidad acuosa que un peso equivalente de un recubrimiento de la misma composición que no sea poroso y esta porosidad, cuando los poros se llenan de gas, como es típico cuando el no disolvente es volátil, viene indicada por una reducción de la densidad (masa/volumen) del recubrimiento. Sin desear vinculación a mecanismo particular alguno de formación de poros, se cree generalmente que la adición de un no disolvente imparte porosidad al recubrimiento durante la evaporación del disolvente produciendo una separación de fases líquido-líquido en la solución de recubrimiento antes de la solidificación. Como se describe más adelante para el caso de usar agua como no disolvente en una solución acetónica de acetato de celulosa, se puede evaluar la conveniencia y la cantidad de un posible material particular para uso como no disolvente añadiendo progresivamente el posible no disolvente a la solución de recubrimiento hasta que aparezca turbiedad. Si no ocurre esto a cualquier nivel de adición de hasta aproximadamente 50% en peso de la solución de recubrimiento, generalmente el material no es apropiado para uso como no disolvente. Cuando se observa turbiedad, denominado "punto de enturbiamiento", un nivel apropiado de no disolvente para conseguir la porosidad máxima es la cantidad justo por debajo del punto de enturbiamiento. Cuando se deseen porosidades menores, se puede reducir al cantidad de no disolvente tanto como se desee, se ha encontrado que se puede obtener recubrimientos adecuados cuando la concentración de no disolvente en la solución de recubrimiento es mayor de aproximadamente el 20% de la concentración de no disolvente que origina el punto de enturbiamiento. Los no disolventes adecuados son materiales que tienen una solubilidad apreciable en el disolvente y reducen la solubilidad del polímero de recubrimiento en el disolvente. El no disolvente preferido depende del disolvente y del polímero de recubrimiento elegidos. En el caso de usar un disolvente volátil polar de recubrimiento, como acetona o metil etil cetona, los no disolventes adecuados incluyen agua, glicerol, etilenglicol y sus oligómeros de peso molecular bajo (por ejemplo, menor de aproximadamente 1.000 daltones), propilenglicol y sus oligómeros de peso molecular bajo (por ejemplo, menor de aproximadamente 1.000 daltones), alcoholes Ci a C4, como metanol o etanol, acetato de etilo, acetonitrilo, etc. En general, para conseguir su efecto (por ejemplo, formación de poros) máximo, el no disolvente debe tener una volatilidad similar o inferior que el disolvente de la solución de recubrimiento de modo que, durante la evaporación inicial del disolvente durante el proceso de recubrimiento, haya no disolvente suficiente para que se produzca separación de fases. En muchos casos, cuando se usa un disolvente de la solución de recubrimiento como acetona, un no disolvente adecuado es agua. Para soluciones acetónicas que comprenden 7% en peso de CA y 3% de PEG, el punto de entubamiento a temperatura ambiente se encuentra a aproximadamente 23% en peso de agua. Así se puede controlar la porosidad y, a su vez, la permeabilidad acuosa (que se incrementa cuando se incrementa la porosidad) variando la concentración de agua hasta cerca del punto de enturbiamiento. Para soluciones acetónicas que comprenden CA y PEG con una concentración total de aproximadamente 10% en peso, es deseable que la solución de recubrimiento contenga por lo menos 4% en peso de agua para obtener un recubrimiento adecuado. Cuando se desee una porosidad mayor y, por lo tanto, una permeabilidad acuosa mayor (para obtener una velocidad de liberación más rápida), la solución de recubrimiento debe contener por lo menos aproximadamente 15% de agua. En una realización de la invención, la solución de recubrimiento es homogénea porque, cuando se mezclan el polímero, disolvente y formadores de poros o no disolventes, la solución comprende una sola fase. Típicamente, una solución homogénea debe ser transparente y no turbia, como se ha discutido anteriormente. Cuando se usa CA 398-10, las relaciones ponderales típicas CA:PEG 3350: agua en la solución de recubrimiento son 7:3:5, 8:2:5 y 9:1 :5, comprendiendo el resto de la solución un disolvente, como acetona. Así, por ejemplo, en una solución que tiene una relación ponderal CA:PEG 3350:agua de 7:3:5, el CA constituye el 7% en peso de la solución, el PEG 3350 constituye el 3% en peso de la solución, el agua cosntituye el 5% en peso de la solución y la acetona constituye el 85% en peso restante. Los recubrimientos preferidos son generalmente porosos incluso en estado seco (antes del aporte del entorno acuoso de uso). "Poroso" significa que el recubrimiento tiene una densidad en estado seco menor que la densidad del material de recubrimiento no poroso. "Material de recubrimiento no poroso" significa un material de recubrimiento formado usando una solución de recubrimiento que no contiene no disolvente o que contiene la cantidad mínima de no disolvente requerida para producir una solución de recubrimiento homogénea. El recubrimiento en estado seco tiene una densidad que es 0.9 veces menor y más preferiblemente 0.75 veces menor que la del material de recubrimiento no poroso. Se puede calcular la densidad en estado seco del recubrimiento dividiendo el peso del recubrimiento (determinado a partir del aumento de peso de los comprimidos antes y después del recubrimiento) por el volumen del recubrimiento (calculado multiplicando el espesor del recubrimiento, determinado por microscopía óptica o electrónica de barrido, por la superficie del comprimido). La naturaleza porosa del recubrimiento es uno de los factores que origina la combinación de permeabilidad acuosa alta y resistencia alta del recubrimiento. Los recubrimientos también pueden asimétricos, lo cual significa que hay un gradiente de densidad a través del espesor del recubrimiento. Generalmente, la superficie exterior del recubrimiento tendrá una densidad mayor que el recubrimiento más próximo al núcleo. El recubrimiento puede incluir opcionalmente un plastificante. Generalmente el plastificante hincha al polímero de recubrimiento de modo que se disminuye la temperatura de transición vitrea del polímero, se incrementa su flexibilidad y tenacidad y se altera su permeabilidad. Cuando el platificante es hidrófilo, como plietilenglicol, generalmente se incrementa la permeabilidad acuosa del recubrimiento. Cuando el plastificante es hidrófobo, como ftalato de dietilo o sebacato de dibutilo, generalmente se disminuye la permeabilidad acuosa del recubrimiento. Se debe indicar que los aditivos pueden actuar de más de una manera cuando se añaden a al solución de recubrimiento. Por ejemplo el PEG puede actuar como plastificante a niveles bajos mientras que a niveles mayores puede formar una fase distinta y actuar como formador de poros. Además, cuando se añade un no disolvente, el PEG también puede facilitar la formación de poros por repartirse en la fase rica en no disolvente una vez que se produce la separación de fases líquido-líquido. El peso del recubrimiento alrededor del núcleo depende de la composición y porosidad del recubrimiento, de la relación superficie/volumen de la forma de dosificación y de la velocidad deseada de liberación del fármaco, pero generalmente debe estar presente en una cantidad que varía de aproximadamente 3 a 30% en peso, preferiblemente de 8 a 25% en peso, basado en el peso del núcleo sin recubrir. Sin embargo, generalmente se prefiere un peso del recubrimiento de por lo menos aproximadamente 8% en peso para asegurar resistencia suficiente para un comportamiento seguro, y más preferiblemente un recubrimiento mayor de aproximadamente 13% en peso. Aunque los recubrimientos porosos basados en CA, PEG y agua dan resultados excelentes, se pueden usar otros materiales farmacéuticamente aceptable siempre que el recubrimiento tenga la combinación requerida de permeabilidad acuosa alta y resistencia alta y facilidad de fabricación. Además, dichos recubrimientos deben ser densos, o asimétricos que tienen una o más capas densas y una o más capas porosas, descritos en las patentes de los Estados Unidos nos. 5.612.059 y 5.698.220. El recubrimiento 18 también debe contener por lo menos un orificio de salida 20 comunicado con el interior y con el exterior del recubrimiento, para permitir la liberación de la composición que contiene el fármaco al exterior de la forma de dosificación. El tamaño del orificio de salida puede variar desde aproximadamente el tamaño de las partículas del fármaco, teniendo por lo tanto un diámetro tan pequeño como 1 a 100 micrómetros por lo que se puede denominar poro, hasta aproximadamente 5.000 micrómetros. La forma del orificio de salida puede ser sustancialmente circular, tener forma de ranura o tener cualquier otra forma de conveniente para facilitar la fabricación y procesamiento. El(los) orificio(s) se puede(n) formar mediante medios mecánicos o términos después del recubrimiento o con un has de luz (por ejemplo, un láser), un haz de partículas u otro manantial de gran energía, o se puede formar in situ por rotura de una porción pequeña del recubrimiento. Dicha rotura se puede controlar incorporando intencionadamente en el recubrimiento una porción relativamente poco resistente. También se pueden formar in situ orificios de salida por erosión de un tapón de material soluble en agua o por rotura de una porción más fina del recubrimiento sobre una indentación en el núcleo. Se pueden formar orificios de salida recubriendo el núcleo de modo que pueden sin recubrir una o más regiones pequeñas. Además, el orificio de salida puede ser un número grande de aberturas o poros que se pueden formar durante el recubrimiento, como en el caso de recubrimientos del tipo de membrana asimétrica descrito en las patentes de los Estados Unidos nos. 5.612.059 y 5.698.220, cuyas descripciones se incorporan como referencia. Cuando los conductos de salida son poros, puede haber una multitud de poros con un tamaño que varía de 1 µ?t? a más de 100 µ?t?. Durante la operación, uno o más poros se pueden agrandar bajo la influencia de la presión hidrostática generada durante la operación. El número de orificios de salida 20 puede variar de 1 a 10 o más. Por lo menos un orificio de salida se debe formar en la cara del recubrimiento adyacente a la composición que contiene el fármaco para que la composición que contiene el fármaco sea extruida del orificio de salida por la acción de hinchamiento de la composición hinchable en agua. Está admitido que algunos procedimientos para formar orificios de salida también pueden formar aberturas o poros en el recubrimiento adyacente a la composición hinchable en agua. En total, la superficie total de núcleo expuesta por orificios de salida es menor de 5% y más preferiblemente típicamente menor de 1%. Otras características y realizaciones de la invención serán evidentes por los siguientes ejemplos que se dan para ilustrar la invención y no para limitar su alcance pretendido.

EJEMPLO 1 Se prepararon formas de dosificación típicas de la presente invención con una geometría de núcleo de dos capas del tipo representado en la figura 1. El núcleo de dos capas comprendía una composición que contiene el fármaco y una composición hinchable en agua. Para formar la composición que contiene el fármaco se mezclaron los siguientes materiales (véase el cuadro A): 35% en peso de la sal citrato de 1-[4-etoxi-3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-piOpil-1 H-p¡razolo[4,3-d]pirimid¡n-5-il)fenilsulfonil]-4- metilpiperazina, conocido, también como citrato de sildenafilo 8dnominado en lo sucesivo fármaco 1), para el tratamiento de la disfunción eréctil del pene, que tiene una solubilidad de aproximadamente 20 g/ml a pH 6, 30% en peso de xilitol (nombre comercial XYLITAB 200), 29% en peso de PEO con un peso molecular medio de 600.000, 5% en peso de glicolato de almidón sódico (nombre comercial EXPLOTAB) y 1% en peso de estearato magnésico. Primero se mezclaron los ingredientes de la composición que contiene el fármaco sin estearato magnésico durante 20 minutos en un mezclador TURBULA. Se pasó esta mezcla a través de un tamiz, (tamaño de las aberturas del tamiz 1.65 mm) y se mezcló de nuevo durante 20 minutos en el mismo mezclador. A continuación se añadió el estearato magnésico y se mezcló de nuevo la composición que contiene el fármaco durante 4 minutos en ei mismo mezclador. Para formar la composición hinchable en agua se mezclaron los siguientes materiales: 74.5% en peso de EXPLOTAB, 25% en peso del adyuvante de prensado celulosa microcristalina silicicada (nombre comercial PROSOLV 90) y 0.5% en peso de estearato magnésico. La composición hinchable en agua se formuló de la misma manera que la composición que contiene el fármaco. Se formaron núcleos de comprimidos colocando 400 mg de la composición que contiene el fármaco en un troquel estándar de 10.3 mm y aplanando suavemente con la prensa. Después, se colocaron en el troquel, encima de la composición que contiene el fármaco, 100 mg de la composición hinchable en agua. Se comprimió el núcleo del comprimido hasta una dureza de aproximadamente 11 kp. El núcleo del comprimido resultante de dos capas tenía un peso total de 500 mg y contenía un total de 28% en peso de fármaco 1 (140 mg), 24% en peso de XYLITAB 200, 23% en peso de PEO 600.000, 18.9% en peso de EXPLOTAB, 5% en peso de PROSOLV 90 Y 1.1 % en peso de estearato magnésico. Se aplicaron recubrimientos mediante un aparato de recubrimiento en bandejas Vector LDCS-20. La solución de recubrimiento contenía CA (CA 398-10, de Eastman Fine Chemicals, Kingsprot, Tennessee), polietilenglicol (PEG 3350, de Union Carbide), agua y acetona en una relación ponderal de 7/3/5/85 (% en peso). El caudal del aire caliente de secado de entrada al aparato de recubrimiento se fijó en 1.132 m3/min, con una temperatura de salida fijada en 25°C. Se usó nitrógeno a 138 kPa para atomizar la solución de recubrimiento desde la boquilla rodadora, con una distancia boquilla a lecho de 51 mm. La rotación de la bandeja se fijó en 20 rpm. Los comprimidos así recubiertos se secaron a 50°C en una estufa de convención. El peso del recubrimiento seco final fue 40.5 mg u 8.1% en peso del núcleo del comprimido. Después se taladraron mecánicamente cinco orificios de 900 µ?? de diámetro en el recubrimiento en la cara de la composición que contiene el fármaco para proporcionar 5 orificios de salida por comprimido. El cuadro C resume las características de la forma de dosificación.

Para simular disolución in vivo del fármaco, se colocaron comprimido en 900 mi de una solución gástrica simulada (HCI 10 mM, NaCI 100 mM, pH 2.0, 261 mOsm/kg) durante 2 horas y se transfirieron después a 90 mi de una solución de medio intestinal simulado (KH2P04 6 mM, KCI 64 mM, NaCI 35 mM, pH 7.2, 210 mOsm/kg), agitándose las dos soluciones a 50 rpm. Se realizó un ensayo de disolución residual como se ha descrito en la sección "Descripción detallada de la invención". Se analizó el fármaco residual por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) usando una columna Waters Symmetry C-|8. La fase móvil comprendía trietanolamina 0.05M (pH 3)/metanol/acetonitr¡lo en una relación volumétrica de 58/25/17. Se calculó la concentración de fármaco comparando la absorbancia ultravioleta a 290 mm con la absorbancia de patrones del fármaco 1. La cantidad de fármaco remanente en los comprimidos se restó de la cantidad inicial total de fármaco en el comprimido, para obtener la cantidad liberada en cada intervalo de tiempo. Los resultados se muestran en el cuadro 1 y se resumen en el cuadro D.

CUADRO 1 Los datos muestran que se liberó 25% en peso del fármaco en 2 horas, 74% en peso en 8 horas y 9% en peso en 20 horas. Por lo tanto, la presente invención proporcionó una liberación rápida de más de 70% en 8 horas y con un valor muy bajo de fármaco residual en 20 horas de una dosis relativamente alta (140 mg) de un fármaco de baja solubilidad en una forma de dosificación de masa relativamente baja (540 mg).

EJEMPLO 2 Este ejemplo demuestra el aporte de la invención de una dosis alta de fármaco 1 desde comprimidos de dos capas incrementando la cantidad de fármaco en al composición que contiene el fármaco. En los comprimidos del ejemplo 2, la composición que contiene el fármaco comprendía 56% en peso de fármaco , 20% en peso de XYLITAB 200, 19% en peso de PEO con un peso molecular medio de 600.000, 4% en peso de EXPLOTAB y 1% en peso de estearato magnésico. La composición hinchable en agua comprendía 74.5% en peso de EXPLOTAB, 25% de PROSOLV 90 y 0.5% en peso de estearato magnésico. Se prepararon los comprimidos como en el ejemplo 1 excepto que, para preparar el comprimido, se usaron 500 mg de la composición que contiene el fármaco. Véase en el cuadro C más detalles de la composición de los comprimidos. En este ejemplo se combinaron la composición que contiene el fármaco y la composición hinchable en agua en una relación de 83.3% en peso de la composición que contiene el fármaco y 16.7% en peso de la composición hinchable en agua. Se realizaron ensayos de disolución como se ha descrito en el ejemplo 1. Los resultados se muestran en el cuadro 2 y se resumen en el cuadro D.

CUADRO 2 Los datos anteriores muestran que se liberó 16% en peso del fármaco en 2 horas y 96% en peso en 20 horas. Por lo tanto, las formas de dosificación de la presente invención se comportan bien, incluso con una carga alta de fármaco en la composición que contiene el fármaco.

EJEMPLOS 3A-3B Estos ejemplos demuestran el aporte de la invención de diversos fármacos desde comprimidos de dos capas. En los comprimidos del ejemplo 3A, la composición que contiene el fármaco comprendía 35% de hidrocloruro de sertralina (fármaco 2) que tiene una solubilidad de 0.2 mg/ml a pH 7, 30% en peso de SYLITAB 200, 28.75% en peso de PEO con un peso molecular medio de 600.000, 5% en peso de EXPLOTAB y 1.25% en peso de estearato magnésico. La composición hinchable en agua comprendía 74.5% en peso de EXPLOTAB, 25% en peso de PROSOLV 90 y 0.5% en peso de estearato magnésico. Se prepararon estos comprimidos como en el ejemplo 1. Se realizaron ensayos de disolución en estos comprimidos de la misma manera que en el ejemplo 1 excepto que el fármaco residual se analizó por HPLC usando una columna Phenomenex Ultracarb 5 ODS 20. La fase móvil comprendía 35% en volumen de tampón de TEA-acetato (3.48 mi de trietanolamina y 2.86 mi de ácido acético glacial en 1 litro de agua para HPLC) en acetonitrilo. Se calculó la concentración de fármaco comparando la absorbancia ultravioleta a 230 nm con la absorbancia de patrones de sertralina. Los resultados se presentan en el cuadro 3 y se resumen en el cuadro D. En los comprimidos del ejemplo 3B, la composición que contiene el fármaco comprendía 32.4% en peso de la sal mesilato del fármaco hemifumarato de 4-{3-[4-(2-metil¡midazol-1-il)feniltio]fenil}-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-piran-4- carboxamida (fármaco 3), un inhibidor de la 5-lipoxiogenasa para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, como el asma, que tiene una solubilidad de 3.7 mgA/ml a pH 4, 31.2% en peso de XYLITALB 200, 29.9% en peso de PEO con un peso molecular medio de 600.000, 5.2% en peso de EXPLOTAB y 1.3% en peso de estearato magnésico (véase el cuadro A). La composición hinchable en agua comprendía74.5% en peso de EXPLOTAB, 24.5% en peso de PROSOLV 90 y 1% en peso de estearato magnésico. Se prepararon estos comprimidos como en el ejemplo 1. Se realizaron ensayos de disolución en estos comprimidos de acuerdo con el ejemplo 1 con las siguientes excepciones: se analizó el fármaco residual disolviendo comprimidos en HCI 0.1 N y midiendo la absorbancia ultravioleta a 258 nm. Los resultados se muestran en el cuadro 3 y se resumen en el cuadro D.

CUADRO 3 Los ejemplos 3A y 3B muestran poco fármaco residual después de 24 horas sin prácticamente desfase de tiempo. Junto con el ejemplo 1 , estos ejemplos muestran que se pueden aportar diferentes fármacos de baja solubilidad desde formas de dosificación de esta invención.

EJEMPLO 4 Este ejemplo demuestra el aporte de la invención desde comprimidos de dos capas sin un agente iónico de hinchamiento en la composición hinchable en agua, en los comprimidos del ejemplo 4, la composición que contiene el fármaco comprendía 35% en peso de fármaco 2, 30% de XYLITAB 200, 29% en peso de PEO con un peso molecular medio de 600.000, 5% en peso de EXPLOTAB y 1% en peso de estearato magnésico (véase el cuadro A). La composición hinchable en agua comprendía 65% en peso de PEO con un peso molecular medio de 5.000.000, 29.4% en peso de NaCI, 5% en peso del adyuvante de prensado hidroximetilcelulosa (METHOCEL) y 0.6% en peso de estearato magnésico (véase el cuadro B). Se prepararon estos comprimidos como en el ejemplo 1 excepto que, para preparar el comprimido, se usaron 490 mg de la composición que contiene el fármaco y 245 mg de la composición hinchable en agua (véase el cuadro C). Se realizaron ensayos de disolución en estos comprimidos como se ha descrito en el ejemplo 3A. Los resultados se muestran en el cuadro 4 y se resumen en el cuadro D.

CUADRO 4 Los datos muestran que se liberó 15% en peso del fármaco en 2 horas y 87% en peso en 24 horas cuando no había agente iónico de hinchamiento en la composición hinchable en agua.

EJEMPLOS 5A-5C Estos ejemplos demuestran que se pueden usar diversas cantidades de agente iónico de hinchamiento y de adyuvante de prensado para formar formas de dosificación con el perfil deseado de liberación de fármaco. En los comprimidos de los ejemplos 5A, 5B y 5C, la composición que contenía al fármaco comprendía 35% en peso de fármaco 1 , 30% en peso de XYLITAB 200, 29% en peso de PEO con un peso molecular medio de 600.000, 5% en peso de EXPLOTAB y 1% en peso de estearato magnésico. La composición que contenía al fármaco se granuló en húmedo usando agua desionizada y se secó durante una noche en una estufa a 40°C. En los comprimidos del ejemplo 5A, la composición hinchable comprendía 74.35% en peso EXPLOTAB, 24.85% en peso de PROSOLV 90, 0.3% en peso de Red Lake #40 y 0.3% en peso de estearato magnésico. La composición hinchable en agua se formó granulando en húmedo de EXPLOTAB y PROSOLV 90 usando agua como disolvente, secando esta mezcla y mezclando después con los otros ingredientes. En los comprimidos del ejemplo 5b, la composición hinchable en agua comprendía 49.4% en peso de EXPLOTAB, 49.4% en peso de PROSOLV 90, 0.2% en peso de Red Lake #40 y 1% en peso de estearato magnésico. La composición hinchable en agua se granuló en húmedo como en el ejemplo 5A.

En los comprimidos del ejemplo 5C, la composición hinchable en agua comprendía 59.3% en peso de EXPLOTAB, 39.4% en peso de PROSOLV 90, 0.25% en peso de Red Lake #40 y 1 % en peso de estearato magnésico. La composición hinchable en agua se granuló en húmedo como en el ejemplo 5A. Se formaron comprimidos colocando 400 mg de la composición que contiene el fármaco en un troquel estándar de 10.3 mm y aplanando ligeramente. Después, se colocaron en el troquel, encima de la composición que contiene el fármaco, 100 mg de la composición hinchable en agua. Se comprimió el comprimido hasta una dureza de aproximadamente 13 kp. Todos los núcleos se recubrieron de la misma manera que en el ejemplo 1 , excepto que los pesos de los recubrimientos secos finales en cada ejemplo fueron 40.5 mg (8.1 % en peso) en el ejemplo 5A, 46.5 mg( 9.3% en peso) en el ejemplo 5B y 43.5 mg (8.75 en peso) en el recubrimiento 5C, respectivamente. Se realizaron ensayos de disolución en estos comprimidos como se ha descrito en el ejemplo 1. Los resultados se muestran en el cuadro 5 y se resumen en el cuadro D.

CUADRO 5 (*) Relación aproximada - Los datos muestran que se puede variar la relación ponderal EXPOLOTAB/PROSOLV 90 de aproximadamente 75/25 a aproximadamente 50/50 sin ningún efecto adverso sobre el perfil deseado de liberación de fármaco.

EJEMPLO 6 Este ejemplo demuestra que se pueden obtener valores bajos de fármaco residual con las formas de dosificación de la invención, incluso con una carga alta de fármaco. En los comprimidos del ejemplo 6, la composición que contiene el fármaco y la composición hinchable en agua fueron iguales que las del ejemplo 2 y se prepararon como en el ejemplo 2 excepto que, para preparar los comprimidos, se usaron 200 mg de la composición hinchable en agua (71.4% en peso de la composición que contiene el fármaco/28.6% en peso de la composición hinchable en agua) y los comprimidos tenían un recubrimiento de 77.7 mg (11.1% en peso). Se realizaron ensayos de disolución como se ha descrito en el ejemplo . Los resultados se muestran en el cuadro 6.

CUADRO 6 Una comparación de estos datos con los del ejemplo 2 muestra que la velocidad inicial de liberación de fármaco es la misma, liberándose 16% en peso de fármaco en 2 horas. Comparados con los del ejemplo 2, los datos muestran también que cuando se incrementa la cantidad de la composición hinchable en agua en el núcleo (ejemplo 6) se origina un porcentaje mayor (94% frente a 86%) de fármaco liberado después de 20 horas, con lo que queda una cantidad menor de fármaco residual.

EJEMPLOS 7A-7D Estos ejemplos demuestran la relación entre el perfil de liberación de fármaco y la permeabilidad acuosa del recubrimiento. En los comprimidos de los ejemplos 7A, 7B, 7C y 7D, la composición que contiene el fármaco comprendía 35% en peso de fármaco 1 , 30% en peso de XYLITAB 200, 29% en peso de PEO con un peso molecular medio de 600.000, 5% en peso de EXPLOTAB y 1% en peso de estearato magnésico. La composición hinchable en agua comprendía 74.35% en peso de EXPLOTAB, 24.85% en peso de PROSOLV 90, 0.3% en peso de Red Lake #40 y 0.3% en peso de estearato magnésico. Se prepararon estos comprimidos como en el ejemplo 1 excepto que los comprimidos tenían cantidades diferentes de recubrimiento (véase el cuadro C). En los comprimidos del ejemplo 7A, el recubrimiento tenía un peso seco final de 29 mg (5.8% en peso). En los comprimidos del ejemplo 7B, el recubrimiento tenía un peso seco final de 56.5 mg (11.3% en peso). En los comprimidos del ejemplo 7C, el recubrimiento tenía un peso seco final de 39.5 mg (17.8% en peso). En los comprimidos del ejemplo 7D, el recubrimiento tenía un peso seco final de 124.5 mg (24.9% en peso). Generalmente, cuanto más grueso es el recubrimiento, menor es la permeabilidad acuosa esperada.

Se realizaron ensayos de disolución en estos comprimidos como se ha descrito en el ejemplo 1. Los resultados se muestran en el cuadro 7 y se resumen en el cuadro D.

CUADRO 7 Los ejemplo 7A-7D muestran que cuando disminuye la permeabilidad acuosa, esto es, cuando se incrementa el peso del recubrimiento, disminuye la velocidad de liberación del fármaco. Los datos muestran que cuando se incrementa el espesor del recubrimiento, disminuye la fracción de fármaco aportado entre 0 y 2 horas mientras que se incrementa la fracción de fármaco aportado de 8 a 20 horas.

EJEMPLO 8 Este ejemplo demuestra el aporte de una dispersión amorfa de fármaco 2 en un polímero que aumenta la concentración desde una forma de dosificación de la invención. Se prepararon dispersiones sólidas amorfas de fármaco 2 en HPMCP secando por aspersión una solución que contenía 0.65% en peso de sertralina en forma de base libre, 0.65% en peso de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP 55), 49.25% en peso de metanol y 49.35% en peso de acetona. Se disolvió el fármaco en el metanol y se disolvió el polímero en la acetona, antes de combinar las soluciones. Se secó la solución por aspersión usando una boquilla aspersora de mezcla externa de dos fluidos a 1.8 bares y a un caudal de 1878 a 221 g/min en la cámara de acero inoxidable de un secador por aspersión Niro, mantenida a una temperatura de 230°C a la entrad ay de 72°C a la salida. Para formar la composición que contiene el fármaco se mezclaron los siguientes materiales: 41.15% en peso de dispersión de sertralina (sertralina en forma de base libre:HPMCP 1 :1), 26.75% en peso de PEO que tiene un peso molecular medio de 600.000, 26.75% en peso de XYLITAB 200, 4.33% en peso de EXPLOTAB y 1.02% en peso de estearato magnésico. Los ingredientes d e la composición que contiene el fármaco se combinaron y precomprimieron y después se trituraron en un molino a 1.100 rpm con un tamiz que tenía aberturas de 1.90 mm. Para formar la composición hinchable en agua se mezclaron los siguientes materiales: 74.66% en peso de EXPLOTAB, 24.73% en peso de PROSOLV 90, 0.47% en peso de estearato magnésico y 0.14% en peso de Red Lake #40. Se combinaron los ingredientes de la composición hinchable en agua sin el estearato magnésico, se mezclaron durante 20 minutos en un mezclador Turbula y se mezclaron después de nuevo durante 4 minutos con el estearato magnésico. Los ensayos de estos comprimidos confirmaron que tenía 112 mg de sertralina activa (mgA). La liberación de la dispersión de sertralina desde comprimidos de dos capas en tampón intestinal simulado se midió por HPLC como se ha descrito en el ejemplo 3A. Los resultados se muestran en el cuadro 8 y se resumen en el cuadro D.

CUADRO 8 Los datos demuestran un aporte satisfactorio de una dispersión de sertralina desde formas de dosificación de esta invención.

EJEMPLO 9 Este ejemplo ilustra el aporte de una dispersión de otro fármaco desde un comprimido de dos capas. El fármaco estaba en forma de dispersión sólida amorfa que comprendía 50% en peso de {(1S)bencil-3-](3R,4S)-dihidroxipirrolidin-1-il]-(2R)-hidroxi-3-oxipropil}amida del ácido 5-cloror-1 H-indol-2-carboxílico (fármaco 4) (un inhibidor de la glucógeno fosforilasa), que tiene una solubilidad en agua de 80 µg/m\, y 50% en peso de acetato-succinato de hidroxi-propilmetilcelulosa (HPMCAS calidad MF). Se preparó la dispersión sólida esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 8 excepto en lo siguiente: la solución comprendía 7.5% en peso de fármaco 4, 7.5% en peso de polímero y 85% en peso de acetona: agua 95:5 (peso:peso).

El núcleo del comprimido de dos capas resultante tenía un peso total de 600 mg y contenía 199.8 mg de dispersión sólida de los que 99.9 mg eran de fármaco 4. Se recubrió después este núcleo como en el ejemplo 1 para obtener un peso de recubrimiento de 8.9% y se taladraron cinco orificios de 900 µ?t? sólo en la cara del fármaco del comprimido. Se estudió la disolución del fármaco colocando los comprimidos de dos capas en tampón intestinal y agitando a 50 rpm. Se disolvieron comprimidos en metanol/agua 75/25 para análisis de fármaco residual. Se determinó la concentración de fármaco en función del tiempo usando una columna Zorbax SB C18, con una fase móvil de 35% en volumen de acetonitriio en agua y se midió la absorbancia UV a 297 nm. Los resultados se muestran en el cuadro 9 y se resumen en el cuadro D. Los datos muestran una liberación satisfactoria de una dispersión de fármaco 4 desde el comprimido de dos capas.

CUADRO 9 EJEMPLO 10 Este ejemplo ¡lustra el aporte de 5-{2-[4-(3-benzoisotiazolil)piperazinil]etil}-6-clorooxindol (fármaco 5) desde un comprimido de dos capas. El fármaco estaba en forma de una dispersión sólida que comprendía 10% en peso de fármaco 5, que tiene una solubilidad de 3 µ?/??? en solución duodenal en ayunas simulada, y 90% en peso de HPMCAS calidad HF. Se preparó la dispersión sólida esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 8 excepto en lo siguiente: la solución comprendía 0.3% en peso de fármaco 5, 2.7% en peso de HPMCAS y 97% en peso de metanol. Se secó esta solución por aspersión a 131 kPa y a un caudal de 140 g/min, con una temperatura de entrada de 264°C y un temperatura de salida de 62°C.

La composición que contiene el fármaco comprendía 45.1 % en peso de dispersión sólida, 25% en peso de XYLITAB 200, 25% en peso de PEO con un peso molecular medio de 600.000, 3.9% en peso de EXPLOTAB y 1% de estearato magnésico. La composición hinchable en agua comprendía 74.8% en peso de EXPLOTAB, 24.7% en peso de PROSOLV 90 y 0.5% en peso de estearato magnésico. Se formaron comprimidos mezclados primero mecánicamente los ingredientes de la composición que contiene el fármaco hasta homogeneidad, comprimiendo en comprimidos de 10-20 kp y triturando los comprimidos resultantes a partículas. Se mezclaron los ingredientes anteriores de la composición hinchable en agua hasta homogeneidad. Se prepararon comprimidos de dos capas a partir de las partículas de la composición que contiene el fármaco y de la composición hinchable en agua, como se ha descrito en el ejemplo 9. El núcleo resultante de dos capas tenía un peso total de 700 mg y contenía 247.8 mg de dispersión sólida, de los que 22.84 mg eran de fármaco 5. Se recubrió después este núcleo de dos capas como en el ejemplo 1 para obtener un peso de recubrimiento de 11.3% y se taladraron cinco orificios de 2 mm. Se estudió la disolución de fármaco colocando los comprimidos de dos capas en tampón intestinal y agitando a 50 rpm. Se disolvieron los comprimidos en metanol/agua 75/25 (peso/peso) para análisis del contenido de fármaco residual. Se determinó la concentración de fármaco usando HPLC con una fase móvil de 60% en volumen de KH2PO4 0.02M, pH 3.0, en acetonitrilo y detección por ordenación de diodos a 254 nm. Los resultados muestran en el cuadro 10 y se resumen en el cuadro D.

CUADRO 10 Los datos muestran una liberación satisfactoria de una dispersión de fármaco 5 desde el comprimido de dos capas.

EJEMPL0 11 Este ejemplo demuestra el aporte de la invención de fármaco 2 desde comprimidos de dos capas sin un agente de hinchamiento en la composición que contiene el fármaco. En los comprimidos del ejemplo 11 , la composición que contiene el fármaco comprendía 22.8% en peso de fármaco 2, 71.7% en peso de PEO con un peso molecular medio de 200.000, 5% en peso de METHOCEL y 0.5% en peso de estearato magnésico. La composición hinchable en agua comprendía 74.5% en peso de EXPLOTAB, 25.0% en peso de PROSOLV 90 y 0.5% en peso de estearato magnésico. Se prepararon estos comprimidos como en el ejemplo 1 excepto que, para preparar el comprimido, se usaron 490 mg de la composición que contiene el fármaco y 245 mg de la composición hinchable en agua. Se realizaron ensayos de disolución en estos comprimidos como se ha descrito en el ejemplo 1. Los resultados se muestran en el cuadro 11 y se resumen en la cuadro D.

CUADRO 11 Los datos muestran que se obtiene un aporte satisfactorio de fármaco con formas de dosificación de la invención sin un agente de hinchamiento en la composición que contiene el fármaco.

EJEMPLO 12 Este ejemplo describe los resultados de ensayos para determinar el volumen de hinchamiento de agentes de hinchamiento que se puede usar en la formulación de la composición hinchable en agua. Se usó el siguiente experimento para determinar el índice de hinchamiento de materiales. Se mezclaron primero los materiales y después se comprimieron 500 mg del material para formar un comprimido usando un troquel de 10.3 mm, teniendo el comprimido una resistencia que variaba de 3 a 16 kp/cm2. Se colocó después este material comprimido en una probeta de vidrio de aproximadamente el mismo diámetro interior que el comprimido. Se midió después la altura del comprimido. Usando esta altura y el diámetro del comprimido, se determinó el volumen del material seco. A continuación, se llenó la probeta de vidrio con agua desionizada, tampón intestinal simulado o tampón gástrico simulado, como medios de ensayo. Se equilibraron la probeta de vidrio y los medios de ensayo a una temperatura constante 37°C. Cuando los materiales del comprimido absorbían agua, se incrementaba la altura del comprimido. A cada intervalo de tiempo se midió la altura del comprimido, a partir de la cual se determinó el volumen del comprimido hinchado. La relación del volumen del comprimido después de alcanzar una altura constante al volumen del comprimido seco es el índice de hinchamiento del material. Los resultados de estos ensayos se muestran en el cuadro 12.

CUADRO 2 (1)AVICEL (2) CARBOPOL 974 PNF (3) PROSOLV 90 (4)AC-DI-SOL (5)EXPLOTAB (6) KLUCEL (7) KELTONE LVRC (8) NATROSOL 00 EJEMPLO 13 Se prepararon formas de dosificación típicas de la presente invención con una geometría de núcleo de dos capas del tipo representado en al figura 1. Este ejemplo ilustra formas de dosificación de la invención que liberan fármaco en un período corto de tiempo, utilizando un recubrimiento resistente muy permeable. La composición que contiene el fármaco comprendía los siguientes materiales: 22.8% en peso de fármaco 2, 71.7% en peso de PEO con un peso molecular medio de 200.000 (Polyox WSR M80), 5.0% en peso de METHOCEL K3LV Prem (un aglutinante de comprimidos) y 0.5% en peso del lubricante estearato magnésico. Para formar la composición que contiene el fármaco, se mezclaron los ingredientes (sin el estearato magnésico) durante 20 minutos en un mezclador Turbula. Se tamizó esta mezcla a través de un tamiz con aberturas de 1.65 mm y después se mezcló de nuevo durante 20 minutos. A continuación, se añadió el estearato magnésico y se mezclaron los materiales de nuevo durante 4 minutos. La composición hinchable en agua comprendía los siguientes materiales: 65.0% en peso de PEO con un peso molecular medio de 5.000.000 (Polyox WSR Coagulant), 29.3% en peso de cloruro sódico, 5.1% en peso de MTHOCEL K3LV Prem y 0.6% en peso de estearato magnésico. Para formar la composición hinchable en agua se mezclaron los ingredientes (sin el estearato magnésico) durante 20 minutos en un mezclador Turbula y después se mezclaron de nuevo durante 4 minutos con el estearato magnésico. Se comprimieron juntas la composición que contiene el fármaco y la composición hinchable en agua usando compresión directa. Se colocó una porción de la composición que contiene el fármaco (490 mg) en una prensa f con un troquel cóncavo redondo estándar 11.9 mm y después se aplanó suavemente con el punzón superior. Encima de este comprimido prensado se colocó una porción de 245 mg de la composición hinchable en agua, se ajustó la distancia de compresión entre los punzones superior e inferior de la prensa f para obtener una dureza de los comprimidos resultantes de 15 kp. El comprimido resultante de dos capas contenía un total de 15.2% de hidrocloruro de sertralina, 47.8% en peso de PEO 200.000, 5.0% en peso de ETHOCEL, 0.5% en peso de estearato magnésico, 21.7% en peso de PEO 5.000.000 y 9.8% en peso de cloruro sódico. Los ensayos de estos comprimidos confirmaron 112 mg de hidrocloruro de sertralina a 100 mg de sertralina activa (mgA). Se cubrieron los comprimidos con un recubrimiento de gran permeabilidad acuosa en un aparato de recubrir en bandejas Vector LDCS-20 como se ha descrito en el ejemplo 1. La solución de recubrimiento contenía acetato de celulosa (CA 398-10), polietilenglicol (PEG 3350), agua y acetona en una relación ponderal de 7/3/5/85. Se ajustó el aire caliente de secado (1.132 m3/min) para mantener la temperatura de salida del aparato de recubrir en bandejas a 25°C. Se usó nitrógeno a 138 kPa para atomizar la solución de recubrimiento desde la boquilla rodadora, con una distancia boquilla a lecho de 51 mm. La bandeja giraba a 20 rpm. El recubrimiento seco final fue 12.9% en peso del núcleo del comprimido. Se taladró a mano un orificio de 900 µ?? en la cara del comprimido. El peso total del comprimido recubierto fue 830 mg. Se realizó un ensayo in vitro de fármaco residual como se ha descrito en el ejemplo 3A. Los resultados se muestran en el cuadro 13 y se resumen en el cuadro D. Los datos muestran que se liberó 19% del fármaco en 2 horas y 985 del fármaco en 8 horas. Observaciones de los comprimidos durante el ensayo de liberación indicaron que el recubrimiento pudo soportar el hinchamiento del núcleo basado en PEO y permaneció intacto durante la duración del ensayo.

CUADRO 13 EJEMPLO 14 Este ejemplo demuestra el aporte de la invención de fármaco 2 desde un comprimido de la presente invención, incrementando el porcentaje de fármaco en la composición que contiene el fármaco a 35% en peso. Se prepararon los comprimidos del ejemplo 14 como en el ejemplo 13 con los ingredientes indicados en los cuadros A, B y C. Se realizaron ensayos de disolución como se ha descrito en el ejemplo 3A. Los resultados se muestran en el cuadro 14 y se resumen en el cuadro D.

CUADRO 14 Los datos muestran que, incluso con un porcentaje alto de fármaco en la composición que contiene el fármaco, la velocidad de liberación permaneció alta, mostrando una liberación de 25% después de 2 horas. Además, se liberó 97% del fármaco en 8 horas. Este ejemplo muestra que se puede obtener un aporte satisfactorio de fármaco desde formas de dosificación de esta invención incluso para aporte de cantidades grandes de fármaco como porcentaje de la composición que contiene el fármaco. Dichas cargas altas de fármaco son deseables cuando se desee aportar una dosis alta de fármaco manteniendo aceptablemente pequeño el tamaño del comprimido.

EJEMPLOS 15A-15C Estos ejemplos muestran los efectos de la formulación del material de recubrimiento sobre la permeabilidad acuosa del recubrimiento midiendo el flujo de agua (40/75), una medida relativa de la permeabilidad acuosa de recubrimientos, útil para comparar recubrimientos. Se prepararon comprimidos como en el ejemplo 13 con las excepciones indicadas en los cuadros A, B y C. Se prepararon comprimidos usando utillaje de 1.19 mm con compresión a 13.4 kp. Cada comprimido tenía una superficie de aproximadamente 4.35 cm2. Se aplicaron recubrimientos a estos comprimidos como en el ejemplo 1. El cuadro 15.1 indica la composición de las soluciones de recubrimiento usadas. En todos los casos se usó acetona como disolvente.

CUADRO 15.1 Para determinar valores del flujo de agua (40/75), se colocaron cinco comprimidos de cada ejemplo en una navecilla de pesada en una cámara medioambiental que tenía una temperatura constante de 40°C y una CUADRO 15.3 EJEMPLOS 16A-16U Estos ejemplos miden la "durabilidad" del recubrimiento, una medida relativa de la resistencia de los recubrimientos que se ha encontrado es una medida útil para comparar recubrimientos. En los ejemplos 16A-16G se prepararon comprimidos como en el ejemplo 1 con las excepciones indicadas en los cuadros A y B. Como se indica en el cuadro C, para recubrir estos comprimidos se usaron dos tipos diferentes de recubrimientos y diversos pesos de recubrimiento. Se prepararon los recubrimientos usando utillaje de 10.3 mm, produciéndose comprimidos con una superficie transversal máxima de 0.84 cm2. En los ejemplos 16H-16U se prepararon los comprimidos como en el ejemplo 14 con las excepciones indicadas en los cuadros A y B. Se recubrieron estos comprimidos con diversos pesos de recubrimiento indicados en el cuadro C. Se prepararon los comprimidos usando utillaje de 11.1 mm, produciéndose comprimidos con una superficie transversal máxima de 0.97 cm2. El cuadro 16.1 enumera las composiciones y pesos de recubrimiento del ejemplo 16. En todos los casos se usó acetona como disolvente. Para determinar la durabilidad del recubrimiento, los comprimidos se colocaron a 37°C durante 16 a 24 horas en agua desionizada. Después, los comprimidos se sacaron, se lavaron con agua desionizada y se ensayó su dureza con un medidor de dureza Schleuniger, modelo 6D. Se colocaron los comprimidos en el medidor de modo que el orificio de salida quedara bloqueado contra la placa del medidor donde se aplica la fuerza. A partir de estos ensayos se calculó la durabilidad de cada comprimido, definida como la dureza del comprimido (en kp) dividida por la superficie transversal máxima (en cm2). En el cuadro 16.2 se indican estos valores.

CUADRO 16.1 CUADRO 16.2 Estos datos muestran que las durabilidades de los recubrimientos muy permeables de la presente invención son altas y que se incrementa la durabilidad del recubrimiento cuando se incrementa la cantidad de recubrimiento aplicado al comprimido. Los datos también muestran que, para la misma cantidad de recubrimiento, los recubrimientos hechos con una relación CA/PEG alta (ejemplos 16A a 16C) tienen mayor durabilidad que los hechos con una relación CA/PEG baja (ejemplos 16D a 16U). Estos resultados, combinado con los resultados del ejemplo 15, muestran que los recubrimientos de la presente invención tienen permeabilidad acuosa alta y resistencia alta.

EJEMPLOS 17A-17C Incluir ácidos solubilizantes en la composición que contiene el fármaco puede incrementar la biodisponibilidad del fármaco. Estos ejemplos demuestran la utilidad de la presente invención para liberar un ácido orgánico con el fármaco 2, sertralina. En este caso es deseable que el ácido solubilizante se libere junto con la sertralina para incrementar la solubilidad de la sertralina en el entorno de uso, lo cual a su vez incrementa la biodisponibilidad. En los ejemplos 17A-17C, se prepararon formas de dosificación de la presente invención en las que la composición que contiene el fármaco o la composición hinchable en agua incluían un ácido solubilizante seleccionado de ácido cítrico y ácido fumárico. Se prepararon estos comprimidos como en el ejempJo 3A con las excepciones indicadas en los cuadros A, B y C. En el ejemplo 17A, la composición que contiene el fármaco contenía 15% en peso de ácido cítrico. En el ejemplo 17B, la composición que contiene el fármaco contenía 7% en peso de ácido fumárico. En el ejemplo 17C, tanto la composición que contiene el fármaco como la composición hinchable en agua contenía 15% en peso de ácido cítrico. Se realizaron en estos comprimidos ensayos de disolución en tampón USP de acetato sódico usando el ensayo directo. Los resultados de CUADRO 16.2 Estos datos muestran que las durabilidades de los recubrimientos muy permeables de la presente invención son altas y que se incrementa la durabilidad del recubrimiento cuando se incrementa la cantidad de recubrimiento aplicado ai comprimido. Los datos también muestran que, para la misma cantidad de recubrimiento, los recubrimientos hechos con una relación CA/PEG alta (ejemplos 16A a 16C) tienen mayor durabilidad que los hechos con una relación CA/PEG baja (ejemplos 16D a 16U). Estos resultados, combinado con los resultados del ejemplo 15, muestran que los recubrimientos de la presente invención tienen permeabilidad acuosa alta y resistencia alta.

EJEMPLOS 17A-17C Incluir ácidos solubilizantes en la composición que contiene el fármaco puede incrementar la biodisponibilidad del fármaco. Estos ejemplos demuestran la utilidad de la presente invención para liberar un ácido orgánico con el fármaco 2, sertralina. En este caso es deseable que el ácido solubilizante se libere junto con la sertralina para incrementar la solubilidad de la sertralina en el entorno de uso, lo cual a su vez incrementa la biodisponibilidad. En los ejemplos 17A-17C, se prepararon formas de dosificación de la presente invención en las que la composición que contiene el fármaco o la composición hinchable en agua incluían un ácido solubilizante seleccionado de ácido cítrico y ácido fumárico. Se prepararon estos comprimidos como en el ejemplo 3A con las excepciones indicadas en los cuadros A, B y C. En el ejemplo 17A, la composición que contiene el fármaco contenía 15% en peso de ácido cítrico. En el ejemplo 17B, la composición que contiene el fármaco contenía 7% en peso de ácido fumárico. En el ejemplo 17C, tanto la composición que contiene el fármaco como la composición hinchable en agua contenía 15% en peso de ácido cítrico. Se realizaron en estos comprimidos ensayos de disolución en tampón USP de acetato sódico usando el ensayo directo. Los resultados de los 17A-17C se muestran en las cuadros 17.1 y 17.2 y se resumen ro D. CUADRO 17.1 CUADRO 17.2 Los resultados de los ejemplos 17A y 17B muestran que se pueden obtener velocidades altas de liberación de sertralina (91 y 96% en 12 horas, respectivamente) cuando se incluye el ácido solubilizante en la forma de dosificación. La comparación con formas de dosificación que no contienen el ácido solubilizante (por ejemplo, el ejemplo 14) muestra que los ácidos solubilizantes no afectan al perfil de liberación del fármaco. Los resultados del ejemplo 17C muestran que el ácido cítrico se liberó a aproximadamente la misma velocidad que la sertralina (84% de ácido cítrico y 94% de sertralina en 12 horas). Además, el ácido cítrico se liberó siempre que se liberó la sertralina. Durante los ensayos de liberación de los ejemplos 17A-17C, la solución receptora tenía un pH de aproximadamente 3 en la proximidad de los comprimidos, lo cual indica que la inclusión de ácidos orgánicos en la forma de dosificación origina un pH localmente bajo. Este ensayo demuestra que se puede esperar que el entorno de uso contenga ácido solubilizante suficiente en la proximidad donde el fármaco es liberado para originar un pH localmente menor, lo cual a su vez origina una concentración mayor de fármaco disuelto y, por lo tanto, una biodisponibilidad incrementada.

EJEMPLO 18 Este ejemplo demuestra la liberación in vivo de carprofeno (fármaco 6) desde comprimidos de dos capas. La solubilidad del fármaco 6 es aproximadamente 0.015 mg/ml a pH 5.9. En los comprimidos del ejemplo 18, la composición que contenía al fármaco estaba compuesta de 12.6% en peso de fármaco 6, 52.4% en peso de XYLITAB 200, 28.8% en peso de PEO con un peso molecular medio de 600.000, 5.0% en peso de EXPLOTAB y 1.2% en peso de estearato magnésico; y la composición hinchable en agua estaba compuesta de 74.4% en peso de EXPLOTAB, 24.6% en peso de celulosa microcristalina (AVICEL pH 200) y 1.0% en peso de estearato magnésico. Se prepararon estos comprimidos por un método directo de mezcla y compresión usando un prensa f Manesty de una sola etapa con utillaje redondo cóncavo estándar de 10.3 mm. En estos comprimidos, la composición que contiene el fármaco constituía 400 mg mientras que la composición hinchable en agua constituía 100 mg. Los comprimidos contenía 50 mg de fármaco activo. Después se recubrió el núcleo de dos capas con una solución de recubrimiento formada por 7% en peso de acetato de celulosa, 3% en peso de PEG 3350, 5% en peso de agua y 85% en peso de acetona, para obtener un recubrimiento de 11 % en peso (peso/peso del núcleo) y se hicieron cuatro ranuras de 1 mm en el borde del comprimido. Se realizaron ensayos in vivo de fármaco residual en cinco perros de la manera siguiente: se administró a cada perro por vía oral un comprimido mediante una sonda de 50 mi. Se rastrearon los comprimidos en las evacuaciones intestinales y se anotaron los tiempos de recuperaciíon se determinó mediante un ensayo residual el fármaco residual no aprotado y se calculó el fármaco liberado restando de la cantidad inicial conocida de fármaco presente en los comprimidos la cantidad de fármaco residual. Los resultados se muestran en el cuadro 18.1.

CUADRO 18.1 También se ensayaron in vitro estos comprimidos usando un ensayo de disolución residual. Se realizaron estos ensayos en un matraz dissoette tipo 2 de la USP usando las siguientes condiciones: 37°C, 100 rpm y tampón fosfato 0.05M (pH 7.5). los resultados se muestran en el cuadro 18.2 CUADRO 18.2 Los datos muestran un aporte in vivo satisfactorio de fármaco con formas de dosificación de la invención. Se observa una buena correlación entre los datos in vitro y los datos in vivo.

EJEMPLO 19 Este ejemplo demuestra el aporte in vivo de tenidap (fármaco 7) desde comprimidos de dos capas. La solubilidad del fármaco 7 es 0.2 mg/ml a pH 7.4 y 0.002 mg/ml a pH 3.7. En los comprimidos del ejemplo 19, la composición que contiene el fármaco comprendía 12.5% en peso de fármaco 7, 37.5% en peso de XYLITAB 200, 36.15% en peso de PEO con un peso molecular medio de 600.000, 12.5% en peso de EXPLOTAB y 1.25% en peso de estearato magnésico; y la composición hinchable en agua comprendía 74.0% en peso de EXPLOTAB, 24.5% en peso de celulosa microcristalina (AVICEL pH 200), 0.5% en peso de PD&C Red y 1.0% en peso de estearato magnésico. Se prepararon estos comprimidos usando un proceso de fabricación directa de mezcla y compresión con una prensa f Manesty de una sola etapa. En estos comprimidos, la composición que contiene el fármaco constituía 400 mg y la composición hinchable en agua constituía 100 mg. Los comprimidos contenían 50 mg de fármaco activo 7. Se recubrió después el núcleo de dos capas en una bandeja de recubrimiento Freund HCT-30 EP usando una solución de rociado formada por 7% en peso de acetato de celulosa, 3% en peso de PEG, 5% en peso de agua y 85% en peso de acetona, para obtener un recubrimiento de 10% (peso/peso del núcleo). En lugar de taladrar un orificio de salida, se hicieron cuatro ranuras en el borde cada comprimido. Se realizaron ensayos in vivo de fármaco residual en perros de la manera siguiente: se administraron comprimidos a cada uno de cinco perros (de modo que aquellos pudieran ser identificados) en un período de seis horas (esto es, un comprimido cada dos horas) mediante una sonda oral de 50 mi de agua. Se rastrearon los comprimidos en las evacuaciones intestinales y se anotaron los tiempos de recuperación. Todos los comprimidos se recuperaron intactos, esto es, no había roturas en los recubrimientos. Se determinó el fármaco no aportado restando de los comprimidos el fármaco no liberado y se determinó el fármaco liberado restando de la cantidad inicial conocida de fármaco presente en los comprimidos la cantidad no liberada. Los resultados se muestran en el cuadro 19.1.

CUADRO 19.1 Además del ensayo in vivo anterior, se realizó la recuperación residual a partir de un estudio farmacocinético en perros de la manera siguiente: se adminsitró a cada perro un comprimido y periódicamente se tomarion muestras de sangre a tiempos seleccionados. Se rastrearon los comprimidos en las evacuaciones intestinales y se anotáronlos tiempos de recuperación. Se determinó el fármaco residual no aportado por extracción y se calculó el fármaco liberado como se ha descrito anteriormente. Los resultados del estudio farmacocinético residual están de acuerdo con los resultados anteriores; se muestran en el cuadro 19.2.

CUADRO 19.2 También se ensayaron ¡n vivo estos comprimidos usando una disolución residual. Para comparar, se muestra la disolución de comprimidos con una ranura en la cara del comprimido. Estos ensayos se realizaron usando un matraz dissoette tipo 2 de la USP en las siguientes condiciones: 900 mi de tampón fosfato (pH 7.5), 100 rpm y 37°C. Los resultados se muestran en el cuadro 19.3.

CUADRO 19.3 Los datos muestra un aporte in vivo satisfactorio de fármaco con formas de dosificación de la invención, se observa una buena correlación entre los datos in vitro y los datos in vivo.

EJEMPLO 20 Este ejemplo muestra la utilidad de incluir un polímero que aumenta la concentración, un solubilizante y un agente fluidizante en la composición que contiene el fármaco. La composición que contiene el fármaco comprendía los siguientes materiales: 20% en peso de fármaco 2, 15% en peso de ácido tartárico (un solubilizante), 20% en peso de HPMCAS (HPMCAS calidad LG) (un polímero que aumenta la concentración), 29% e peso de PEO con un peso molecular medio de 600.000 (Polyox WSR-205) (un agente polimérico de retención), 15 % en peso de silitol (XYLITAB 200) (un agente fluidizante) y 1% en peso de estearato magnésico (un lubricante. Para formar la composición que contiene el fármaco se mezclaron los ingredientes (sin el estearato magnésico) durante 0 minutos en un mezclador Turbula. Se granuló esta mezcla en húmedo usando un mortero y su mano con una mezcla de alcohol isopropílico y agua en una relación volumétrica de 85:15. El material granulado en húmedo se secó durante una noche en una estufa de 40°C. El granulado seco se pasó a través de un molino martillos Fitzpatrick, modelo L1A. A 3.000 rpm y se tamizó a través de un tamiz con aberturas de 1.65 mm. Este material se mezcló de nuevo en el mezclador Turbula durante 0 minutos. A continuación, se añadió el estearato magnésico y se mezclaron los materiales durante 4 minutos adicionales. La composición hinchable e n agua comprendía los siguientes materiales: 64.4% en peso de PEO con un peso molecular medio de 5 millones (Polyox WSR Coagulant), 30% en peso de cloruro sódico, 5% en peso de HPMC (METHOCEL E5LV Prem) (un aglutinante de comprimidos), 0.1% en peso de un colorante (Red Lake #40) y 0.5% en peso de estearato magnésico. Para formar la composición hinchable en agua, se mezclaron los ingredientes (sin el colorante ni el estearato magnésico) durante 20 minutos en un mezclador de doble carcasa y después se trituró usando un molino de martillos y se pasó a través de un tamiz con orificios de 2.49 mm. Este material se mezcló de nuevo durante 20 minutos en un mezclador de doble carcasa. Se mezclaron el colorante y el estearato magnésico durante 1 minuto y se añadieron a la mezcla. Se mezclaron estos ingredientes durante 4 minutos adicionales.

Se comprimieron muntas la composición que contiene el fármaco y la composición hinchable en agua usando compresión directa para formar el núcleo. Se colocó una porción de la composición que contiene el fármaco (441.5 mg) en una prensa f con un troquel redondo cóncavo estándar de 11.1 mm y después se aplanó suavemente con el punzón superior. Encima de la composición que contiene el fármaco se colocó una porción de la composición hinchable en agua (227.5 mg) y se comprimió. Se ajustó al distancia de compresión entre los punzones superior e inferior de la prensa f para obtener una dureza del núcleo resultante de 11.4 kp. El núcleo resultante de dos capas pesó 669 mg y contenía un total de 13.2% en peso de hidrocloruro de sertralina, 9.9% en peso de ácido tartárico, 13.2% en peso de HPMCAS-LG, 10-1% en peso de PEO 600.000, 9.9% en peso de xilitol, 0.9% en peso de estearato magnésico, 21.9% en peso de PEO5.000.000, 10.2% en peso de cloruro sódico, 1.7% en peso de HPMC y 0.03% en peso de colorante. Los ensayos de estos comprimidos mostraron 82 mg de hidrocloruro de sertralina o 73 mg de sertralina activa (mgA). Se recubrieron los comprimidos con un recubrimiento de gran permeabilidad acuosa en el aparato de recubrir en bandejas Vector LDCS-20. La solución de recubrimiento contenía VA 398-10, polietilenglicol (PEG 3350), agua y acetona en una relación ponderal de 7/3/5/85. Se ajustó el aire caliente de secado (1.132 m3/min) para mantener la temperatura de salida del aparato de recubrir en bandejas a 25°C. Se usó nitrógeno a 38 kPa para atomizar al solución de recubrimiento desde la boquilla rodadora, con una distancia boquilla a lecho de 51 mm. La bandeja giraba a 20 rpm. El recubrimiento seco final fue 20.4% en peso (sobre peso del núcleo del comprimido). Se taladró un orificio de 2 mm con láser en la cara del comprimido. El peso total del comprimido recubierto fue 805 mg. Se realizó un ensayo in vitro de fármaco residual. Se colocaron comprimidos en un matraz agitado, dissoette tipo 2 de la USP, que contenía una solución de tampón gástrico (HCI 10 mM, NaCI 100 mM, pH 2.0, 261 mOsm/kg) durante 2 horas y se transfirieron después a una solución de tampón intestinal (KH2P04 6 mM, KCI 64 mM, NaCI 35 mM, pH 7.2, 210 mOsm/kg). En los dos matraces, se colocó la forma de dosificación sobre un soporte de malla metálica para mantener el comprimido separado del fondo del matraz para que todas las superficies estuvieran expuestas a la solución, y se agitaron las soluciones usando paletas que giraban a 50 revoluciones por minuto. A intervalos de tiempo espaciados, se sacó un solo comprimido y se colocó en solución de recuperación (etanol/agua 50/50 p/p, pH 3) para disolver el fármaco remanente en el comprimido. Se analizó el fármaco residual por HPLC usando una columna Phenomenex Ultracarb 5 ODS 20. La fase móvil estaba formada por 35% en volumen de tampón de TEA-acetato (3.48 mi de trietanol-amina y 2.86 mi de ácido acético glacial en 1 litro de agua para HPLC) en acetonitrilo. Se calculó la concentración de fármaco comparando la absorbancia ultravioleta a 230 nm con la absorbancia de patrones de fármaco conocidos. La cantidad remanente en los comprimidos se restó de la cantidad inicial del fármaco en los comprimidos (74 mgA) para obtener la cantidad liberada en cada intervalo de tiempo. Los resultados muestran en el cuadro 20 y se resumen en el cuadro D.

CUADRO 20 Los datos muestran que se liberó 4% en peso de fármaco activo en 2 horas y 74% en peso de fármaco activo en 8 horas. Después de 20 horas, se había liberado 89% del fármaco contenido en el comprimido. Observaciones de los comprimidos durante el ensayo de liberación indicaron que el recubrimiento permaneció intacto durante la duración del ensayo. Para comparar, se prepararon comprimidos idénticos pero sin el agente fluidizante xilitol. Durante los ensayos de disolución de estos comprimidos, se observó que el recubrimiento se rompió en uno de cada cuatro comprimidos. Por lo tanto, la inclusión de un agente fluidizante en la formulación (como en el ejemplo 20) reduce la presión a la que la composición que contiene el fármaco se aporta a través de los orificios de salida.

CUADRO A Resumen de composiciones que contienen al fármaco de todos los ejemplos Notas al cuadro A Los porcentajes son en peso La última columna indica el método de procesamiento: A: mezclado en seco B: granulado en húmedo C: precomprimido, triturado D: mezclado, granulado en húmedo con alcohol isopropílico/agua (85/15), secado, triturado, mezclado CUADRO B Resumen de las composiciones hinchables en agua de todos los ejemplos CUADRO C Resumen de detalles de las formulaciones de comprimidos de todos los ejemplos Los porcentajes son en peso R: Relación de capa de fármaco a capa hinchable (p/p) Recubrimiento: Cantidad de recubrimiento (% en peso de comprimido no recubiero) (*) Ranuras CUADRO D Resumen de liberación (% en peso de fármaco liberado) de todos los ejemplos* (*) Algunos valores se han interpolado de concentraciones obtenidas en otros tiempos.

Los términos y expresiones que se han empleado en la memoria descriptiva antes descrita se usan como término descriptivos y no limitativos y no hay intención alguna, en el uso de dichos términos y expresiones, de excluir equivalentes de las características mostradas y descritas o de porciones de las mismas, admitiéndose que el alcance de la invención está definido y limitado sólo por las siguientes reivindicaciones. Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (2)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1- Una forma de dosificación de un fármaco, de liberación controlada, que comprende un núcleo y un recubrimiento alrededor del citado núcleo, en la que: (a) el citado núcleo comprende una composición que contiene el fármaco y una composición hinchable en agua, ocupando cada una regiones separadas en el citado núcleo; (b) la citada composición que contiene el fármaco comprende un fármaco, un agente de hinchamiento y un agente que retiene el fármaco; (c) el citado recubrimiento es permeable al agua e insoluble en agua y tiene por lo menos un orificio de salida; (d) el citado agente de hinchamiento tiene un índice de hinchamiento de por lo menos 3.5 y (e) el citado agente que retiene el fármaco constituye por lo menos 15% en peso de la citada composición que contiene el fármaco. 2.- Una forma de dosificación de un fármaco, de liberación controlada, que comprende un núcleo y un recubrimiento alrededor del citado núcleo, en la que: (a) el citado núcleo comprende una composición que contiene el fármaco y una composición hinchable en agua, ocupando cada una regiones separadas en el citado núcleo; (b) la citada composición que contiene el fármaco comprende un fármaco y un agente que retiene el fármaco; (c) la citada composición hinchable en agua comprende un agente de hinchamiento y un adyuvante de prensado; (d) el citado recubrimiento es permeable al agua e insoluble en agua y tiene por lo menos un orificio de salida; (e) la relación ponderal de la citada composición que contiene el fármaco a la citada composición hinchable en agua tiene un valor de por lo menos 1.5; (f) la citada composición hinchable en agua tiene un índice de [linchamiento de por lo menos 3.5 y (g) el citado núcleo tiene una resistencia después de formar los comprimidos de por lo menos 3 kp/cm2. 3. - Una forma de dosificación de un fármaco, de liberación controlada, que comprende un núcleo y un recubrimiento alrededor del citado núcleo, en la que: (a) el citado núcleo comprende una composición que contiene el fármaco y una composición hinchable en agua, ocupando cada una regiones separadas en el citado núcleo; (b) la citada composición que contiene el fármaco comprende un fármaco y un agente que retiene el fármaco y (c) el citado recubrimiento es permeable al agua e insoluble en agua, tiene por lo menos 1.0 x 10"3 g/cm2.h y una durabilidad de por lo menos 1 kg/cm2. 4. - Una forma de dosificación de un fármaco, de liberación controlada, que comprende un núcleo y un recubrimiento alrededor del citado núcleo, en la que: (a) el citado núcleo comprende una composición que contiene el fármaco y una composición hinchable en agua, ocupando cada una regiones separadas en el citado núcleo; (b) la citada composición que contiene el fármaco comprende un fármaco y un agente que retiene el fármaco y (c) el citado recubrimiento es permeable al agua e insoluble en agua, tiene por lo menos un orificio de salida, es poroso y se forma a partir de una solución sustancial mente homogénea que comprende un disolvente, un polímero celulósico y un no disolvente. 5. - Una forma de dosificación de un fármaco, de liberación controlada, que comprende un núcleo y un recubrimiento alrededor del citado núcleo, en la que: (a) el citado núcleo comprende una composición que contiene el fármaco y una composición hinchable en agua, ocupando cada una regiones separadas en el citado núcleo; (b) la citada composición que contiene el fármaco comprende un fármaco y un agente que retiene el fármaco y un agente fluidizante, teniendo el citado agente fluidizante una solubilidad de por lo menos 30 mg/ml y constituyendo por lo menos 10% en peso de la citada composición que contiene el fármaco y (c) el citado recubrimiento es permeable al agua e insoluble en agua, tiene por lo menos un orificio de salida, en la que por lo menos aproximadamente 70% en peso del citado fármaco de baja solubilidad se libera a un entorno de uso aproximadamente en el transcurso de 12 horas después de su introducción en el citado entorno de uso. 6. - Una forma de dosificación, de liberación controlada, que comprende un núcleo y un recubrimiento alrededor del citado núcleo, en la que: (a) el citado núcleo comprende una composición que contiene el fármaco y una composición hinchable en agua, ocupando cada una regiones separadas en el citado núcleo; (b) la citada composición que contiene el fármaco comprende un fármaco, un solubilizante y un agente que retiene el 23 fármaco y (c) el citado recubrimiento es permeable al agua e insoluble en agua, tiene por lo menos un orificio de salida. 7. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el citado agente de hinchamiento es un 5 agente iónico de hinchamiento, seleccionado del grupo formado por j, croscarmelosa sódica y glicolato de almidón sódico. 8. - La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones

2-6, caracterizada además porque en la citada composición que contiene el fármaco comprende además un agente iónico de 10 hinchamiento, seleccionado del grupo formado por croscarmelosa sódica y glicolato de almidón sódico. 9. - La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada además porque el citado núcleo incluye un solubilizante y la citada composición que contiene el fármaco 15 incluye además un polímero que aumenta la concentración. * 10.- La forma de dosificación de conformidad con la °" reivindicación 6, caracterizada además porque la citada composición que contiene el fármaco incluye además un polímero que aumenta la concentración. 20 11.- La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada además porque la citada composición que contiene el fármaco comprende además un solubilizante. 12.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el citado solubilizante es un ácido orgánico y el citado fármaco tiene mayor solubilidad en presencia del citado ácido orgánico. 13.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el citado solubilizante es un ácido orgánico y el citado fármaco tiene mayor solubilidad en presencia del citado ácido orgánico. 14. - La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 6, caracterizada además porque la citada composición que contiene el fármaco comprende además un agente fluidizante. 15. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el citado agente fluidizante se selecciona del grupo formado por un ácido orgánico y un azúcar. 16. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el citado agente fluidizante se selecciona del grupo formado por un ácido orgánico y un azúcar. 17. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el citado agente de hinchamiento de la citada composición hinchable en agua se selecciona del grupo formado por glicolato de almidón sódico y croscarmelosa sódica. 18.- La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3.6, caracterizada además porque la citada composición hinchable en agua se selecciona del grupo formado por glicolato de almidón sódico y croscarmelosa sódica. 19.- La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 3, 4, 5 6 6, caracterizada además porque la citada composición hinchable en agua tiene un índice de hinchamiento de por lo menos 3.5. 20. - La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 3, 4 5 ó 6, caracterizada además porque la relación ponderal de la citada composición que contiene el fármaco a la citada composición hinchable en agua es por lo menos 1.5. 21. - La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada además porque el citado fármaco tiene una solubilidad máxima de 20 mg/ml en una solución acuosa que tiene un pH entre 1 y 8. 22. - La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 4, 5 ó 6, caracterizada además porque el citado recubrimiento tiene un flujo de agua (40/75) de por lo menos 1.0 x lO^.h. 23.- La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y 5-6, caracterizada además porque el citado recubrimiento es poroso y se forma a partir de una solución homogénea que comprende un disolvente, un polímero celulósico hidrófilo y un no disolvente. 24.- La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada además porque el citado recubrimiento es poroso con una densidad en estado seco 0.9 veces inferiores a la del mismo material de recubrimiento en forma no porosa. 25.- La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4 0 6, caracterizada además porque después de introducir la citada forma de dosificación en un entorno de uso, por lo menos 70% en peso del citado fármaco se libera al citado entorno de uso en aproximadamente 12 horas. 26.- La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada además porque la citada composición que contiene el fármaco incluye además un polímero que aumenta la concentración, seleccionado del grupo formado por: (a) polímeros celulósicos ionizables, (b) polímeros celulósicos no ionizables y (c) polímeros y copolímeros vinílicos que tienen sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxilo, alquilaciloxi y amido cíclico. 27.- La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque el citado fármaco de baja solubilidad está en forma de dispersión amorfa y la citada dispersión amorfa es una dispersión sólida de un fármaco de baja solubilidad en un polímero que aumenta la concentración. 28.- Una forma de dosificación de un fármaco, de liberación controlada, que comprende un núcleo y un recubrimiento alrededor del citado núcleo, en la que: (a) el citado núcleo comprende una composición que contiene el fármaco y una composición hinchable en agua, ocupando cada 5 una regiones separadas en el citado núcleo; (b) la citada composición que contiene el fármaco comprende un fármaco de baja solubilidad y un polímero que retiene el fármaco, (c) el citado recubrimiento es permeable al agua e insoluble en agua y tiene por lo menos un orificio de salida y (d) el citado fármaco de baja solubilidad está en forma de dispersión amorfa. 10 29.- El uso de un fármaco en combinación con una forma de > dosificación como se define en la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno en un mamífero, incluido un paciente humano. 30. - El uso de un fármaco en combinación con una forma de 15 dosificación como se define en la reivindicación 2, para la elaboración de un " medicamento para tratar un trastorno en un mamífero, incluido un paciente s humano. 31. - El uso de un fármaco en combinación con una forma de dosificación, como se define en la reivindicación 3, para la elaboración de un 20 medicamento para tratar un trastorno en un mamífero, incluido un paciente humano. 32. - El uso de un fármaco en combinación con una forma de dosificación, como se define en la reivindicación 4, para la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno en un mamífero, incluido un paciente humano. 33. - El uso de un fármaco en combinación con una forma de dosificación, como se define en la reivindicación 5, para la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno en un mamífero, incluido un paciente humano. 34. - El uso de un fármaco en combinación con una forma de dosificación, como se define en la reivindicación 6, para la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno en un mamífero, incluido un paciente humano. 35. - El uso de un fármaco en combinación con una forma de dosificación, como se define en la reivindicación 28, para la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno en un mamífero, incluido un paciente humano.