ES2302705T3 - Forma de dosificacion de farmaco distribuido por un hidrogel. - Google Patents
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Abstract
Una forma de dosificación de liberación controlada que comprende un núcleo y un revestimiento alrededor de dicho núcleo, en la que: (a) dicho núcleo comprende una composición que contiene fármaco y una composición hinchable con agua, ocupando cada una regiones separadas dentro de dicho núcleo; (b) dicha composición que contiene fármaco comprende un fármaco de baja solubilidad que tiene una solubilidad acuosa mínima de hasta 1 a 2 mg/ml a pH 1-8, y un agente de arrastre de fármaco, en la que dicho agente de arrastre de fármaco es PEO que tiene un peso molecular de 500.000 a 800.000 daltons y la fracción en peso de fármaco de baja solubilidad y agente de arrastre es menos del 80% p de la composición que contiene fármaco, en la que hay una relación inversa entre el peso molecular de PEO preferido y la fracción en peso de la composición que contiene fármaco que es fármaco y agente de arrastre; en la que el peso molecular de PEO puede variar más arriba o más abajo con relación a los valores anteriores de peso molecular en el 20% al 50%; y (c) dicho revestimiento es permeable al agua, insoluble en agua y tiene al menos una abertura de suministro a su través; y en la que dicha composición que contiene fármaco comprende además un polímero aumentador de la concentración seleccionado entre acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), acetato ftalato de celulosa (CAP) y acetato trimelitato de celulosa (CAT); y dicho fármaco no está en forma de dispersión sólida.
Description
Forma de dosificación de fármaco distribuido por
un hidrogel.
La presente invención se refiere a una forma de
dosificación que proporciona una liberación controlada de un agente
o fármaco beneficioso de baja solubilidad a un entorno de uso.
Se han conocido en la técnica durante algún
tiempo dispositivos de suministro de fármacos osmóticos y accionados
por hidrogel para la liberación de un fármaco. Los ejemplos de
formas de dosificación han incluido una pastilla que comprende una
pared semipermeable que rodea un compartimiento que contiene el
fármaco y una capa de hidrogel hinchable, suministrándose el fármaco
a través de un pasillo en la pared semipermeable por hinchamiento
del hidrogel, como se describe en la Patente de los EE.UU. Nº
4.327.725; otra pastilla que comprende una pared permeable a un
fluido exterior pero impermeable al fármaco, rodeando la pared un
compartimiento que contiene dos agentes osmóticos, dos polímeros
expandibles y el fármaco, como se describe en la Patente de los
EE.UU. Nº 4.612.008; fármaco disperso en un núcleo de matriz de
hidrogel hinchable que libera el fármaco por difusión al entorno de
uso, como se describe en la Patente de los EE.UU. Nº 4.624.848; un
depósito de hidrogel que contiene una multiplicidad de píldoras
pequeñas en el que cada píldora pequeña consiste en una pared que
rodea un núcleo de fármaco, como se describe en la Patente de los
EE.UU. Nº 4.851.232; y una pastilla de dos capas en la que una capa
es fármaco mezclado con un hidrogel y la otra capa es un hidrogel,
como se describe en la Patente de los EE.UU. Nº 5.516.527.
Existe técnica anterior que describe diferentes
formas de suministro para fármacos solubles o insolubles. Por
ejemplo, el documento WO 91/03235 describe una forma de dosificación
que comprende un medio de gránulos; el documento EP 901.786 describe
dispersiones vendidas liofilizadas que comprenden acetato succinato
de hidroxipropilmetilcelulosa; el documento US 5.516.527 describe
dispositivos de suministro controlado que comprenden hidrogel; el
documento US 5.019.396 describe una forma de dosificación que
comprende dos osmopolímeros de poli(óxido de etileno) diferentes; y
el documento EP 1.027.888 describe una forma de dosificación que
comprende un fármaco revestido con un revestimiento no disolvente y
no erosivo.
Aunque las formas de dosificación convencionales
descritas antes son funcionales, tales formas de dosificación
padecen no obstante una variedad de inconvenientes. Una forma de
dosificación de liberación controlada debe suministrar idealmente
sustancialmente todo el fármaco desde la forma de dosificación al
entorno de uso. Sin embargo, un problema común con que se tropiezan
formas de dosificación osmóticas y accionadas por hidrogel,
particularmente cuando el fármaco tiene baja solubilidad acuosa, es
que se deja fármaco residual en el interior de la pastilla después
de hincharse completamente el hidrogel u otro material hinchable.
Este fármaco residual no está disponible para absorción y, en
consecuencia, tales formas de dosificación requieren cantidades de
fármaco incrementadas para compensar el fallo del sistema para
liberar la totalidad del fármaco en el entorno de uso.
Además, la forma de dosificación de liberación
controlada debe actuar dentro de ciertas restricciones de tamaño, y
ser aún capaz de suministrar buena parte o la totalidad del fármaco
al entorno de uso. Las formas de dosificación, particularmente para
seres humanos, están limitadas en tamaño, y tienen habitualmente un
peso menor de 1 gramo, más preferiblemente menor de 700 mg. Sin
embargo, para algunos tipos de fármacos, la cantidad de dosis puede
aproximarse a la mitad o incluso más del peso de la forma de
dosificación. Los materiales hinchables con agua que proporcionan el
suministro del fármaco deben ser capaces, en los casos en que la
dosis es alta, de proporcionar un suministro altamente eficaz del
fármaco, porque muy poco de la forma de dosificación puede estar
disponible para el material hinchable u otros excipientes.
Además, se desea a menudo que la forma de
dosificación comience a extruir fármaco con relativa rapidez tras
entrar en el entorno de uso. Sin embargo, muchos sistemas de
suministro presentan un retraso de tiempo antes de extruir fármaco.
Éste es particularmente un problema cuando el fármaco tiene baja
solubilidad acuosa o es hidrófobo. Se han propuesto varias técnicas
para reducir el retraso de tiempo, pero cada una tiene su
inconveniente. Una técnica ha sido proporcionar revestimientos de
alta permeabilidad utilizando revestimientos delgados alrededor de
la forma de dosificación. Aunque esta técnica proporciona una
absorción más rápida de fluido, el revestimiento delgado carece de
resistencia y revienta a menudo en uso o proporciona insuficiente
protección a la forma de dosificación, que se hace susceptible a
daño durante la manipulación. Otra técnica todavía ha implicado
proporcionar poros o uno o más pasillos que comunican con los
materiales hinchables con agua, pero esto conduce a menudo a
cantidades inaceptables de fármaco residual. Otra técnica implica
revestir la forma de dosificación con una formulación de fármaco de
liberación inmediata, pero esto requiere etapas de tratamiento
adicionales y proporciona una forma de dosificación con dos
velocidades de liberación diferentes, lo que puede ser
indeseable.
Otro problema todavía con el que se tropieza con
sistemas de suministro de fármacos osmóticos y accionados por
hidrogel convencionales es que tales formas de dosificación
requieren a menudo la presencia de osmagentes. Los osmagentes se
seleccionan de tal modo que generen un gradiente de presión osmótica
a través de la barrera del revestimiento circundante. El gradiente
de presión osmótica mueve la permeación de agua a la pastilla y el
aumento resultante de presión hidrostática suficiente, que fuerza al
fármaco a través de la abertura de suministro. Estos osmagentes
aumentan el peso de la forma de dosificación, limitando así la
cantidad de fármaco que puede contenerse en la forma de
dosificación. Además, la presencia de ingredientes adicionales en la
forma de dosificación, tales como osmagentes, aumenta los costes de
fabricación debido a la necesidad de asegurar concentraciones
uniformes de los ingredientes por toda la forma de dosificación, y
pueden tener otros inconvenientes tales como efectos adversos en
las propiedades de compresión y en la estabilidad del fármaco.
Por consiguiente, hay todavía necesidad en la
técnica de una forma de dosificación de liberación controlada que
produzca un suministro de fármaco altamente eficaz a un entorno de
uso con muy poco fármaco residual, que permita una gran carga de
fármaco para minimizar el tamaño de dosificación, que comience la
liberación de fármaco poco después de entrar en el entorno de uso, y
que limite el número de ingredientes necesarios. Estas necesidades y
otras, que serán evidentes para un experto en la técnica, se
satisfacen por la presente invención, que se resume y describe con
detalle seguidamente.
La invención proporciona una forma de
dosificación de fármaco de liberación controlada que tiene un núcleo
que comprende una composición que contiene fármaco y una composición
hinchable con agua. La composición que contiene fármaco y la
composición hinchable con agua ocupan regiones separadas dentro del
núcleo. La composición que contiene fármaco comprende un fármaco de
baja solubilidad y un agente de arrastre del fármaco. Un
revestimiento alrededor del núcleo es permeable al agua, insoluble
en agua, y tiene al menos una abertura de suministro a su
través.
En una realización de la invención, la
composición que contiene fármaco incluye además un agente de
hinchamiento que tiene una relación de hinchamiento de al menos 3,5,
y el agente de arrastre de fármaco comprende al menos 15% p de la
composición que contiene fármaco.
En una realización de la invención, la relación
en masa de la composición que contiene fármaco a la composición
hinchable con agua tiene un valor de al menos 1,5, y la composición
hinchable con agua comprende un agente hinchable con agua y un
auxiliar de formación de pastillas, teniendo la composición
hinchable con agua una relación de hinchamiento de al menos 3,5, y
una resistencia de al menos 3 kp/cm^{2} (en la que kp es
kilopondios).
En una realización de la invención, la
composición hinchable con agua comprende un agente de hinchamiento.
El revestimiento alrededor del núcleo tiene una resistencia mínima
de 1 kp/cm^{2}, y un flujo unitario mínimo de agua (40/75) de al
menos 1 x 10^{-3} g/cm^{2}-h.
En una realización de la invención, el
revestimiento es poroso y se forma a partir de una solución
sustancialmente homogénea que comprende un disolvente, un polímero
celulósico hidrófilo y un no disolvente.
En una realización de la invención, la
composición que contiene fármaco comprende además un agente de
fluidización. Tras la introducción en un entorno de uso, la forma de
dosificación libera al menos aproximadamente 70% p del fármaco de
baja solubilidad en el entorno de uso en aproximadamente 12
horas.
En una realización de la invención, la
composición que contiene fármaco comprende además un solubilizante.
Cuando el fármaco es un fármaco básico, el solubilizante puede ser
un ácido orgánico.
En una realización, la forma de dosificación
incluye un polímero aumentador de la concentración.
Los diversos aspectos de la presente invención
tienen una o más de las siguientes ventajas. Las formas de
dosificación de la presente invención son capaces de suministrar
mayores cantidades de fármaco al entorno de uso deseado con mayor
eficacia usando cantidades más pequeñas de materiales de
hinchamiento, y producen también menores cantidades de fármaco
residual que las composiciones convencionales. Las composiciones
también son capaces de mayor carga de fármaco en comparación con
composiciones convencionales. Además, las composiciones comienzan a
suministrar fármaco al entorno de uso más rápidamente que las formas
de dosificación de liberación controlada osmóticas convencionales.
Las formas de dosificación también son capaces de suministrar
rápidamente un fármaco de baja solubilidad sin el fallo del
revestimiento debido a rotura como resultado de una presión
excesiva dentro del núcleo cuando se introduce la forma de
dosificación en un entorno de uso. Las formas de dosificación
también son capaces de suministrar un fármaco de baja solubilidad en
una forma solubilizada.
Los anteriores y otros objetivos, aspectos y
ventajas de la invención se entenderán más fácilmente por
consideración de la siguiente descripción detallada de la invención,
tomada conjuntamente con el dibujo que se acompaña.
La Fig. 1 es un dibujo esquemático de un corte
transversal de un ejemplo de realización de una forma de
dosificación de la presente invención.
La presente invención proporciona una forma de
dosificación de liberación controlada que está diseñada
específicamente para proporcionar liberación controlada de un
fármaco de baja solubilidad principalmente por imbibición de agua y
extrusión del fármaco desde la forma de dosificación, en oposición a
principalmente por difusión. La Fig. 1 muestra un ejemplo de forma
de dosificación 10 que tiene un núcleo 12 que comprende una
composición que contiene fármaco 14 y una composición hinchable con
agua 16. La composición que contiene fármaco y la composición
hinchable con agua ocupan regiones separadas en el núcleo. Por
"regiones separadas" quiere decirse que las dos composiciones
ocupan volúmenes separados, de tal modo que no se mezclan
sustancialmente las dos entre sí. Por supuesto, puede tener lugar
una pequeña cantidad de entremezclado de las composiciones cuando
las composiciones toman contacto entre ellas, por ejemplo, en la
interfase entre dos capas. Un revestimiento 18 rodea el núcleo 12 y
es permeable al agua, insoluble en agua y tiene una o más aberturas
de suministro 20 a su través. En uso, el núcleo 12 embebe agua a
través del revestimiento 18 del entorno de uso tal como el tracto
gastrointestinal ("GI"). El agua embebida hace que se hinche la
composición hinchable con agua 16, aumentando por ello la presión
dentro del núcleo 12. El agua embebida aumenta también la fluidez de
la composición que contiene fármaco. La diferencia de presión entre
el núcleo 12 y el entorno de uso impele la liberación de la
composición que contiene fármaco 14 fluidizada. Puesto que el
revestimiento 18 permanece intacto, la composición que contiene
fármaco 14 se extruye fuera del núcleo 12 a través de la(s)
\hbox{abertura(s)} de suministro 20 al entorno de
uso. Puesto que la composición hinchable con agua 16 no contiene
fármaco, casi todo el fármaco es extruído a través de la(s)
abertura(s)de suministro 20, dejando muy poco fármaco
residual.
La forma de dosificación de la presente
invención libera el fármaco a un entorno de uso principalmente por
"extrusión" antes que por difusión. El término "extrusión"
según se usa aquí se pretende para llevar una expulsión o fuerza de
salida de parte o la totalidad del fármaco a través de una o más
aberturas o poros de suministro del revestimiento al exterior de la
forma de dosificación por fuerzas hidrostáticas, a distinguir de
suministro por un mecanismo de difusión o por erosión de la masa del
dispositivo. El fármaco puede liberarse principalmente por extrusión
en forma de una suspensión de sólidos en solución acuosa o el
fármaco puede estar en solución, en la medida que haya tenido lugar
disolución en el núcleo 12.
La referencia a "liberación" del fármaco
según se usa aquí significa (1) transporte de fármaco desde el
interior de la forma de dosificación a su exterior, de tal modo que
tome contacto con el fluido dentro del tracto GI de un mamífero tras
el suministro o (2) transporte de fármaco desde el interior de la
forma de dosificación de tal modo que tome contacto con un medio de
ensayo para evaluar la forma de dosificación por un ensayo in
vitro como se describe después. La referencia a "entorno de
uso" puede ser así fluidos GI in vivo o un medio de ensayo
in vitro. "Introducción" en un entorno de uso incluye
por ingestión o trago o uso de implantes o supositorios, en donde el
entorno de uso es in vivo, o poniéndose en un medio de ensayo
en donde el entorno de uso es in vitro.
Un atributo importante de las formas de
dosificación de la presente invención es el suministro de fármaco a
un entorno de uso de manera controlada. Las formas de dosificación
proporcionan perfiles de liberación de concentración de fármaco que
satisfacen los siguientes criterios.
Primero, en algunos aspectos de la presente
invención, las formas de dosificación comienzan a liberar fármaco
poco después de la introducción en el entorno de uso. Cuando se
desea un comienzo de suministro rápido, preferiblemente las formas
de dosificación liberan al menos 5% p del fármaco, y más
preferiblemente al menos 10% p del fármaco en 2 horas tras la
introducción en el entorno de uso, en donde estos porcentajes
corresponden a la masa de fármaco liberado desde el núcleo con
relación a la masa total de fármaco presente originalmente en el
núcleo. Comenzando rápidamente la liberación del fármaco, la forma
de dosificación acorta el tiempo requerido para conseguir una
concentración de fármaco máxima en un entorno de uso y aumenta la
cantidad total de tiempo durante el que está el fármaco en un
entorno de uso, produciendo una absorción aumentada y mayor
biodisponibilidad.
Segundo, las formas de dosificación liberan el
fármaco de manera controlada, preferiblemente en una proporción
sustancialmente constante. Así, las formas de dosificación liberan
no más de aproximadamente el 60% p del fármaco, y preferiblemente no
más de aproximadamente el 50% p del fármaco, en el entorno de uso en
2 horas después de la introducción en el entorno de uso.
Tercero, la proporción de liberación de fármaco
desde la forma de dosificación debe ser lo suficientemente alta para
permitir la liberación del fármaco en un marco de tiempo que permita
ser absorbida en la corriente sanguínea una fracción sustancial del
fármaco suministrado. Específicamente, las formas de liberación
liberan al menos 60% p del fármaco, y preferiblemente al menos 70% p
del fármaco, en el entorno de uso en 16 horas tras la introducción
en el entorno de uso. La inclusión de un agente de fluidización en
la composición que contiene fármaco es particularmente útil cuando
se desea un suministro más rápido de fármaco al entorno de uso. En
particular, cuando es deseable suministrar al menos 70% p del
fármaco al entorno de uso en 12 horas tras la introducción en él, la
invención permite una liberación de fármaco rápida sin rotura o
fallo de otra manera del revestimiento de la forma de dosificación
durante la operación.
Cuarto, las formas de dosificación liberan una
cantidad sustancial del fármaco contenido en la forma de
dosificación, dejando una cantidad residual de fármaco relativamente
pequeña después de 24 horas. Obtener bajas cantidades residuales de
fármaco es particularmente difícil cuando se desea suministrar altas
dosis de fármaco de baja solubilidad. Las formas de dosificación de
la presente invención liberan al menos 80% p de fármaco,
preferiblemente al menos 90% p, y más preferiblemente al menos 95% p
de fármaco en el entorno de uso en 24 horas tras la introducción de
la forma de dosificación en el entorno de uso.
Puede usarse un ensayo in vitro para
determinar si una forma de dosificación proporciona un perfil de
liberación dentro del alcance de la presente invención. Los ensayos
in vitro son muy conocidos en la técnica. Un ejemplo es un
"ensayo residual", que se describe después para HCl de
sertralina. La forma de dosificación se pone primero en un matraz
dissoette USP tipo 2 agitado que contiene 900 ml de una solución
tampón que simula en entorno gástrico (HCl 10 mM, NaCl 100 mM, pH
2,0, 261 mosmoles/kg mOsm/kg)) a 37ºC durante 2 horas, se separa
después, se enjuaga con agua desionizada y se transfiere a un matraz
dissoette USP tipo 2 agitado que contiene 900 ml de una solución
tampón que simula el contenido del intestino delgado
(KH_{2}PO_{4} 6 mM, KCl 64 mM, NaCl 35 mM, pH 7,2, 210 mOsm/kg).
En ambos matraces, se pone la forma de dosificación en un soporte de
alambre para mantener la forma de dosificación separada del fondo
del matraz, de manera que todas las superficies estén expuestas a la
solución de liberación en movimiento, y las soluciones se agitan
usando paletas que giran a una velocidad de 50 rpm. A cada intervalo
de tiempo, se separa de la solución una forma de dosificación
simple, se separa de la superficie el material liberado, y la forma
de dosificación se corta por la mitad y se pone en 100 ml de una
solución de recuperación (etanol:agua 1:1 p/p, pH ajustado en 3 con
HCl 0,1 N) y se agita vigorosamente durante la noche a temperatura
ambiente para disolver el fármaco que queda en la forma de
dosificación. Se filtran muestras de la solución de recuperación que
contiene el fármaco disuelto usando un filtro de tamaño de poros
0,45 \mum Gelman Nylon® Acrodisc®, y se ponen en un vial y se
tapan. El fármaco residual se analiza por HPLC. La concentración de
fármaco se calcula comparando la absorbancia UV de muestras con la
absorbancia de patrones de fármaco. La cantidad que queda en las
pastillas se sustrae del fármaco total para obtener la cantidad
liberada a cada intervalo de tiempo.
Un ensayo in vitro alternativo es un
ensayo directo, en el que se ponen muestras de la forma de
dosificación en un matraz dissoette USP tipo 2 agitado que contiene
900 ml de una solución de receptor tal como tampón de acetato sódico
USP (ácido acético 27 mM y acetato sódico 36 mM, pH 4,5) o NaCl 88
mM. Se toman muestras a intervalos periódicos usando un dissoette de
auto-toma de muestras VanKel VK8000 con sustitución
automática de solución de receptor. Las pastillas se ponen en un
soporte de alambre como antes, se ajusta la altura de las paletas y
los matraces dissoette se agitan a 50 rpm a 37ºC. El dispositivo
dissoette de auto-toma de muestras se programa para
retirar periódicamente una muestra de la solución de receptor, y se
analiza la concentración de fármaco por HPLC usando el procedimiento
indicado antes. Puesto que el fármaco se extruye usualmente de la
forma de dosificación como una suspensión en un polímero de
arrastre, hay a menudo un retraso de tiempo entre que se libera el
fármaco y se disuelve en el medio de ensayo, y se mide de este modo
en el ensayo directo. El retraso de tiempo depende de la solubilidad
del fármaco, del medio de ensayo y de los ingredientes de la
composición que contiene fármaco, pero típicamente es del orden de
30 a 90 minutos.
Alternativamente, puede usarse un ensayo in
vivo para determinar si una forma de dosificación proporciona un
perfil de liberación de fármaco dentro del alcance de la presente
invención. Sin embargo, debido a las dificultades inherentes y a la
complejidad del procedimiento in vivo, se prefiere usar
procedimientos in vitro para evaluar formas de dosificación,
incluso aunque el entorno de uso final sea a menudo el tracto GI
humano. Se dosifican formas de dosificación de fármaco a un grupo de
seres humanos o perros y se comprueban la liberación de fármaco y la
absorción de fármaco mediante (1) retirada periódica de sangre y
medición de la concentración en suero o plasma de fármaco o (2)
medición de la cantidad de fármaco que queda en la forma de
dosificación tras su salida del ano (fármaco residual) o (3) ambos
(1) y (2). En el segundo procedimiento, se mide fármaco residual
recuperando la pastilla tras salir del ano del sujeto de ensayo y
midiendo la cantidad de fármaco que queda en la forma de
dosificación usando el mismo procedimiento descrito antes para el
ensayo residual in vitro. La diferencia entre la cantidad de
fármaco en la forma de dosificación original y la cantidad de
fármaco residual es una medida de la cantidad de fármaco liberado
durante el tiempo de tránsito de boca a ano. Este ensayo tiene
utilidad limitada porque proporciona sólo un punto de tiempo de
liberación de fármaco simple, pero es útil para demostrar la
correlación entre liberación in vitro e
in vivo.
in vivo.
En un procedimiento in vivo para
comprobar la liberación y absorción de fármaco, se representa la
concentración de fármaco en suero o plasma a lo largo del eje de
ordenadas (eje y) frente al tiempo de muestra de sangre a lo largo
del eje de abscisas (eje x). Los datos pueden analizarse después
para determinar las proporciones de liberación de fármaco usando
cualquier análisis convencional, tal como el análisis de
Wagner-Nelson o de Loo-Riegelman.
Véase también Welling, "Pharmacokinetics: Processes and
Mathematics" (ACS Monograph 185, Amer. Chem. Soc., Washington,
D.C., 1986). El tratamiento de los datos de esta manera produce un
perfil de liberación de fármaco in vivo
aparente.
aparente.
Con referencia de nuevo a la Fig. 1, la
composición que contiene fármaco 14 del núcleo 12 de la forma de
dosificación 10 incluye al menos un fármaco de baja solubilidad y un
agente de arrastre, y preferiblemente excipientes adicionales. La
composición que contiene fármaco ocupa una región separada,
sustancialmente distinta, de la composición hinchable con agua, y
comprende aproximadamente del 50 al 90% p del núcleo,
preferiblemente del 60 al 85% p del núcleo, y más preferiblemente
más del 70% p del núcleo. Preferiblemente, la composición que
contiene fármaco 14 está en contacto con el revestimiento 18 que
rodea a la forma de dosificación.
El fármaco puede ser virtualmente cualquier
agente terapéutico beneficioso y puede comprender del 0,1 al 65% p
de la composición que contiene fármaco 14. En aquellos casos en los
que la dosis a suministrar sea alta, se prefiere que el fármaco
comprenda al menos el 35% p de la composición que contiene fármaco
14. El fármaco es un "fármaco de baja solubilidad". En este
contexto, "fármaco de baja solubilidad" significa generalmente
que la solubilidad es lo suficientemente baja para que, durante la
operación dentro de un entorno de uso, al menos una porción del
fármaco permanezca sin disolver y se suministre por tanto como una
suspensión. En el pequeño volumen de una pastilla revestida, la
solubilidad del fármaco y la relación dosis a solubilidad acuosa
debe ser bastante alta con el fin de que todo el fármaco se disuelva
y se suministre como una solución. Específicamente, por "fármaco
de baja solubilidad" se entiende que el fármaco es
"sustancialmente insoluble en agua" (lo que significa que el
fármaco tiene una solubilidad acuosa mínima a pH relevante
fisiológicamente (por ejemplo, pH 1-8) inferior a
0,01 mg/ml), o "escasamente soluble en agua", esto es, tiene
una solubilidad acuosa mínima a pH relevante fisiológicamente de
hasta aproximadamente 1 a 2 mg/ml, o tiene incluso solubilidad de
baja a moderada, teniendo una solubilidad acuosa mínima a pH
relevante fisiológicamente tan alta como aproximadamente 20 a 40
mg/ml. En general, puede decirse que el fármaco tiene una relación
de dosis a solubilidad acuosa mayor que 10 ml, y más típicamente
mayor que 100 ml, en la que la solubilidad del fármaco es el valor
mínimo en mg/ml observado en cualquier solución acuosa relevante
fisiológicamente (por ejemplo, aquellas con valores del pH entre 1 y
8) incluyendo tampones gástricos e intestinales simulados USP, y la
dosis es en mg. El fármaco puede emplearse en su forma neutra (por
ejemplo, ácido libre, base libre o con carga positiva y negativa), o
en forma de sus sales aceptables farmacéuticamente, así como en
formas anhidra, hidratadas o solvatadas, y profármacos.
Las clases preferidas de fármacos incluyen,
aunque sin limitarse a ellas, antihipertensivos, antidepresores,
agentes antiansiedad, agentes anticoagulación, anticonvulsionantes,
agentes de disminución de glucosa en sangre, descongestivos,
antihistaminas, antitusivos, antiinflamatorios, agentes
antipsicóticos, intensificadores cognitivos, agentes reductores del
colesterol, inhibidores de proteínas de transferencia de ésteres de
colesterol, aumentadores de lipoproteínas de alta densidad, agentes
antiobesidad, agentes de trastornos autoinmunes, agentes
anti-impotencia, agentes antibacterianos y
antifúngicos, agentes hipnóticos, agentes
anti-Parkinsonismo, antibióticos, agentes
antivíricos, anti-neoplásticos, barbituratos,
sedantes, agentes nutricionales, beta bloqueadores, eméticos,
anti-eméticos, diuréticos, anticoagulantes,
cardiotónicos, andrógenos, corticoides, agentes anabólicos,
secretagogos de hormona del crecimiento, agentes
anti-infecciosos, vasodilatadores coronarios,
inhibidores de anhidrasa carbónica, antiprotozoicos, agentes
gastrointestinales, antagonistas de serotonina, anestésicos, agentes
hipoglicémicos, agentes dopaminérgicos, agentes
anti-enfermedad de Alzheimer, agentes anti-úlcera,
inhibidores de plaquetas e inhibidores de glicógeno fosforilasa.
Se indican seguidamente, sólo a modo de ejemplo,
ejemplos específicos de las anteriores y otras clases de fármacos y
agentes terapéuticos suministrables por la invención. Los ejemplos
específicos de antihipertensivos incluyen prazosin, nifedipina,
trimazosin, amlodipina y mesilato de doxazosin; un ejemplo
específico de un agente antiansiedad es hidroxizina; un ejemplo
específico de un agente de disminución de glucosa en sangre es
glipizida; un ejemplo específico de un agente
anti-impotencia es citrato de sildenafilo; los
ejemplos específicos de anti-neoplásticos incluyen
clorambucilo, lomustina y equinomicina; los ejemplos específicos de
agentes anti-inflamatorios incluyen betametasona,
prednisolona, piroxicam, aspirina, flurbiprofeno y
(+)-N-{4-[3-(4-fluorofenoxi)fenoxi]-2-ciclopenten-1-il}-N-hidroxiurea;
un ejemplo específico de un barbiturato es fenobarbital; los
ejemplos específicos de antivíricos incluyen aciclovir, nelfinavir y
virazol; los ejemplos específicos de vitaminas/agentes nutricionales
incluyen retinol y vitamina E; los ejemplos específicos de un
\beta-bloqueador incluyen timolol y nadolol; un
ejemplo específico de un emético es apomorfina; los ejemplos
específicos de un diurético incluyen clortalidona y espironolactona;
un ejemplo específico de un anticoagulante es dicumarol; los
ejemplos específicos de cardiotónicos incluyen digoxina y
digitoxina; los ejemplos específicos de un andrógeno incluyen
17-metiltestosterona y testosterona; un ejemplo
específico de un corticoide mineral es desoxicorticosterona; un
ejemplo específico de un hipnótico/anestésico esteroidal es
alfaxalona; los ejemplos específicos de un agente anabólico incluyen
fluoximesterona y metanestenolona; los ejemplos específicos de
agentes antidepresión incluyen fluoxetina, piroxidina, venlafaxina,
sertralina, paroxetina, sulpirida,
[3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)piridin-4-il]-(etilpropil)amina
y
3,5-dimetil-4-(3'-pentoxi)-2-(2',4',6'-trimetilfenoxi)piridina;
los ejemplos específicos de un antibiótico incluyen ampicilina y
penicilina G; los ejemplos específicos de un
anti-infeccioso incluyen cloruro de benzalconio y
clorhexidina; los ejemplos específicos de un vasodilatador
coronario incluyen nitroglicerina y mioflazina; un ejemplo
específico de un hipnótico es etomidato; los ejemplos específicos de
un inhibidor de anhidrasa carbónica incluyen acetazolamida y
clorzolamida; los ejemplos específicos de un antifúngico incluyen
econazol, terconazol, fluconazol, voriconazol y griseofulvina; un
ejemplo específico de un antiprotozoico es metronidazol; un ejemplo
específico de un anti-neoplástico tipo imidazol es
tubulazol; los ejemplos específicos de un agente antihelmíntico
incluyen tiabendazol, oxfendazol y morantel; los ejemplos
específicos de un antihistamínico incluyen astemizol, levocabastina,
cetrizina y cinnarizina; un ejemplo específico de un descongestivo
es pseudoefedrina; los ejemplos específicos de antipsicóticos
incluyen fluspirileno, penfluridol, risperidona y ziprasidona; los
ejemplos específicos de un agente gastrointestinal incluyen
loperamida y cisaprida; los ejemplos específicos de un antagonista
de serotonina incluyen cetanserina y mianserina; un ejemplo
específico de un anestésico es lidocaína; un ejemplo específico de
un agente hipoglicémico es acetohexamida; un ejemplo específico de
un anti-emético es dimenhidrinato; un agente
específico de un antibacteriano es cotromoxazol; un ejemplo
específico de un agente dopaminérgico es L-DOPA; los
ejemplos específicos de agentes anti-Alzheimer son
THA y donepezilo; un ejemplo específico de un agente
anti-úlcera/antagonista de H2 es famotidina; los ejemplos
específicos de sedantes/hipnóticos incluyen clordiazepóxido y
triazolam; un ejemplo específico de un vasodilatador es
alprostadilo; un ejemplo específico de un inhibidor de plaquetas es
prostaciclina; los ejemplos específicos de un inhibidor de
ACE/antihipertensivo incluyen ácido enalaprílico y lisinoprilo; los
ejemplos específicos de un antibiótico de tetraciclina incluyen
oxitetraciclina y minociclina; los ejemplos específicos de un
antibiótico de macrolida incluyen azitromicina, claritromicina,
eritromicina y espiramicina; los ejemplos específicos de inhibidores
de glicógeno fosforilasa incluyen
[R-(R*S*)]-5-cloro-N-[2-hidroxi-3-{metoximetilamino}-3-oxo-1-(fenilmetil)propil]-1H-indol-2-carboxamida
y ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3R,4S)-dihidroxipirrolidin-1-il)oxipropil]amida.
Son ejemplos adicionales de fármacos
suministrables por la invención el fármaco que disminuye glucosa
clorpropamida, el antifúngico fluconazol, el
anti-hipercolosterodémico atorvastatina, el
antipsicótico tiotixeno, los ansiolíticos hidroxizina y doxepina, el
anti-hipertensivo amlodipina, los antiinflamatorios
piroxicam, cedlicoxib, valdicoxib y carprofeno, y los antibióticos
carbenicilina indanilo, bacampicilina, troleandomicina y
doxiciclina.
La composición que contiene fármaco 14 debe
incluir un agente de arrastre. Se necesita el uso de un agente de
arrastre por el fármaco de baja solubilidad, que, debido a su baja
solubilidad, no se disuelve suficientemente dentro del núcleo 12 a
extruir en ausencia de un agente de arrastre. El agente de arrastre
suspende o arrastra el fármaco para ayudar en el suministro del
fármaco a través de la(s) abertura(s) 20 al entorno de
uso. Sin desear ceñirse a ninguna teoría particular, se cree que al
embeber agua en la forma de dosificación, el agente de arrastre
imparte suficiente viscosidad a la composición que contiene fármaco
para permitirla suspender o arrastrar el fármaco, permaneciendo al
mismo tiempo suficientemente fluida para permitir que el agente de
arrastre pase a través de la(s) abertura(s) 20 junto
con el fármaco. Se ha encontrado que hay una buena correlación
entre la utilidad de un material como agente de arrastre y la
viscosidad de una solución acuosa del material. El agente de
arrastre es generalmente un material que tiene alta solubilidad en
agua y, en funcionamiento, forma soluciones acuosas con viscosidades
de al menos 50 centipoises (cp) y preferiblemente soluciones acuosas
con viscosidades de 200 cp o superiores.
El fármaco de baja solubilidad y el agente de
arrastre constituyen menos de aproximadamente el 80% de la
composición que contiene fármaco. El agente de arrastre es PEO de un
peso molecular de aproximadamente 500.000 a 800.000 daltons. Hay una
relación inversa entre el peso molecular del PEO y la fracción en
peso de la composición que contiene fármaco que es fármaco y agente
de arrastre. Así, cuando la fracción en peso es de alrededor de 0,7
a aproximadamente 0,6, el peso molecular de PEO preferido es de
alrededor de 600.000 daltons a aproximadamente 800.000 daltons, y la
fracción en peso del agente de arrastre disminuye equivalentemente
(siendo la fracción en peso de fármaco relativamente constante).
Debe señalarse que, para una formulación particular, el peso
molecular de PEO óptimo para el agente de arrastre puede variar más
alto o más bajo que los valores del 20% al 50%.
En una realización de la invención, la
composición que contiene fármaco comprende un agente de hinchamiento
además del fármaco de baja solubilidad y el agente de arrastre del
fármaco. El agente de hinchamiento es generalmente un polímero
hinchable con agua que se expande sustancialmente en presencia de
agua. La inclusión de aún una pequeña cantidad de tal polímero
hinchable puede aumentar significativamente el comienzo, la
proporción y que se complete el suministro de fármaco. El grado de
hinchamiento de un agente de hinchamiento puede valorarse
comprimiendo partículas del agente de hinchamiento en una prensa
para formar un cuerpo compacto del material que tiene una
"resistencia" variable de 3 a 16 kp/cm^{2}, en la que la
resistencia es la dureza del cuerpo compacto en kp medida con un
Schleuniger Tablet Hardness Tester, modelo 6D, dividida por su área
en corte transversal máxima normal a la dirección de la fuerza en
cm^{2}. Por ejemplo, pueden comprimirse aproximadamente 500 mg de
un agente de hinchamiento en un troquel de 33,02/81,28 cm usando una
"prensa f". El hinchamiento de un cuerpo compacto se mide
poniéndolo entre dos fritas de vidrio poroso en un cilindro de
vidrio y poniéndolo en contacto con un medio de ensayo relevante
fisiológicamente, tal como tampón gástrico o intestinal simulados, o
agua. El volumen del cuerpo compacto hinchado con agua después de 16
a 24 horas de contacto con el medio de ensayo, dividido por su
volumen inicial, se denomina "relación de hinchamiento" del
agente de hinchamiento. Generalmente, los agentes de hinchamiento
adecuados para inclusión en la capa de fármaco son los polímeros
hinchables con agua que tienen relaciones de hinchamiento, cuando el
medio de ensayo es agua, de al menos 3,5, preferiblemente mayores
que 5.
Una clase preferida de agentes de hinchamiento
comprende polímeros iónicos. Los polímeros iónicos son generalmente
polímeros que tienen un número significativo de grupos funcionales
que se ionizan sustancialmente en una solución acuosa en al menos
una porción del intervalo de pH relevante fisiológicamente 1 a 8.
Tales grupos funcionales ionizables incluyen ácidos carboxílicos y
sus sales, ácidos sulfónicos y sus sales, aminas y sus sales, y
sales de piridina. Para ser considerado un polímero iónico, el
polímero debe tener al menos 0,5 miliequivalentes de grupos
funcionales ionizables por gramo de polímero. Tales agentes de
hinchamiento polímeros iónicos incluyen glicolato de almidón
sódico, vendido con el nombre comercial EXPLOTAB, y croscarmelosa
sodio, vendido con el nombre comercial
AC-DI-SOL.
En una realización de la invención en la que la
composición que contiene fármaco comprende un fármaco de baja
solubilidad, un agente de arrastre de fármaco y un agente de
hinchamiento, el agente de hinchamiento está presente en una
cantidad variable de alrededor de 2 a aproximadamente 20% p de la
composición que contiene fármaco 14. En otras realizaciones de la
invención, el agente de hinchamiento está presente opcionalmente en
una cantidad variable del 0 a aproximadamente el 20% p.
En otra realización de la presente invención, la
composición que contiene fármaco comprende además un agente de
fluidización. Según se usa aquí, un "agente de fluidización" es
un compuesto soluble en agua que permite a la composición que
contiene fármaco hacerse fluida rápidamente embebiendo agua cuando
se introduce la forma de dosificación en un entorno de uso. La
fluidización rápida de la composición que contiene fármaco permite a
la composición ser extruida de la forma de dosificación sin aumento
de presión excesivo. Esto produce un retraso de tiempo relativamente
corto. Es decir, el tiempo entre la introducción de la forma de
dosificación en el entorno de uso y el comienzo del suministro de
fármaco es relativamente corto. Además, la inclusión de un agente de
fluidización reduce la presión dentro del núcleo y reduce así el
riesgo de fallo del revestimiento que rodea al núcleo de la forma
de dosificación. Esto es particularmente importante cuando se desea
una proporción relativamente rápida de liberación de fármaco,
necesitando el uso de un revestimiento altamente permeable al agua
que es convencionalmente relativamente delgado y débil. (Por una
proporción de liberación rápida se quiere decir generalmente que más
del 70% p del fármaco de baja solubilidad presente originalmente en
la forma de dosificación se libera en 12 horas del tiempo en que se
introduce la forma de dosificación en el entorno de uso).
El agente de fluidización puede ser
esencialmente cualquier compuesto soluble en agua que aumente
rápidamente la fluidez de la composición que contiene fármaco cuando
se embebe agua en el núcleo. Tales compuestos tienen generalmente
solubilidades acuosas de al menos 30 mg/ml, y tienen generalmente un
peso molecular relativamente bajo (menos de 10.000 daltons), de tal
modo que, embebiendo una cantidad dada de agua, la composición que
contiene fármaco se hace rápidamente más fluida con relación a una
composición que contiene fármaco similar que no incluya el agente de
fluiización. Por más fluida se entiende que la presión requerida
para extruir el fármaco a través de la(s) abertura(s)
de suministro es más baja que con una composición similar sin el
agente de fluidización. Esta fluidez aumentada puede ser temporal,
significando que la fluidez aumentada tiene sólo lugar durante un
período corto de tiempo tras la introducción de la forma de
dosificación en un entorno de uso (por ejemplo, 2 horas), o la
fluidez aumentada puede tener lugar durante el tiempo total en que
la forma de dosificación está en el entorno de uso. Son ejemplos de
agentes de fluidización azúcares, ácidos orgánicos, aminoácidos,
polioles, sales y oligómeros de bajo peso molecular de polímeros
solubles en agua. Son ejemplos de azúcares glucosa, sacarosa,
xilitol, fructosa, lactosa, manitol, sorbitol, maltitol y similares.
Son ejemplos de ácidos orgánicos ácido cítrico, ácido láctico, ácido
ascórbico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico y ácido
succínico. Son ejemplos de aminoácidos alanina y glicina. Son
ejemplos de polioles propilenglicol y sorbitol. Son ejemplos de
oligómeros de polímeros de bajo peso molecular polietilenglicoles
con pesos moleculares de 10.000 daltons o menos. Son agentes de
fluidización particularmente preferidos azúcares y ácidos orgánicos.
Se prefieren tales agentes de fluidización porque mejoran a menudo
las propiedades de formación de pastillas y compresión de la
composición que contiene fármaco con relación a otros agentes de
fluidización tales como sales inorgánicas o polímeros de bajo peso
molecular.
Con el fin de que el agente de fluidización
aumente rápidamente la fluidez de la composición que contiene
fármaco con bajos niveles de agua en el núcleo 12 de la forma de
dosificación, el agente de fluidización debe estar presente
generalmente en una cantidad tal que constituya al menos
aproximadamente 10% p de la composición que contiene fármaco 14.
Para asegurar que la composición que contiene fármaco 14 no se hace
tan fluida que el agente de arrastre de fármaco no pueda arrastrar o
suspender apropiadamente al fármaco, particularmente mucho después
(12 horas o más) de la introducción de la forma de dosificación en
el entorno de uso, la cantidad de agente de fluidización no debe
superar generalmente el 60% p aproximadamente de la composición que
contiene fármaco. Además, como se ha mencionado antes, cuando se
incluye un agente de fluidización, se incluye generalmente en la
composición que contiene fármaco, pero en un nivel más bajo, un
agente de arrastre de fármaco con un peso molecular más alto y
correspondientemente mayor viscosidad. Así, por ejemplo, cuando la
composición que contiene fármaco comprende aproximadamente 20 a 30%
p del fármaco de baja solubilidad y aproximadamente 30% p de un
agente de fluidización tal como un azúcar, es preferible
aproximadamente 20 a 50% p de un polímero de alto peso molecular
tal como PEO con un peso molecular de aproximadamente 500.000 a
800.000 daltons a un PEO de menor peso molecular.
La composición que contiene fármaco 14 puede
incluir adicionalmente agentes aumentadores de la solubilidad que
promueven la solubilidad acuosa del fármaco, presente en una
cantidad variable de alrededor de 0 a aproximadamente 30% p de la
composición que contiene fármaco 14. Los ejemplos de agentes
aumentadores de la solubilidad incluyen tensioactivos; agentes de
control del pH tales como tampones, ácidos orgánicos y sales de
ácidos orgánicos y bases inorgánicas; glicéridos; glicéridos
parciales; derivados de glicéridos; ésteres de alcoholes
polivalentes; ésteres de PEG y PPG; éteres de polioxietileno y
polioxipropileno y sus copolímeros; ésteres de sorbitán; ésteres de
polioxietilensorbitán; sales carbonatos; y ciclodextrinas.
Hay una variedad de factores a considerar cuando
se elige un agente solubilizante apropiado para un fármaco. El
agente solubilizante no debe interactuar adversamente con el
fármaco. Además, el agente solubilizante debe ser altamente eficaz,
requiriendo cantidades mínimas para llevar a cabo la solubilidad
aumentada. Se desea también que el agente solubilizante tenga una
alta solubilidad en el entorno de uso. Para fármacos ácidos, básicos
y con carga positiva y negativa, se conocen como agentes
solubilizantes útiles ácidos orgánicos, sales de ácidos orgánicos y
bases orgánicas e inorgánicas y sales de bases. Se desea que estos
compuestos tengan un alto número de equivalentes de ácido o base por
gramo. La selección del agente solubilizante dependerá por tanto en
gran medida de las propiedades del fármaco.
Una clase preferida de solubilizantes para
fármacos básicos es ácidos orgánicos. Puesto que los fármacos
básicos se solubilizan por protonación, y puesto que la solubilidad
de fármacos básicos en un entorno acuoso de pH 5 o superior se
reduce y puede alcanzar a menudo un valor extremadamente bajo a pH
7,5 (como en el colon), se cree que la adición de un ácido orgánico
a la forma de dosificación para suministrar al entorno de uso con
tales fármacos ayuda a la solubilización y por ello a la absorción
del fármaco. Un ejemplo de fármaco básico es sertralina, que tiene
solubilidad moderada a pH bajo, baja solubilidad a valores del pH
por encima de 5 y solubilidad extremadamente baja a un pH de
aproximadamente 7,5. Otro ejemplo de un fármaco básico que puede
beneficiarse de un solubilizante ácido es ziprasidona. Incluso una
ligera disminución del pH de la solución acuosa con alto pH puede
producir aumentos drásticos de la solubilidad de fármacos básicos.
Además de disminuir simplemente el pH, la presencia de ácidos
orgánicos y sus bases conjugadas aumenta también la solubilidad a un
pH dado si la sal de la base conjugada del fármaco básico tiene una
solubilidad más alta que la forma neutra o la sal cloruro del
fármaco.
Se ha encontrado que un subgrupo preferido de
ácidos orgánicos que satisfacen tales criterios consiste en los
ácidos cítrico, succínico, fumárico, adípico, málico y tartárico. La
siguiente tabla da propiedades de estos ácidos orgánicos. De éstos,
son especialmente preferidos fumárico y succínico cuando se desea
una alta relación de equivalentes de ácido por gramo. Además, los
ácidos cítrico, málico y tartárico tienen la ventaja de solubilidad
en agua extremadamente alta. El ácido succínico ofrece una
combinación de solubilidad moderada y un alto valor de equivalentes
de ácido por gramo. Así, el uso de un ácido orgánico altamente
soluble sirve a múltiples propósitos: mejora la solubilidad del
fármaco básico, particularmente cuando el entorno de uso está a un
pH por encima de aproximadamente 5 a 6; hace a la composición que
contiene fármaco más hidrófila, por lo que se moja fácilmente; y
disuelve, disminuyendo la viscosidad de la capa rápidamente,
actuando así como un agente de fluidización. Así, logrando funciones
múltiples con un ingrediente simple, hay disponible espacio
adicional para el fármaco de baja solubilidad dentro de la
composición que contiene fármaco.
Para fármacos ácidos, la solubilidad aumenta a
medida que aumenta el pH. Los ejemplos de clases de solubilizantes
para fármacos ácidos incluyen agentes de alquilación o tamponación y
bases orgánicas. Se cree que la adición de un agente de alquilación
o base orgánica a la forma de dosificación ayuda a la solubilización
y por ello a la absorción del fármaco. Los ejemplos de agentes de
alquilación o tamponación incluyen citrato potásico, bicarbonato
sódico, citrato sódico, fosfato sódico dibásico y fosfato sódico
monobásico. Los ejemplos de bases orgánicas incluyen meglumina,
eglumina, monoetanolamina, dietanolamina y trietanolamina.
La composición que contiene fármaco 14 incluye
un polímero aumentador de la concentración que aumenta la
concentración del fármaco en un entorno de uso con relación a
composiciones testigo que están exentas del polímero aumentador de
la concentración. El polímero aumentador de la concentración debe
ser inerte, en el sentido de que no reaccione químicamente con el
fármaco de manera adversa, y debe tener al menos alguna solubilidad
en solución acuosa a pHs relevantes fisiológicamente (por ejemplo,
1-8) y ser un polímero neutro o ionizable que tenga
una solubilidad acuosa de al menos 0,1 mg/ml, en al menos una
porción del intervalo de pH de 1-8, y se selecciona
entre acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS),
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) acetato ftalato de
culosa (CAP) y acetato trimelitato de celulosa (CAT).
Sin quedar ligado a teoría o mecanismo de acción
particular alguna, se cree que el polímero aumentador de la
concentración impide o retarda la proporción en la que un fármaco,
suministrado desde la forma de dosificación y presente en el entorno
de uso en una concentración mayor que su valor de equilibrio, se
acerca a su concentración de equilibrio. Así, cuando se compara la
forma de dosificación con una forma de dosificación testigo que es
idéntica excepto por la ausencia del polímero aumentador de la
concentración, la forma de dosificación que contiene polímero
aumentador de la concentración proporciona, al menos durante un
corto período de tiempo, una concentración mayor de fármaco disuelto
en el entorno de uso. Se discuten formas de fármacos y polímeros
aumentadores de la concentración apropiados en la solicitud de
patente pendiente en tramitación junto con la presente
"Pharmaceutical Compositions Providing Enhanced Drug
Concentrations", presentada el 23 de Diciembre de 1999 al mismo
tiempo que la presente solicitud de patente provisional de los
EE.UU. Nº 60/171.841, cuyas porciones relevantes se incorporan aquí
por referencia.
La composición que contiene fármaco 14 puede
incluir opcionalmente excipientes que promuevan la estabilidad del
fármaco. Los ejemplos de tales agentes de estabilidad incluyen
agentes de control del pH tales como tampones, ácidos orgánicos y
sales de ácidos orgánicos, y bases orgánicas e inorgánicas y sales
de bases. Estos excipientes pueden ser los mismos materiales
listados antes de uso como solubilizantes o agentes de fluidización.
Otra clase de agentes de estabilidad es antioxidantes, tales como
hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA),
vitamina E y palmitato de ascorbilo. La cantidad de agente de
estabilidad usado en la composición que contiene fármaco debe ser
suficiente para estabilizar el fármaco de baja solubilidad. Para
agentes de control de pH tales como ácidos orgánicos, el agente de
estabilidad, cuando está presente, puede variar del 0,1 al 20% p de
la composición que contiene fármaco. Nótese que, en algunas
formulaciones, antioxidantes tales como BHT pueden conducir a
decoloración de la forma de dosificación. En estos casos, la
cantidad de antioxidante usado debe minimizarse para impedir la
decoloración. La cantidad de antioxidante usado en la composición
que contiene fármaco varía generalmente del 0 al 1% p de la
composición que contiene fármaco.
Finalmente, la composición que contiene fármaco
14 puede incluir también otros excipientes convencionales, tales
como los que promueven actuación, formación de pastillas o
elaboración de la forma de dosificación. Tales excipientes incluyen
auxiliares de formación de pastillas, tensioactivos, polímeros
solubles en agua, modificadores de pH, cargas, aglomerantes,
pigmentos, osmagentes, desintegrantes y lubricantes. Los ejemplos de
excipientes incluyen celulosa microcristalina; sales metálicas de
ácidos tales como estearato de aluminio, estearato cálcico,
estearato magnésico, estearato sódico y estearato de zinc; ácidos
grasos, hidrocarburos y alcoholes grasos tales como ácido esteárico,
ácido palmítico, parafina líquida, alcohol estearílico y palmitol;
ésteres de ácidos grasos tales como (mono- y di-) estearatos de
glicerilo, triglicéridos, éster de glicerilo (esteárico palmítico),
monoestearato de sorbitán, monoestearato de sacarosa, monopalmitato
de sacarosa y estearilfumarato sódico; sulfatos de alquilo tales
como laurilsulfato sódico y laurilsulfato magnésico; polímeros tales
como polietilenglicoles, polioxietilenglicoles y
politetrafluoroetileno; y materiales inorgánicos tales como talco y
fosfato bicálcico. En una realización preferida, la composición que
contiene fármaco 14 contiene un lubricante tal como estearato
magnésico.
Con referencia de nuevo a la Fig. 1, la forma de
dosificación comprende además una composición hinchable con agua 16.
La composición hinchable con agua se expande en gran medida a medida
que embebe agua a través del revestimiento 18 desde el entorno de
uso. A medida que se expande, la composición hinchable con agua
aumenta la presión dentro del núcleo 12, causando la extrusión de la
composición que contiene fármaco fluidizada a través de
la(s)
abertura(s) 20 hacia el entorno de uso. Para maximizar la cantidad de fármaco presente en la forma de dosificación y asegurar que se libera la cantidad máxima de fármaco desde la forma de dosificación para minimizar el fármaco residual, la composición hinchable con agua debe tener una relación de hinchamiento de al menos aproximadamente 2, preferiblemente 3,5 y más preferiblemente 5.
abertura(s) 20 hacia el entorno de uso. Para maximizar la cantidad de fármaco presente en la forma de dosificación y asegurar que se libera la cantidad máxima de fármaco desde la forma de dosificación para minimizar el fármaco residual, la composición hinchable con agua debe tener una relación de hinchamiento de al menos aproximadamente 2, preferiblemente 3,5 y más preferiblemente 5.
La composición hinchable con agua 16 comprende
un agente de hinchamiento en una cantidad variable de
aproximadamente 30 a 100% p de la composición hinchable con agua 16.
El agente de hinchamiento es generalmente un polímero hinchable con
agua que se expande en gran medida en presencia de agua. Como se ha
discutido antes en relación con el agente de hinchamiento de la
composición que contiene fármaco, el grado de hinchamiento de un
agente de hinchamiento, o la propia composición hinchable con agua,
puede valorarse midiendo su relación de hinchamiento.
Los agentes de hinchamiento adecuados para la
composición hinchable con agua son generalmente polímeros hidrófilos
que tienen relaciones de hinchamiento de aproximadamente 2,0 o
superior. Los ejemplos de polímeros hidrófilos incluyen polioxómeros
tales como PEO, celulósicos tales como HPMC y HEC, y polímeros
iónicos. En general, el peso molecular de los polímeros hinchables
con agua elegidos para el agente de hinchamiento es mayor que el de
los polímeros similares usados como agentes de arrastre, de tal modo
que, en un momento dado durante la liberación de fármaco, la
composición hinchable con agua 16, después de embeber agua, tiende a
ser más viscosa, menos fluida y más elástica con relación a la
composición que contiene fármaco 14. En algunos casos, el agente de
hinchamiento puede ser incluso sustancial o casi totalmente
insoluble en agua, de manera que, cuando se hincha parcialmente con
agua, durante la operación, puede constituir una masa de partículas
elásticas hinchadas con agua. Generalmente, el agente de
hinchamiento se escoge de tal modo que, durante la operación, la
composición hinchable con agua 16 no se entremezcla generalmente de
manera sustancial con la composición que contiene fármaco 14, al
menos antes de extruir una mayoría de la composición que contiene
fármaco 14. Así, por ejemplo, cuando PEO es el agente de
hinchamiento usado en la composición hinchable con agua 16, se
prefiere un peso molecular de aproximadamente 800.000 daltons o más,
y más preferiblemente un peso molecular de 3.000.000 a 8.000.00
daltons.
Una clase preferida de agentes de hinchamiento
es polímeros iónicos, descritos antes para su uso en diversas
realizaciones de la composición que contiene fármaco 14. Los
ejemplos de agentes de hinchamiento polímeros iónicos incluyen
glicolato de almidón sódico, vendo con el nombre comercial EXPLOTAB,
croscarmelosa sodio, vendido con el nombre comercial
AC-DI-SOL, poli(ácido acrílico),
vendido con el nombre comercial CARBOPOL, y alginato sódico con el
nombre comercial KELTONE.
La composición hinchable con agua puede
comprender además opcionalmente agentes eficaces osmóticamente, a
los que se hace referencia a menudo como "osmogenes" u
"osmagentes". La cantidad de osmagente presente en la
composición hinchable con agua puede variar de alrededor de 0 a
aproximadamente 40% p de la composición hinchable con agua. Las
clases típicas de osmagentes adecuados son sales y azúcares solubles
en agua que son capaces de embeber agua para efectuar por ello un
gradiente de presión osmótica a través de la barrera del
revestimiento circundante. La presión osmótica de un material puede
calcularse usando la ecuación de van't Hoff. (Véase, por ejemplo,
Thermodynamics, por Lewis y Randall). Por "agente eficaz
osmóticamente" se quiere decir la inclusión de un material con
peso molecular suficientemente bajo, solubilidad suficientemente
alta y suficiente masa en la composición hinchable con agua que,
embebiendo agua del entorno de uso, forma una solución acuosa en el
interior de la pastilla tal que su presión osmótica supera la del
entorno de uso, proporcionando por ello una fuerza directriz de
presión osmótica para permeación de agua desde el entorno de uso al
núcleo de la pastilla. Los osmagentes útiles típicos incluyen
sulfato magnésico, cloruro magnésico, cloruro cálcico, cloruro
sódico, cloruro de litio, sulfato potásico, carbonato sódico,
sulfito sódico, sulfato de litio, cloruro potásico, sulfato sódico,
d-manitol, urea, sorbitol, inositol, rafinosa,
sacarosa, glucosa, fructosa, lactosa y mezclas de ellos.
En una realización de la invención, la
composición hinchable con agua 16 está sustancialmente exenta de un
agente eficaz osmóticamente, lo que significa que o hay una cantidad
suficientemente pequeña de osmagente o que cualquier osmagente
presente tiene una solubilidad suficientemente baja para no aumentar
la presión osmótica de la composición hinchable con agua 16
sustancialmente más allá de la del entorno de uso. Con el fin de que
la forma de dosificación proporcione liberación satisfactoria de
fármaco en ausencia de un osmagente en la composición hinchable con
agua 16, y cuando el polímero hinchable con agua no es un polímero
iónico, la forma de dosificación debe tener un revestimiento que sea
altamente permeable a agua. Tales revestimientos de alta
permeabilidad se describen después. Cuando la composición hinchable
con agua 16 está sustancialmente exenta de un agente eficaz
osmóticamente, la composición hinchable con agua contiene
preferiblemente una cantidad sustancial, típicamente al menos 10% p
y preferiblemente al menos 50% p, de un polímero de alto
hinchamiento tal como glicolato de almidón sódico o croscarmelosa
sodio. Como se ha descrito antes, los materiales de alto
hinchamiento pueden identificarse midiendo la "relación de
hinchamiento" del material formado en un cuerpo compacto usando
el procedimiento descrito previamente.
La liberación de un fármaco de baja solubilidad
relativamente rápidamente sin la inclusión de un osmagente en la
composición hinchable con agua es un resultado sorprendente, porque
el saber convencional en la técnica ha mantenido que deben incluirse
osmagentes en la composición hinchable con agua para conseguir buen
funcionamiento. Salvar la necesidad de inclusión de un osmagente
proporciona varias ventajas. Una ventaja es que el espacio y peso
que serían ocupados de otro modo por el osmagente pueden dedicarse a
fármaco, permitiendo así un aumento de la cantidad de fármaco dentro
de la forma de dosificación. Alternativamente, puede disminuirse el
tamaño total de la forma de dosificación. Además, la eliminación del
osmagente simplifica el procedimiento de fabricación de la forma de
dosificación, puesto que la composición hinchable con agua 16 puede
omitir la etapa de incluir un osmagente.
En una realización de la invención, la
composición hinchable con agua 16 comprende un agente de
hinchamiento y un auxiliar de formación de pastillas. Los agentes de
hinchamiento preferidos (por ejemplo, los que son de alto
hinchamiento) son difíciles de comprimir hasta una dureza adecuada
para su uso en la forma de dosificación. Sin embargo, se ha
encontrado que la adición de un auxiliar de formación de pastillas a
la composición hinchable con agua en la cantidad del 5 al 50% p de
la composición hinchable con agua 16 produce un material que se
comprime hasta una dureza adecuada para su uso en la forma de
dosificación. Al mismo tiempo, la inclusión de un auxiliar de
formación de pastillas puede afectar adversamente a la relación de
hinchamiento de la composición hinchable con agua 16. Así, la
cantidad y tipo de auxiliar de formación de pastillas usado deben
seleccionarse cuidadosamente. En general, deben usarse materiales
hidrófilos con buenas propiedades de compresión. Los ejemplos de
auxiliares de formación de pastillas incluyen azúcares tales como
lactosa, en particular versiones liofilizadas vendidas con el nombre
comercial FASTFLOW LACTOSE, o xilitol, polímeros tales como celulosa
microcristalina, HPC, MC o HPMC. Son auxiliares de formación de
pastillas preferidos celulosa microcristalina, ambas calidades
estándares vendidas con el nombre comercial AVICEl y versiones
silicificadas vendidas con el nombre comercial PROSOLV y HPC. La
cantidad de auxiliar de formación de pastillas se escoge para que
sea suficientemente alta de modo que el núcleo 12 se comprima bien
aunque lo suficientemente baja para que la composición hinchable con
agua 16 tenga aún una relación de hinchamiento de al menos 2,
preferiblemente 3,5, más preferiblemente mayor de 5. Típicamente, la
cantidad es como mínimo 20 pero menos del 60%.
Se desea adicionalmente que la mezcla de agente
de hinchamiento y auxiliar de formación de pastillas produzca un
material que tenga una "resistencia" de al menos 3 kilopondios
(kp)/cm^{2}, y preferiblemente al menos 5 kp/cm^{2}. Aquí,
"resistencia" es la fuerza de fractura, conocida también como
la "dureza" del núcleo, requerida para fracturar un núcleo 12
formado del material, dividida por la superficie en corte
transversal máxima del núcleo 12 normal a esa fuerza. En este
ensayo, la fuerza de fractura se mide usando un Schleuniger Tablet
Hardness Tester, modelo 6D. La composición hinchable con agua 16
comprimida y el núcleo resultante 12 deben tener una resistencia de
al menos 3 kp/cm^{2}, y preferiblemente al menos 5
kp/cm^{2}.
En una realización preferida, la composición
hinchable con agua 16 comprende una mezcla de agentes de
hinchamiento además de un auxiliar de formación de pastillas. Por
ejemplo, el agente de hinchamiento croscarmelosa sodio puede
comprimirse a un cuerpo compacto con resistencia más alta que el
agente de hinchamiento glicolato de almidón sódico. Sin embargo, la
relación de hinchamiento de croscarmelosa sodio es más baja que la
de glicolato de almidón sódico. Una composición hinchable con agua
16 con la combinación deseada de alta relación de hinchamiento y
alta resistencia puede formarse usando una mezcla que comprende del
15 al 40% p de glicolato de almidón sódico, 50 a 70% p de
croscarmelosa sodio y del 5 al 20% p del auxiliar de formación de
pastillas celulosa microcristalina.
La composición hinchable con agua 16 puede
incluir también agentes aumentadores de la solubilidad o excipientes
que promuevan estabilidad, formación de pastillas o elaboración de
la forma de dosificación de los mismos tipos mencionados antes en
relación con la composición que contiene fármaco. Sin embargo, se
prefiere generalmente que tales excipientes comprendan una pequeña
porción de la composición hinchable con agua 16. En una realización
preferida, la composición hinchable con agua 16 contiene un
lubricante tal como estearato magnésico.
El núcleo 12 puede ser cualquier pastilla
conocida que pueda formarse por un procedimiento de extrusión o
compresión y se revista a continuación y utilice para suministro de
un fármaco a un mamífero. El tamaño de la pastilla puede variar
generalmente de alrededor de 1 mm a aproximadamente 10 cm en su
dimensión más larga. El tamaño máximo de la pastilla será diferente
para diferentes especies de animales. Puede tener esencialmente
cualquier forma de tal modo que su relación entre dimensiones,
definida como la dimensión más larga de la pastilla dividida por la
dimensión más corta de la pastilla, varíe de alrededor de 1 a
aproximadamente 5. Se prefiere generalmente que la dimensión de la
pastilla en la dirección en que se mueve el centro de masa de la
capa que contiene fármaco 14 en el procedimiento de extrusión de la
forma de dosificación, dividida por la dirección más larga normal a
esta dirección de movimiento, sea mayor que aproximadamente 0,5.
Además, la forma de dosificación puede comprender dos o más
pastillas relativamente pequeñas contenidas en un recipiente
relativamente grande tal como una cápsula.
Son ejemplos de formas del núcleo 12 esferas,
elipsoides, cilindros, formas de cápsula o comprimido oblongo y
cualquier otra forma conocida. El núcleo 12, después del
revestimiento, puede comprender la totalidad o parte de la forma de
dosificación. La forma de dosificación final puede ser oral, rectal,
vaginal, subcutánea u otro procedimiento conocido de suministro al
entorno de uso. Cuando se pretende la forma de dosificación 10 para
administración oral a un ser humano, el núcleo 12 tiene generalmente
una relación entre dimensiones de aproximadamente 3 o menos, una
dimensión más larga de aproximadamente 2 cm o menos y un peso total
de aproximadamente 1,5 g o menos y preferiblemente un peso total de
aproximadamente 1,0 g o menos.
Para formar la forma de dosificación, los
ingredientes que comprenden la composición que contiene fármaco 14 y
la composición hinchable con agua 16 se mezclan o combinan primero
usando procedimientos conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo,
Lachman et al., "The Theory and Practice of Industrial
Pharmacy" (Lea & Febiger, 1986). Por ejemplo, puede mezclarse
primero una porción de los ingredientes de la composición que
contiene fármaco 14, y después granularse en húmedo, secarse,
molerse y mezclarse después con excipientes adicionales antes de
formar pastillas. Pueden usarse procedimientos similares para formar
la composición hinchable con agua.
Una vez que los materiales se mezclan
apropiadamente, se forma el núcleo 12 usando procedimientos
conocidos en la técnica, tales como compresión o extrusión. Por
ejemplo, para formar núcleos en forma de pastillas, se pone la
cantidad deseada de composición que contiene fármaco 14 en una
prensa de pastillas y se nivela apisonando ligeramente con la
prensa. Se añade después la cantidad deseada de composición
hinchable con agua 16 y se forma la pastilla por compresión.
Alternativamente, la composición hinchable con agua puede añadirse
primero a la prensa de pastillas, seguida por la composición que
contiene fármaco. La magnitud de fuerza usada para comprimir el
núcleo de pastilla dependerá del tamaño de la forma de dosificación,
así como de la compresibilidad y características de flujo de las
composiciones. Típicamente, se usa una presión que produce una
pastilla con una resistencia de 3 a 20
kp/cm^{2}.
kp/cm^{2}.
Después de la formación del núcleo 12, se aplica
el revestimiento 18. El revestimiento 18 debe tener una
permeabilidad al agua suficientemente alta para que pueda
suministrarse el fármaco dentro del marco de tiempo deseado, y alta
resistencia, al tiempo que se fabrique fácilmente. Se escoge una
permeabilidad al agua para controlar la proporción en la que entra
agua en el núcleo, controlando así la proporción en la que se
suministra el fármaco al entorno de uso. Cuando se requiere una alta
dosis de un fármaco de baja solubilidad, la baja solubilidad y la
alta dosis se combinan para hacer necesario usar un revestimiento de
alta permeabilidad para conseguir el perfil de liberación de fármaco
deseado manteniendo la pastilla aceptablemente pequeña. Se requiere
alta resistencia para asegurar que el revestimiento no revienta
cuando se hincha el núcleo al embeber agua, llevando a un
suministro descontrolado del contenido del núcleo al entorno de uso.
El revestimiento debe aplicarse fácilmente a la forma de
dosificación con alta reproductibilidad y rendimiento. Además, el
revestimiento no debe disolverse ni debe erosionarse durante la
liberación de la composición que contiene fármaco, lo que significa
generalmente que sea suficientemente insoluble en agua para que el
fármaco se suministre sustancialmente por completo a través de
la(s) abertura(s) de suministro 20, en contraste con
el suministro por permeación a través del revestimiento 18.
Como se ha descrito antes, el revestimiento 18
es altamente permeable al agua para permitir una imbibición rápida
de agua en el núcleo 12 y, como resultado, una liberación rápida de
la composición que contiene fármaco 14. Puede hacerse una medida
relativa de la permeabilidad al agua del revestimiento realizando el
siguiente experimento. Se ponen formas de dosificación terminadas en
un recipiente abierto que se pone a su vez en una cámara ambiental
mantenida a una temperatura constante de 40ºC y una humedad relativa
constante del 75%. La proporción inicial de ganancia de peso de las
formas de dosificación secas, determinada representando el peso de
la forma de dosificación frente al tiempo, dividida por la
superficie específica de la forma de dosificación, produce un valor
determinado "flujo unitario de agua (40/75)". Se ha encontrado
que el flujo unitario de agua (40/75) para una forma de dosificación
es una medida relativa útil de las permeabilidades al agua de
revestimientos. Para las formas de dosificación de una realización
de la presente invención, en particular cuando se desea una
liberación rápida del fármaco, el revestimiento debe tener un valor
del flujo unitario de agua (40/75) de al menos 1,0 x 10^{-3}
g/h.cm^{2}, y preferiblemente al menos
1,3 x 10^{-3} g/h.cm^{2}.
1,3 x 10^{-3} g/h.cm^{2}.
Como se ha mencionado, el revestimiento debe
tener también una alta resistencia para asegurar que el
revestimiento 18 no revienta cuando se hincha el núcleo debido a la
imbibición de agua desde el entorno de uso. Puede hacerse una medida
relativa de la resistencia del revestimiento realizando el siguiente
experimento, que mide la "durabilidad" del revestimiento. Se
ponen pastillas terminadas en un medio acuoso durante 10 a 24 horas,
permitiendo al núcleo embeber agua, hincharse y liberar fármaco al
medio. La forma de dosificación hinchada puede ensayarse después en
un probador de dureza, tal como un Model 6D Tablet Tester fabricado
por Schleuniger Pharmatron, Inc. Se pone la forma de dosificación en
el probador de manera que su(s) abertura(s) de
suministro (20) estén enfrentadas a una cara de las placas de
compresión. Se mide después la fuerza, en kp, requerida para romper
el revestimiento. Se calcula después la durabilidad del
revestimiento dividiendo la fuerza de rotura medida por la
superficie en corte transversal máxima de la forma de dosificación
normal a la fuerza aplicada. En una realización de la presente
invención, el revestimiento debe tener una durabilidad de al menos 1
kp/cm^{2}, preferiblemente al menos 2 kp/cm^{2}, y más
preferiblemente al menos 3 kp/cm^{2}. Revestimientos con ésta o
mayor durabilidad aseguran virtualmente que no revientan las
pastillas cuando se ensayan in vivo las formas de
dosificación.
Pueden obtenerse revestimientos con estas
características usando polímeros hidrófilos tales como ésteres de
celulosa plastificados y no plastificados, éteres, y éster-éteres.
Los polímeros particularmente adecuados incluyen acetato de celulosa
("CA"), acetato butirato de celulosa y etilcelulosa. Un grupo
de polímeros particularmente preferidos son acetatos de celulosa que
tienen contenidos de acetilo del 25 al 42%. Un polímero preferido es
CA que tiene un contenido de acetilo del 39,8% y, específicamente,
CA 398-10 fabricado por Eastman de Kingsport,
Tennessee, que tiene un peso molecular medio de aproximadamente
40.000 daltons. Otro CA preferido que tiene un contenido de acetilo
del 39,8% es CA de alto peso molecular que tiene un peso molecular
medio de 50.000 daltons. El CA de alto peso molecular proporciona
resistencia del revestimiento superior, lo que permite
revestimientos más delgados y así mayor permeabilidad.
El revestimiento se realiza de manera
convencional formando primero una solución de revestimiento y
revistiendo después por inmersión, revestimiento en lecho fluidizado
o preferiblemente revestimiento en artesa. Para conseguir esto, se
forma una solución de revestimiento que comprende el polímero de
revestimiento y un disolvente. Los disolventes típicos útiles con
los polímeros celulósicos indicados antes incluyen acetona, acetato
de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de
n-butilo, metilisobutilcetona, metilpropilcetona,
etilenglicolmonoetiléter, monoetilacetato de etilenglicol, dicloruro
de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno,
nitroetano, nitropropano, tetracloroetano,
1,4-dioxano, tetrahidrofurano, diglima y mezclas de
ellos. Un disolvente particularmente preferido es acetona. La
solución de revestimiento contendrá típicamente del 3 al 15% p del
polímero, preferiblemente del 5 al 10% p, más preferiblemente del 7
al 10% p.
La solución de revestimiento puede comprender
también formadores de poros, no disolventes o plastificantes en
cualquier cantidad siempre que el polímero permanezca
sustancialmente soluble en las condiciones usadas para formar el
revestimiento y siempre que el revestimiento permanezca permeable al
agua y tenga suficiente resistencia. Se describen formadores de
poros y su uso en la fabricación de revestimientos en las Patentes
de los EE.UU. Nº 5.612.059 y 5.698.220, cuyas descripciones
pertinentes se incorporan aquí. La expresión "formador de
poros", según se usa aquí, se refiere a un material añadido a la
solución de revestimiento que tiene baja o nula volatilidad con
relación al disolvente de tal modo que permanezca como parte del
revestimiento tras el procedimiento de revestimiento, pero que sea
suficientemente hinchable con agua o soluble en agua de manera que,
en el entorno de uso acuoso proporcione un canal o "poro" lleno
de agua o hinchable con agua para permitir el paso de agua por él,
aumentando por ello la permeabilidad al agua del revestimiento. Los
formadores de poros adecuados incluyen polietilenglicol (PEG), PVP,
PEO, HEC, HPMC y otros compuestos celulósicos solubles en agua,
ésteres acrilato o metacrilato solubles en agua, poli(ácido
acrílico) y diversos copolímeros y mezclas de estos polímeros
solubles en agua o hinchables con agua. Se incluyen en esta clase de
polímeros polímeros entéricos tales como acetato ftalato de celulosa
(CAP) y HPMCAS. Un formador de poros particularmente preferido es
PEG que tiene un peso molecular medio de 1.000 a 8.000 daltons. Un
PEG particularmente preferido es uno que tiene un peso molecular de
3.350 daltons. Los inventores han encontrado que, para obtener una
combinación de alta permeabilidad al agua y alta resistencia cuando
se usa PEG como formador de poros, la relación en peso CA:PEG debe
variar de alrededor de 6,5:3,5 a aproximadamente 9:1.
La adición de un no disolvente a la solución de
revestimiento produce un funcionamiento excepcional. Por "no
disolvente" quiere decirse cualquier material añadido a la
solución de revestimiento que se disuelve sustancialmente en la
solución de revestimiento y reduce la solubilidad del polímero o
polímeros de revestimiento en el disolvente. En general, la función
del no disolvente es impartir porosidad al revestimiento resultante.
Como se describe después, los revestimientos porosos tienen una
permeabilidad al agua más alta que un peso equivalente de un
revestimiento de la misma composición que no es poroso, y esta
porosidad, cuando se llenan de gas los poros, como es típico cuando
el no disolvente es volátil, es indicada por una reducción de la
densidad del revestimiento (masa/volumen). Aunque sin desear
ceñirse a ningún mecanismo particular de formación de poros, se cree
generalmente que la adición de un no disolvente imparte porosidad al
revestimiento durante la evaporación del disolvente, haciendo que la
solución de revestimiento experimente separación de fases
líquida-líquida antes de la solidificación. Como se
describe después para el caso de usar agua como no disolvente en una
solución en acetona de acetato de celulosa, puede evaluarse la
idoneidad y cantidad de un material candidato particular para uso
como no disolvente añadiendo progresivamente el no disolvente
candidato a la solución de revestimiento hasta que se vuelva turbia.
Si esto no tiene lugar en ningún nivel de adición hasta
aproximadamente el 50% p de la solución de revestimiento, no es
generalmente apropiado para uso como no disolvente. Cuando se
observa turbiedad, denominada "punto de turbiedad", un nivel
apropiado de no disolvente para porosidad máxima es la cantidad
inmediatamente por debajo del punto de turbiedad. Cuando se desean
porosidades más bajas, la cantidad de no disolvente puede reducirse
a tan bajo como se desee. Se ha encontrado que pueden obtenerse
revestimientos adecuados cuando la concentración de no disolvente en
la solución de revestimiento es mayor que aproximadamente el 20% de
la concentración de no disolvente que produce punto de
turbiedad.
turbiedad.
Los no disolventes adecuados son cualesquiera
materiales que tengan solubilidad apreciable en el disolvente y que
rebajen la solubilidad del polímero de revestimiento en el
disolvente. El no disolvente preferido depende del disolvente y del
polímero de revestimiento escogidos. En caso de usar un disolvente
de revestimiento polar volátil tal como acetona o metiletilcetona,
los no disolventes adecuados incluyen agua, glicerol, etilenglicol y
sus oligómeros de bajo peso molecular (por ejemplo, menos de
aproximadamente 1.000 daltons), propilenglicol y sus oligómeros de
bajo peso molecular (por ejemplo, menos de aproximadamente 1.000
daltons), alcoholes C_{1} a C_{4} tales como metanol o etanol,
acetato de etilo, acetonitrilo y similares.
En general, para maximizar su efecto (por
ejemplo, formación de poros), el no disolvente debe tener una
volatilidad similar o inferior al disolvente de la solución de
revestimiento de tal modo que, durante la evaporación inicial del
disolvente durante el procedimiento de revestimiento, permanezca
suficiente no disolvente para hacer que tenga lugar separación de
fases. En muchos casos, cuando se usa un disolvente de la solución
de revestimiento tal como acetona, un no disolvente adecuado es
agua. Para soluciones en acetona que comprenden 7% p de CA y 3% p de
PEG, el punto de turbiedad a temperatura ambiente está en
aproximadamente 23% p de agua. Así, la porosidad y a su vez la
permeabilidad al agua (que aumenta cuando crece la porosidad) pueden
controlarse variando la concentración de agua hasta cerca del punto
de turbiedad. Para soluciones en acetona que comprenden CA y PEG con
una concentración total de aproximadamente 10% p, se desea que la
solución de revestimiento contenga al menos 4% p de agua para
obtener un revestimiento adecuado. Cuando se desea una porosidad
mayor, y así una permeabilidad al agua más alta (para obtener una
proporción de liberación más rápida), la solución de revestimiento
debe contener al menos aproximadamente 15% p de agua.
En una realización de la invención, la solución
de revestimiento es homogénea, porque cuando se mezclan el polímero,
disolvente y cualesquiera formadores de poros o no disolventes, la
solución comprende una fase simple. Típicamente, una solución
homogénea será clara, y no turbia como se ha discutido antes.
Cuando se usa CA 398-10, son
ejemplos de relaciones en peso de solución de revestimiento de
CA:PEG 3350:agua 7:3:5, 8:2:5 y 9:1:5, comprendiendo el resto de la
solución un disolvente tal como acetona. Así, por ejemplo, en una
solución que tenga una relación en peso de CA:PEG 3350:agua de
7:3:5, el CA comprende el 7% p de la solución, el PEG 3350 comprende
el 3% p de la solución, el agua comprende el 5% p de la solución y
la acetona comprende el 85% p restante.
Los revestimientos preferidos son generalmente
porosos incluso en estado seco (antes de suministrar al entorno de
uso acuoso). Por "poroso" se entiende que el revestimiento
tiene una densidad en estado seco menor que la densidad del material
de revestimiento no poroso. Por "material de revestimiento no
poroso" se entiende un material de revestimiento formado usando
una solución de revestimiento que no contiene no disolvente, o la
cantidad mínima de no disolvente requerida para producir una
solución de revestimiento homogénea. El revestimiento en estado seco
tiene una densidad que es inferior a 0,9 veces, y más
preferiblemente menor que 0,75 veces, la del material de
revestimiento no poroso. La densidad en estado seco del
revestimiento puede calcularse dividiendo el peso de revestimiento
(determinado a partir de la ganancia de peso de las pastillas antes
y después de revestir) por el volumen de revestimiento (calculado
multiplicando el espesor de revestimiento, determinado por
microscopía óptica o electrónica de exploración, por la superficie
específica de pastilla). La naturaleza porosa del revestimiento es
uno de los factores que conduce a la combinación de alta
permeabilidad al agua y alta resistencia del revestimiento.
Los revestimientos también pueden ser
asimétricos, lo que significa que hay un gradiente de densidad por
todo el espesor del revestimiento. Generalmente, la superficie
exterior del revestimiento tendrá una densidad mayor que el
revestimiento más cerca del núcleo.
El revestimiento puede incluir opcionalmente un
plastificante. Un plastificante hincha generalmente el polímero de
revestimiento de tal manera que se rebaja la temperatura de
transición del estado vítreo del polímero, aumentan su flexibilidad
y rigidez y se altera su permeabilidad. Cuando el plastificante es
hidrófilo, tal como polietilenglicol, aumenta generalmente la
permeabilidad al agua del revestimiento. Cuando el plastificante es
hidrófobo, tal como ftalato de dietilo o sebacato de dibutilo, se
disminuye generalmente la permeabilidad al agua del
revestimiento.
Debe señalarse que los aditivos pueden funcionar
de más de una manera cuando se añaden a la solución de
revestimiento. Por ejemplo, el PEG puede funcionar como
plastificante en bajos niveles, mientras que con niveles mayores
puede formar una fase separada y actuar como formador de poros.
Además, cuando se añade un no disolvente, el PEG puede facilitar
también formación de poros por reparto a la fase rica en no
disolvente una vez que tiene lugar la separación de fases
líquida-líquida.
El peso del revestimiento alrededor del núcleo
depende de la composición y porosidad del revestimiento, de la
relación de superficie a volumen de la forma de dosificación y de la
proporción de liberación de fármaco deseada, pero debe estar
presente generalmente en una cantidad variable de aproximadamente 3
a 30% p, preferiblemente del 8 al 25% p, en base al peso del núcleo
no revestido. Sin embargo, se prefiere generalmente un peso de
revestimiento de al menos aproximadamente 8% p para asegurar una
resistencia suficiente para un funcionamiento seguro, y más
preferiblemente un revestimiento mayor de aproximadamente el 13%
p.
Aunque los revestimientos porosos basados en CA,
PEG y agua producen excelentes resultados, pueden usarse otros
materiales aceptables farmacéuticamente siempre que el revestimiento
tenga la combinación requerida de alta permeabilidad al agua, alta
resistencia y facilidad de fabricación. Además, tales revestimientos
pueden ser densos, o asimétricos, que tienen una o más capas densas
y una o más capas porosas, como se describen en las Patentes de los
EE.UU. Nº 5.612.059 y 5.698.220.
El revestimiento 18 debe contener también al
menos una abertura de suministro 20 en comunicación con el interior
y exterior del revestimiento para permitir la liberación de la
composición que contiene fármaco al exterior de la forma de
dosificación. El tamaño de la abertura de suministro puede variar
desde aproximadamente el tamaño de las partículas de fármaco, y
podría ser así tan pequeño como 1 a 100 micrómetros de diámetro y
pueden ser denominados poros, hasta aproximadamente 5.000
micrómetros de diámetro. La forma de la abertura puede ser
sustancialmente circular, en forma de una hendedura, u otra forma
conveniente para facilidad de fabricación y tratamiento.
La(s) abertura(s) pueden formarse por medios mecánicos
o térmicos post-revestimiento o con un haz de luz
(por ejemplo, un láser), un haz de partículas u otra fuente de alta
energía, o pueden formarse in situ por rotura de una pequeña
porción del revestimiento. Tal rotura puede controlarse incorporando
intencionadamente en el revestimiento una porción débil
relativamente pequeña. Pueden formarse también in situ
aberturas de suministro por erosión de un tapón de material soluble
en agua o por rotura de una porción más delgada del revestimiento
sobre una muesca en el núcleo. Pueden formarse aberturas de
suministro revistiendo el núcleo de tal modo que permanezcan sin
revestir una o más regiones pequeñas. Además, la abertura de
suministro puede ser un gran número de agujeros o poros que pueden
formarse durante el revestimiento, como en el caso de revestimientos
de membrana asimétrica del tipo descrito en las Patentes de los
EE.UU. Nº 5.612.059 y 5.698.220, cuyas descripciones se incorporan
como referencia. Cuando las trayectorias de suministro son poros,
puede haber una multitud de tales poros cuyo tamaño varía de 1
\mum a más de 100 \mum. Durante la operación, uno o más de tales
poros puede extenderse bajo la influencia de la presión hidrostática
generada durante la operación. El número de aberturas de suministro
20 puede variar de 1 a 10 o más. Debe formarse al menos una abertura
de suministro en el lado del revestimiento adyacente a la
composición que contiene fármaco, de manera que la composición que
contiene fármaco se extruya fuera de la abertura de suministro por
la acción de hinchamiento de la composición hinchable con agua. Se
reconoce que algunos procedimientos para formar aberturas de
suministro pueden formar también agujeros o poros en el
revestimiento adyacentes a la composición hinchable con agua. En
conjunto, la superficie específica total de núcleo expuesta por
aberturas de suministro es menos del 5%, y más típicamente menos
del 1%.
Otros aspectos y realizaciones de la invención
se harán evidentes de los siguientes ejemplos, que se dan para
ilustración de la invención.
Este ejemplo muestra la utilidad de incluir un
polímero aumentador de la concentración, un solubilizante y un
agente de fluidización en la composición que contiene fármaco. La
composición que contiene fármaco comprendía los siguientes
materiales: 20% p de Fármaco 2, 15% p de ácido tartárico (un
solubilizante), 20% p de HPMCAS (calidad HPMCAS-LG)
(un polímero aumentador de la concentración), 29% p de PEO con un
peso molecular medio de 600.000 (Polyox WSR-205) (un
agente de arrastre polímero), 15% p de xilitol (Xylitab 200) (un
agente de fluidización) y 1% p del lubricante estearato magnésico.
Para formar la composición que contiene fármaco, se mezclaron los
ingredientes (sin el estearato magnésico) durante 10 minutos en un
mezclador Turbula. Esta mezcla se granuló en húmedo usando un
mortero y una mano de mortero con una mezcla de alcohol isopropílico
y agua en una relación en volumen de 85:15. El material granulado en
húmedo se secó en un horno a 40ºC durante la noche. La granulación
seca se hizo pasar a través de un molino de martillos Fitzpatrick,
modelo L1A, a 3.000 rpm, y se tamizó a través de un tamiz de 1,651
mm. Este material se mezcló de nuevo en el mezclador Turbula durante
10 minutos. A continuación, se añadió el estearato magnésico y se
mezclaron los materiales durante 4 minutos más.
La composición hinchable con agua comprendía los
siguientes materiales: 64,4% p de PEO con un peso molecular medio de
5 millones (Polyox WSR Coagulant), 30% p de cloruro sódico, 5% p de
HPMC (Methocel E5 LV Prem., un aglomerante de pastillas), 0,1% p de
un colorante (Red Lake 40) y 0,5% p de estearato magnésico. Para
formar la composición hinchable con agua, los ingredientes (sin el
colorante o estearato magnésico) se mezclaron durante 20 minutos en
un mezclador de doble envuelta, se molieron después usando un molino
de martillos y se hicieron pasar a través de un tamiz de 2,489 mm.
Este material se mezcló de nuevo durante 20 minutos en un mezclador
de doble envuelta. El colorante y el estearato magnésico se
mezclaron durante 1 minuto, y se añadieron después a la mezcla.
Estos ingredientes se mezclaron durante 4 minutos más.
La composición que contiene fármaco y la
composición hinchable con agua se formaron en pastillas juntas
usando compresión directa para formar el núcleo. Una porción de la
composición que contiene fármaco (441,5 mg) se puso en una prensa f
con un troquel de 11,11 mm cóncavo redondo estándar, y se niveló
después suavemente con el punzón superior. Una porción de la
composición hinchable con agua (227,5 mg) se puso en la parte
superior de la capa de composición que contiene fármaco y se
comprimió. Se ajustó la distancia de compresión entre los punzones
superior e inferior en la prensa f hasta que la dureza del núcleo
resultante midió 11,4 kp. El núcleo bicapa resultante pesaba 669 mg
y contenía un total de 13,2% p de HCl de sertralina, 9,9% p de ácido
tartárico, 13,2% p de HPMCAS-LG, 19,1% p de PEO
600.000, 9,9% p de xilitol, 0,9% p de estearato magnésico, 21,9% p
de PEO 5.000.000, 10,2% p de cloruro sódico, 1,7% p de HPMC y 0,03%
p de colorante. Los ensayos de estas pastillas mostraron 82 mg de
HCl de sertralina o 73 mgA de sertralina activa.
Las pastillas se revistieron con un
revestimiento de alta permeabilidad al agua en un revestidor de
artesa Vector LDCS-20. La solución de revestimiento
contenía CA 398-10, polietilenglicol (PEG 3350),
agua y acetona en una relación en peso de 7/3/5/85. Se ajustó el
aire de secado calentado (1,133 m^{3}/min) para mantener la
temperatura de salida del revestidor de artesa en 25ºC. Se usó
nitrógeno a 1,4 kg/cm^{2} para atomizar la solución de
revestimiento desde la boquilla de pulverización, con una distancia
de boquilla a lecho de 50,8 mm. La artesa giraba a 20 rpm. El peso
de revestimiento seco final totalizó el 20,4% p del peso del núcleo
de pastilla. Una abertura de 2 mm se perforó con láser en la cara de
la pastilla. El peso total de la pastilla revestida fue 805 mg.
Se realizó un ensayo de liberación de fármaco
residual in vitro. Se pusieron las pastillas en un matraz
dissoette USP tipo 2 agitado que contenía una solución de tampón
gástrico (HCl 10 mM, NaCl 100 mM, pH 2,0, 261 mOsm/kg) durante 2
horas, y se transfirió después a una solución de tampón intestinal
(KH_{2}PO_{4} 6 mM, KCl 64 mM, NaCl 35 mM, pH 7,2, 210 mOsm/kg).
En ambos matraces, la forma de dosificación se puso en un soporte de
alambre para mantener a la pastilla separada del fondo del matraz de
manera que todas las superficies estuvieran expuestas a la solución,
y se agitaron las soluciones usando paletas que giraban a 50
revoluciones por minuto. A intervalos de tiempo espaciados, se
separaba una pastilla simple y se ponía en una solución de
recuperación (50/50 p/p de etanol/agua, pH 3) para disolver el
fármaco restante en la pastilla. Se analizó el fármaco residual por
HPLC usando una columna Phenomenex Ultracarb 5 ODS 20. La fase móvil
consistía en 35% vol. de tampón TEA-acetato (3,48 ml
de trietanolamina y 2,86 ml de ácido acético glacial en 1 l de
H_{2}O calidad HPLC) en acetonitrilo. La concentración de fármaco
se calculó comparando la absorbancia UV a 230 nm con la absorbancia
de patrones de fármaco conocidos. La cantidad restante en las
pastillas se sustrajo de la cantidad inicial de fármaco en las
pastillas (73 mgA) para obtener la cantidad liberada a cada
intervalo de tiempo. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Los datos muestran que el 4% pA del fármaco se
liberó en 2 horas, y que el 74% pA del fármaco se liberó en 8 horas.
Después de 20 horas, se había liberado el 89% del fármaco contenido
en la pastilla. Las observaciones de las pastillas durante el ensayo
de liberación indicaban que el revestimiento permanecía intacto
durante la duración del ensayo.
Para comparación, se prepararon pastillas
idénticas pero sin el agente de fluidización xilitol. Durante los
ensayos de disolución de estas pastillas, se observó que se hendía
el revestimiento en una de cada 4 pastillas. Así, la inclusión de un
agente de fluidización en la formulación (como en el Ejemplo 20)
redujo la presión a la que se suministraba la composición que
contiene fármaco a través de las aberturas de suministro.
Los términos y expresiones que se han empleado
en la anterior memoria descriptiva se usan allí como términos de
descripción y no de limitación, y no se tiene la intención mediante
el uso de tales términos y expresiones de excluir equivalentes de
los aspectos mostrados y descritos o porciones de ellos,
reconociéndose que el alcance de la invención está definido y
limitado sólo por las reivindicaciones que siguen.
Claims (12)
1. Una forma de dosificación de liberación
controlada que comprende un núcleo y un revestimiento alrededor de
dicho núcleo, en la que:
- (a)
- dicho núcleo comprende una composición que contiene fármaco y una composición hinchable con agua, ocupando cada una regiones separadas dentro de dicho núcleo;
- (b)
- dicha composición que contiene fármaco comprende un fármaco de baja solubilidad que tiene una solubilidad acuosa mínima de hasta 1 a 2 mg/ml a pH 1-8, y un agente de arrastre de fármaco, en la que dicho agente de arrastre de fármaco es PEO que tiene un peso molecular de 500.000 a 800.000 daltons y la fracción en peso de fármaco de baja solubilidad y agente de arrastre es menos del 80% p de la composición que contiene fármaco, en la que hay una relación inversa entre el peso molecular de PEO preferido y la fracción en peso de la composición que contiene fármaco que es fármaco y agente de arrastre; en la que el peso molecular de PEO puede variar más arriba o más abajo con relación a los valores anteriores de peso molecular en el 20% al 50%; y
- (c)
- dicho revestimiento es permeable al agua, insoluble en agua y tiene al menos una abertura de suministro a su través; y
en la que dicha composición que contiene fármaco
comprende además un polímero aumentador de la concentración
seleccionado entre acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMCAS), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), acetato
ftalato de celulosa (CAP) y acetato trimelitato de celulosa (CAT);
y
dicho fármaco no está en forma de dispersión
sólida.
2. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1, en la que dicha composición que contiene fármaco
comprende además un agente de hinchamiento iónico seleccionado entre
croscarmelosa sodio y glicolato de almidón sódico.
3. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que dicha composición
que contiene fármaco comprende además un solubilizante.
4. Una forma de dosificación según la
reivindicación 3, en la que dicho solubilizante es un ácido
orgánico, y dicho fármaco tiene solubilidad aumentada en presencia
de dicho ácido orgánico.
5. Una forma de dosificación según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha
composición que contiene fármaco comprende además un agente de
fluidización.
6. Una forma de dosificación según la
reivindicación 5, en la que dicho agente de fluidización se
selecciona entre un ácido orgánico y un azúcar.
7. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1, en la que dicha composición hinchable con agua
tiene una relación de hinchamiento de al menos 3,5; en la que la
relación de hinchamiento puede determinarse comprimiendo partículas
del agente de hinchamiento en una prensa para formar un cuerpo
compacto del material que tiene una resistencia variable de 3 a 16
kp/cm^{2}, midiéndose el hinchamiento del cuerpo compacto
poniéndolo entre dos fritas de vidrio poroso en un cilindro de
vidrio y poniéndolo en contacto con un medio de ensayo relevante
fisiológicamente, tal como tampón gástrico o intestinal simulado, o
agua, siendo la relación de hinchamiento el volumen del cuerpo
compacto hinchado con agua después de 16 a 24 horas de contacto con
el medio de ensayo dividido por su volumen inicial.
8. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1, en la que dicho revestimiento tiene un flujo
unitario de agua (40/75) de al menos 1 x 10^{-3} g/cm^{2}.h; en
el que el "flujo unitario de agua" puede determinarse poniendo
formas de dosificación terminadas en un recipiente abierto que se
pone a su vez en una cámara ambiental mantenida a una temperatura
constante de 40ºC y una humedad relativa constante del 75%; la
proporción inicial de ganancia de peso de las formas de dosificación
secas, determinada representando el peso de la forma de dosificación
frente al tiempo, dividida por la superficie específica de la forma
de dosificación, produce un valor determinado "flujo unitario de
agua (40/75)".
9. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1, en la que dicho revestimiento es poroso, con una
densidad en estado seco inferior a 0,9 veces la del mismo material
de revestimiento en forma no porosa.
10. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1, en la que, tras la introducción de dicha forma de
dosificación en un entorno de uso, se libera al menos
aproximadamente el 70% en peso de dicho fármaco en dicho entorno de
uso en aproximadamente 12 horas.
\newpage
11. Una forma de dosificación de liberación
controlada según la reivindicación 1, en la que dicho fármaco es un
agente anti-impotencia.
12. Una forma de dosificación de liberación
controlada según la reivindicación 11, en la que dicho agente
anti-impotencia es citrato de sildenafilo.
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