KR100567988B1 - 난용성 약물의 서방형 정제 및 이의 제조를 위한 장치 - Google Patents

난용성 약물의 서방형 정제 및 이의 제조를 위한 장치 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생리활성 성분으로서 난용성 약물, 매트릭스제(matrix agent), 채널링제(channeling agent), 삼투제(osmotic agent) 및 가용화제(solubilizing agent)로 이루어진 매트릭스 층 및 상기 매트릭스 층의 외부에 코팅된 코팅 층을 포함하는 서방형 정제 및 이를 제조하기 위한 장치에 관한 것으로, 본 발명의 서방형 정제는 제조 방법이 간단하고 경제적이며, 경구 투여시에 1일 1회 투여로 활성 성분을 체내에서 24 시간에 걸쳐 균일한 속도로 방출하여 혈중 약물 농도를 일정하게 유지하므로 우수한 약효를 나타낼 수 있다. 또한, 원료 투입구 내에 혼합용 임펠러(impeller)가 장착된 본 발명의 정제 제조 장치를 사용하면 활성 성분의 함량이 균일한 정제를 제조할 수 있다.

Description

난용성 약물의 서방형 정제 및 이의 제조를 위한 장치 {EXTENDED RELEASE TABLET OF PRACTICALLY WATER-INSOLUBLE DRUG AND APPARATUS FOR THE PREPARATION THEREOF}
도 1a 및 1b는 각각 혼합용 임펠러가 장착된 원료 투입구의 전단면도 및 임펠러의 사시도이다.
<도면의 주요 부호에 대한 설명>
1: 샤프트 5: 원료 배출구
2: 블레이드 6: 셔터
3: 원료 투입부 7: 전원/조절기
4: 힌지
도 2는 본 발명의 정제 제조 장치를 이용하여 제조한 니페디핀 서방형 정제(실시예 1)와 통상의 장치를 이용하여 제조한 제제(비교예)의 함량 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 정제 제조 장치를 이용하여 제조한 니페디핀 서방형 정제(실시예 1, 5 및 6)와 시판 제제(비교예)의 시간에 따른 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 펠로디핀 서방형 정제의 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 난용성 약물의 서방형 정제 및 이의 제조 장치에 관한 것이다.
순환기계 질환 치료제를 포함한 많은 약물들이 난용성의 물리적 특성을 가지고 있고, 특히 디하이드로피리딘(dihydropyridine)계 칼슘 채널 차단제(calcium channel blocker)들은 대부분이 난용성이다. 이 중 대표적 약물인 니페디핀(nifedipine)은 물에 거의 녹지 않고, 펠로디핀(felodipine)은 물에 전혀 녹지 않으며, 비이온성이어서 만약 무정형으로 바꾸지 아니하면 위장관에서 매우 낮은 용해성때문에 거의 흡수되지 않는다. 따라서, 이들 약물의 경구 투여 시에 위장관에서 잘 흡수되도록 하기 위하여는 결정성 약물을 용해성이 좋은 무정형으로 반드시 변화시킨 다음 제형화하여야 한다.
펠로디핀의 서방형 정제를 제조하는 방법으로 대한민국 특허공개 제1987-0700016호에는 펠로디핀을 미립자로 만들어 캡슐화하는 기술이 공지되어 있으나, 그 기술내용이 대단히 복잡하다. 이 방법에서는 먼저, 펠로디핀을 폴리에틸렌글리콜 400에 용해시키고, 황산나트륨을 함유하는 젤라틴 용액을 첨가하여 펠로디핀 미립자를 형성시키고, 다음에 다시 황산나트륨 수용액을 첨가하여 겔화하고, 이 현탁 액을 약 5℃로 냉각시키고, 포름알데히드 용액을 첨가하여 캡슐을 경화시키고 용매를 가하여 탈수시키고 원심분리하여 미립자를 제조하는데, 이러한 방법은 대단히 복잡하고 제조 비용이 많이 소요된다. 또한, 사용 원료 중 하나인 포름알데히드는 맹독성이므로 의약품 제조 원료로는 사용할 수 없다.
미국 화이자(Pfizer)사의 프로카디아 XL 정(Procardia? XL tablets)은 이중정으로서 삼투제(osmotic agent) 층, 즉 NaCl 층과 활성 약물 층으로 되어 있고, 정제의 외부를 코팅하였으며, 활성 약물을 방출시키기 위하여 레이저 드릴로 활성 약물 층에 작은 구멍을 뚫은 것이다. 이 정제가 체내에 투여되면 삼투제 층의 NaCl이 녹으면서 삼투압의 원리에 의하여 약물을 방출하게 된다. 그러나, 이러한 방법은 제조 공정이 복잡하고, 고가의 이중정 정제기가 필요하다. 또한, 정제 하나 하나에 레이저 드릴로 구멍을 뚫어야 하므로 고도의 정확성이 요구되고, 약물의 방출률이 정제마다 달라질 가능성이 있어서 일정한 혈중 농도를 유지할 수 없다는 단점이 있다(미국 특허 제 4,765,989호).
또 다른 제조방법으로는 바이엘 사(Bayer Corp.)의 압착 코팅된 DHP(dihydropyridine) 정제(미국 특허 제4,892,741호)의 제조 방법이 있는데, 이 방법에 의해 제조된 정제는 일종의 이중정으로 코어 정제(core tablet)의 바깥에 외부 정제(outer tablet)가 형성되어 있고, 코어 정제는 즉시 방출되는 층이며 외부 정제는 서방성 층이다. 이 정제에서, 코어 정제 내의 니페디핀은 미세한 결정이므로 무정형보다 훨씬 낮은 용해도를 나타내고, 약물의 유효 혈중농도 유지에 문제가 예상되며, 외부 정제도 역시 같은 문제점이 예상된다. 또한, 이 제조 방법에도 역시 고가의 이중정 정제기가 필요하므로, 공정이 복잡하고 제조 원가가 높은 점 등 많은 문제점이 있다.
상기 방법에서는 매트릭스제로 구아 검(Guar gum), 잔탄 검(Xanthan gum) 및 로커스트빈 검(Locust bean gum)을 사용하였으나, 이들 천연 검은 산지 및 채취시기에 따라 품질의 차이가 많고, 여러 가지 종류의 불순물 함량이 높으며, 의약품 제조 부형제로서 꼭 필요한 성질인 불활성(inertness) 또는 비반응성(nonreactivity)이 결여되어 있고, 매트릭스제로서 일정한 점도가 유지될 수 없으며, OH-, -CHO, -RCO, -COOH 등 활성 라디칼을 가지고 있어 의약품의 안정성에 문제가 예상된다. 또한, 약물의 가용화제로서 폴리에틸렌글리콜(PEG) 3350을 사용하고 있으나, PEG 3350은 본 발명에서 사용되는 PEG 400이나 PEG 800 또는 사이클로덱스트린보다 열등한 가용화제이다. 또한, 상기 제조 방법에서는 이온화 겔 증강제 (ionizable gel enhancing agent)로서 강알칼리성 물질인 Na2CO3, Na3 PO4, 소듐 보레이트 및 강산성 물질인 리튬 클로라이드 등을 사용하는데, 이 물질들은 의약품의 제조에 사용할 수 없고 만약 사용시에는 복용자에게 중대한 위해를 가할 수 있으며 의약품의 안정성에도 문제가 발생할 것으로 예상된다. 또 정제를 제조하기 위하여 습식 과립법(wet granulation)을 이용하였는데, 이 경우 이 방법에서 사용되는 매트릭스제인 잔탄 검, 구아 검, 로커스트빈 검의 물리화학적 변화를 가져와 소기의 목적을 달성하는데 어려움이 있을 수 있다.
또한, 미국 특허 제4,892,741호의 표 26에서 니페디핀이 전체 정제에서 6 % 라고 하였는데, 통상 니페디핀 XL 정제는 30, 60, 90 mg용량으로 제조되므로(미국 화이자사, 프로카디아(Procardia) XL 30 mg, 60 mg, 90 mg), 30 mg 정제일 경우에는 500 mg, 60 mg 정제일 경우에는 1,000 mg, 90 mg 인 경우에는 1,500 mg이 되는데, 보통 경계선(border line) 고혈압 환자일 경우 용량이 1일 60 mg이므로 1,000 mg 정제를 복용해야 하고 중증의 환자는 1,500 mg 정제를 복용해야 하는데, 이 정도의 크기라면 환자가 도저히 복용할 수 없게 된다.
또한, 상기 특허에서 제시한 용출 데이터에 의하면, 24 시간 후의 용출률이 표 19: 91.7 %, 표 21: 88.3 %, 표 23: 91.8 %, 표 25: 94.6 %, 표 27: 88.6 %, 표 29: 92.6 %라고 하였는데, 용출률 데이터는 그 약물의 생체 이용률을 예견할 수 있는 가장 중요한 지표의 하나로, 이를 바꿔 말하면 표 27에서와 같이 용출률이 88.6 %일 경우는 11.4 %는 생체외로 배출되어서 경우에 따라서는 유효 혈중농도에 도달하지 않는 현상이 일어날 수 있다.
한편 제제학적인 면에서 볼 때, 정제의 구성 성분들 사이에 별도의 과립화에 의한 체적밀도(bulk density)의 차이, 즉, 겔화제 부분, 활성 약물 부분, 겔 증강제 부분, 가용화제 부분의 체적 밀도와 유동성 차이가 확실히 예견되는데, 이러한성분들을 사용하여 통상의 정제 제조 장치로 정제를 제조하면 최종제품의 균일성을 보장할 수 없는 매우 심각한 문제가 발생할 수 있다.
이에, 본 발명자는 상기 문제점들을 해결하기 위해 다년간에 걸쳐 연구를 계속한 결과, 고가의 이중정 정제기가 아닌 일반 정제기로, 고도의 숙련도가 요구되지 않는 비교적 간단한 공정을 통해, 균등한 품질이 보장되고 화학적으로 불활성 및 비반응성이 확보되는 매트릭스제를 사용하고, 삼투제로서 고혈압 환자가 피하여야 할 NaCl을 사용하지 않고 인체에 무해한 물질들을 사용함으로써 우수한 서방형 정제를 제조하였다. 또한, 물리화학적 성질이 서로 다른 다양한 물질을 정제의 원료로 사용함에 따라 예견되는 정제의 불균일성을 해결하기 위하여, 직타용 정제기, 칠소네이터(chilsonator), 롤러 컴팩터(roller compactor)에 본 발명자가 고안한 혼합용 임펠러가 장착된 원료투입구(호퍼(hopper) 또는 피더(feeder))를 장착하고, 또 여기에 다기능의 센서와 게이지를 부착하여 원료의 투입량과 균일성, 속도, 시간 등을 수시로 점검할 수 있게 함으로써 최고 수준의 서방성 정제의 제조에 성공하였다.
본 발명의 목적은 난용성 약물을 체내에서 일정한 속도로 서서히 방출시킬 수 있는 서방형 정제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 서방형 정제의 제조시 각 정제의 용량 균일성(dosage uniformity)을 증대시킬 수 있는 제조 장치를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 활성 성분으로서 난용성 약물, 매트릭스제(matrix agent), 흡수제/채널링제(absorbing agent/channeling agent), 삼투제(osmotic agent) 및 가용화제(solubilizing agent)로 이루어진 매트릭스 층, 및 상기 매트릭스 층의 외부에 코팅된 코팅 층을 포함하는 서방형 정제를 제공한다.
본 발명에서는 또한 상기 정제를 생산하는데 유용한 제조 장치로서, 슬러깅 머신(slugging machine), 롤러 컴팩터 또는 칠소네이터를 포함하는 통상의 정제 제조 장치에 있어서 원료 투입구(호퍼 또는 피더)에 혼합용 임펠러가 장착된 정제 제조 장치를 제공한다.
본 발명의 서방형 정제는 경구 투여 후 활성 성분을 체내에서 24 시간에 걸쳐 균일한 속도로 방출하여 혈중 약물 농도를 일정하게 유지하므로 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있다.
이하, 본 발명의 정제에 사용되는 각 성분의 특성 및 종류를 보다 상세히 설명한다.
(1) 매트릭스 층
본 발명의 정제에서 약물이 포함되는 매트릭스 층은 활성 성분으로서 난용성 약물, 매트릭스제(matrix agent), 흡수제/채널링제(absorbing agent/channeling agent), 삼투제(osmotic agent) 및 가용화제(solubilizing agent)가 혼합되어 이루어진다.
본 발명에서 약리학적 활성을 나타내는 난용성 약물로는 니페디핀, 펠로디핀, 니트렌디핀(Nitrendipine), 니카디핀(Nicardipine), 니발디핀(Nivaldipine), 니모디핀(Nimodipine), 니소디핀(Nisodipine) 등이 사용될 수 있으며, 니페디핀 또는 펠로디핀이 바람직하다. 활성 성분은 매트릭스 층의 총 중량의 5 내지 40 중량%, 바람직하게는 10 내지 20 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
매트릭스제는 친수성 겔을 형성시키는 물질로서 매트릭스 층의 총 중량의 5 내지 55 중량%, 바람직하게는 10 내지 50 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 매트릭스제로서는 폴리에틸렌 옥사이드 WSR (분자량: 7,000,000), 폴리비닐아세테이트/포비돈 혼합물, 폴리메타크릴레이트(Eudragit RS, RL), 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸 셀룰로즈 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
흡수제/채널링제는 두 가지 기능을 가지고 있는데, 첫째 기능은 가용화제에 의해 녹은 약물을 미세한 분말에 흡착시키므로 약물이 무결정 상태의 극미세 분말로 되어 쉽게 용해되도록 하고, 둘째의 기능은 생체내에서 위액(gastric juice)이나 장액(intestinal fluid)이 미세한 분말형태의 이들 물질에 의하여 만들어진 관을 통하여 매트릭스 층 내로 도입될 수 있게 함으로써 약물이 용이하게 용해되도록 한다. 사용 가능한 물질로는 SiO2, Ca2HPO4·2H2O 및 이들의 혼합물 등을 예시할 수 있으며, SiO2가 바람직하다. 흡수제/채널링제는 매트릭스 층의 총 중량의 10 내지 40 중량%, 바람직하게는 15 내지 30 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
삼투제는 약물을 반투막의 밖으로 방출하는 역할을 하며, 폴리비닐피롤리돈, 포타슘 클로라이드, 황산 마그네슘, 덱스트로즈, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 프럭토즈 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 삼투제는 매트릭스 층의 총 중량에 대하여 10 내지 45 중량%, 바람직하게는 12 내지 40 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
가용화제는 활성 성분의 용해도를 증가시키는 역할을 하며, 폴리에틸렌 글리콜(예: PEG400, PEG800), 사이클로덱스트린, 소듐 라우릴 설페이트 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 가용화제는 매트릭스 층의 총 중량의 10 내지 30 중량%, 바람직하게는 15 내지 25 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 매트릭스 층에는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 내에서 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면 미정질 셀룰로즈(microcrystalline cellulose), 전분, 유당 등을 추가로 첨가할 수 있다.
(2) 코팅 층
매트릭스 층의 외부를 코팅하고 있는 반투막(semipermeable membrane)의 필름 코팅 층으로서, 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 10 중량% 정도로 할 수 있고, 3.5 내지 7.5 중량%가 바람직하다.
코팅 층을 이루는 성분으로서는 셀룰로즈 아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 유드라짓(Eudragit)(예를 들어, 유드라짓 RL 및 유드라짓 RS), 에틸 셀룰로즈 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 코팅 층이 반투막의 기능을 갖도록 하기 위해서는 수용성 성분과 불용성 성분을 적절히 조합하여 사용하여야 한다. 예를 들어, 셀룰로즈 아세테이트와 PEG 4000의 혼합물을 코팅 층의 재료로 사용하는 경우, PEG 4000은 전체 코팅 혼합물의 중량에 대해 5 내지 30 중량%의 양으로 사용할 수 있다. 다른 예로서, 유드라짓 RL 및 유드라짓 RS의 혼합물을 사용하는 경우에, 유드라짓 RL과 유드라짓 RS의 중량비는 0.5:9.5 내지 1.5:8.5의 범위 내로 조절할 수 있다.
또한, 본 발명의 코팅 층은 반투막(semipermeable membrane)의 특성을 해치지 않는 범위 내에서 약제학적으로 허용되는 가소제, 부형제, 착색제, 향미제 및 감미제 등을 추가로 첨가할 수 있다.
본 발명의 정제는 직타(direct compression)에 의한 정제이고, 정제 안에 작은 삼투압 펌프가 균일하게 분포되어 있어서 약물이 24시간 동안 일정한 속도로 방출되어 우수한 치료 효과를 가져오므로 어떠한 타입보다도 획기적인 약물 전달 시스템이다. 또한, 제조 공정이 간단하고, 고가인 이중정 정제기가 필요 없이 일반 정제기로 타정이 가능하므로 매우 경제적이다.
본 발명에 따른 정제는 활성 성분으로서 사용된 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제에 대해 일반적으로 알려진 1일 투여량(예: 니페디핀의 경우, 성인에게 투여시 하루에 30 내지 90 mg)이 투여되도록 1회 내지 수회에 나누어 적절히 투여할 수 있다.
본 발명에서는 또한 본 발명의 서방형 정제의 제조를 위한 장치를 제공한다.
본 발명의 정제 제조 장치는 통상의 정제 제조 장치에 있어서, 혼합용 임펠러가 원료 투입구(예: 호퍼 또는 피더) 내에 장착되고, 원료 투입구에 원료의 투입량, 속도 등을 측정할 수 있는 다기능의 센서와 게이지가 부착된 장치이다. 본 발명의 혼합용 임펠러가 장착된 원료 투입구의 전단면도 및 임펠러의 사시도가 도 1a 및 1b에 각각 나타나 있다.
본 발명의 장치에서 원료 투입구는, 도 1a에 도시된 바와 같이, 원료의 투입 을 위한 투입부(3), 투입부의 개폐를 위한 힌지(4), 원료의 배출구(5), 배출구의 개폐를 위한 셔터(6), 및 전원/조절기(7) 등이 구비되어 있다. 또한, 원료 투입구 내에 장착되는 혼합용 임펠러는 스테인레스 스틸 재질로 제조할 수 있고, 수직으로 배치된 샤프트(1)의 하부에 3개의 블레이드(2)가 서로 120°각도로 배치되는 것이 좋다. 블레이드(2)의 형태는 도 1a 및 1b에서 볼 수 있는 바와 같이 위쪽은 얇고 아래 쪽으로 갈수록 두꺼워지는 형태로서 앞쪽으로 약간 기울어진 형태를 갖는 것이 효율적인 혼합을 위해 바람직하다. 임펠러의 회전 속도는 필요에 따라 임의로 조절할 수 있으며, 25 rpm 내지 50 rpm의 범위 내인 것이 바람직하다. 전원/조절기(7)는 시간, 원료의 투입량, 속도 등을 측정할 수 있는 다기능의 센서와 게이지를 포함한다.
본 발명의 정제와 같이 질량 및 유동성 등의 물리적 성질이 서로 다른 원료물질들의 혼합물로부터 정제를 제조하는 경우에는, 정제 제조장치의 원료 투입구에 원료 혼합물을 투입한 후 타정기로 이송하는 과정에서 각 성분의 질량 및 유동성 차이로 인해 원료 투입구 내에서의 이송 속도에 차이가 발생하므로 제조되는 정제마다 상당한 함량 차이가 발생하게 된다.
예를 들면, 본 발명의 정제에서 흡수제/채널링제로 사용되는 SiO2는 극히 가볍고 유동성이 뛰어난 반면 삼투제로 사용되는 KCl과 프럭토즈는 결정질이고 상대적으로 질량이 무거우므로, 이러한 재료들의 혼합물로부터 호퍼 내에 혼합 장치가 구비되지 않은 기존의 장비를 사용하여 정제를 제조하는 경우에는 균일하게 잘 혼 합된 정제를 제조하기가 매우 어렵다.
본 발명의 정제 제조 장치에서는 통상적인 정제 제조 장치의 원료 투입구 내에 혼합용 임펠러를 장착하여 원료 투입구 내에서 각 성분이 균일하게 분포되도록 하고, 원료의 이송 양 및 속도를 측정할 수 있는 센서를 장착함으로써 원료 혼합물이 균일한 구성비율을 유지하면서 타정기로 이송되어 제조된 각 정제가 동일한 조성을 유지하도록 함으로써 우수한 약효와 활성 성분의 함량 균일성을 확보할 수 있는 장점이 있다.
따라서, 본 발명의 정제 제조시 상기 제조 장치를 사용하면 우수한 약효, 서방성 및 균일한 품질을 갖는 서방형 정제를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 장치는 본 발명의 정제뿐만 아니라 기타 의약품의 제조에도 널리 응용될 수 있으리라 확신한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서 활성 약물로 니페디핀이 사용되는 경우에는, 니페디핀이 광선에 불안정하므로 차광시설이 필요하다.
실시예 1: 니페디핀의 서방형 정제
하기의 성분들을 이용하여 하기 방법에 따라 정제를 제조하였다:
성 분 양(mg)/1정중
니페디핀 60
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 120
폴리에틸렌 옥사이드 WSR (분자량: 7,000,000) 90
실리콘 디옥사이드 90
PEG 400 90
포타슘 클로라이드 80
프럭토즈 50
마그네슘 스테아레이트 3
미정질 셀룰로즈 50
셀룰로즈 아세테이트 38.25
PEG 4000 6.75
에틸 알콜 소량
니페디핀을 믹서에 넣고 소량의 에틸 알콜과 PEG 400을 넣어 잘 교반하면서 니페디핀을 용해시켰다. 여기에 실리콘 디옥사이드를 넣어 잘 흡착시킨 후 건조시켰다. 셀룰로즈 아세테이트 및 PEG 4000을 제외한 모든 성분들을 혼합기에 넣고 잘 혼합한 후, 혼합용 임펠러가 장착된 정제기의 호퍼에 넣어 약 5분 혼합한 후 혼합기를 계속 가동하면서 타정하였다.
셀룰로즈 아세테이트 및 PEG 4000과 적당량의 가소제(셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트)와 소량의 착색제를 넣어 혼합한 후, 이 혼합물로 당 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 상기에서 제조된 정제를 코팅하였다.
실시예 2: 니페디핀의 서방형 정제
셀룰로즈 아세테이트 및 PEG 4000 대신에 유드라짓 RL(Eudragit RL; R
Figure 112005061255299-pat00006
hm Pharma) 5.7 mg 및 유드라짓 RS(R
Figure 112005061255299-pat00007
hm Pharma) 32.3 mg을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 코팅된 정제를 제조하였다.
실시예 3: 니페디핀의 서방형 정제
하기의 성분들을 이용하여 하기 방법에 따라 정제를 제조하였다:
성 분 양(mg)/1정중
니페디핀 60
유드라짓 RL/RS 혼합물(1:9(w/w)) 180
실리콘 디옥사이드 90
PEG 400 60
사이클로덱스트린 80
포타슘 클로라이드 120
소듐 라우릴 설페이트 6
마그네슘 스테아레이트 3
미정질 셀룰로즈 60
유드라짓 RL 5.7
유드라짓 RS 32.3
니페디핀을 믹서에 넣고 소량의 물:에틸 알콜의 혼합액(1:1(v/v)), PEG 400 및 사이클로덱스트린을 가하고 혼합하여 니페디핀을 잘 용해시켰다. 여기에 실리콘 디옥사이드를 넣어 잘 흡착시킨 후 건조시켰다. 모든 성분들을 혼합기에 넣고 혼합한 후, 혼합용 임펠러가 장착된 정제기의 호퍼에 넣어 약 5분 혼합한 후 혼합기를 계속 가동하면서 타정하였다.
유드라짓 RL 5.7 mg 및 유드라짓 RS 32.3 mg을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 코팅된 정제를 제조하였다.
다른 코팅 방법으로 슈어릴리스(SurereleaseR; 미국 Colorcon사)를 사용할 수도 있다.
실시예 4: 펠로디핀의 서방형 정제
하기의 성분들을 이용하여 하기 방법에 따라 정제를 제조하였다:
성 분 양(mg)/1정중
펠로디핀 5
유드라짓 RL/RS 혼합물(1:9(w/w)) 60
실리콘 디옥사이드 10
PEG 400 10
사이클로덱스트린 15
카복시비닐 폴리머 5
포타슘 클로라이드 60
소듐 라우릴 설페이트 2
미정질 셀룰로즈 55
마그네슘 스테아레이트 1.1
유드라짓 RL 2.5
유드라짓 RS 14.15
펠로디핀을 믹서에 넣고 물:에틸 알콜의 혼합액(1:1(v/v)), PEG 400 및 사이클로덱스트린을 가하고 혼합하여 펠로디핀을 잘 용해시켰다. 여기에 실리콘 디옥사이드를 넣어 잘 흡착시킨 후 건조시켰다. 혼합기에 넣고 잘 혼합한 후, 혼합용 임펠러가 장착된 정제기의 호퍼에 넣어 약 5분 혼합한 후 혼합기를 계속 가동하면서 타정하였다.
유드라짓 RL 2.33 mg 및 유드라짓 RS 13.27 mg을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 코팅된 정제를 제조하였다.
실시예 5: 니페디핀의 서방형 정제
하기의 성분들을 이용하여 하기 방법에 따라 정제를 제조하였다:
성 분 양(mg)/1정중
니페디핀 60
폴리비닐 아세테이트/포비돈 혼합물(80:20(w/w)) 180
(KollidonR SR, BASF)
실리콘 디옥사이드 90
사이클로덱스트린 150
포타슘 클로라이드 120
소듐 라우릴 설페이트 6
마그네슘 스테아레이트 3
미정질 셀룰로즈 60
유드라짓 RL 5.7
유드라짓 RS 32.3
니페디핀을 믹서에 넣고 소량의 물:에틸 알콜의 혼합액(1:1(v/v))과 사이클로덱스트린을 가하고 혼합하여 니페디핀을 잘 용해시켰다. 여기에 실리콘 디옥사이드를 넣어 잘 흡착시킨 후 건조시켰다. 모든 성분들을 혼합기에 넣어 잘 혼합한 후, 혼합용 임펠러가 장착된 정제기의 호퍼에 넣고 셔터(shutter)를 닫은 후 약 5분간 혼합기를 가동한 후 혼합기를 계속 가동하면서 타정하였다.
유드라짓 RL 5.7 mg 및 유드라짓 RS 32.3 mg을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 코팅된 정제를 제조하였다.
다른 코팅 방법으로 슈어릴리스(SurereleaseR; 미국 Colorcon사)를 사용할 수도 있다.
실시예 6: 니페디핀의 서방형 정제
하기의 성분들을 이용하여 하기 방법에 따라 정제를 제조하였다:
성 분 양(mg)/1정중
니페디핀 60
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 180
실리콘 디옥사이드 90
PEG 800 120
프럭토즈 150
소듐 라우릴 설페이트 8
마그네슘 스테아레이트 3
미정질 셀룰로즈 100
유드라짓 RL 5.7
유드라짓 RS 32.3
니페디핀을 믹서에 넣고 소량의 에틸 알콜과 PEG 800을 넣어 잘 교반하면서 니페디핀을 용해시켰다. 여기에 실리콘 디옥사이드를 넣어 잘 흡착시킨 후 건조시켜 에틸 알콜을 증발 제거하였다. 모든 성분들을 혼합기에 넣고 잘 혼합한 후, 혼합용 임펠러가 장착된 정제기의 호퍼에 넣고 셔터(shutter)를 닫은 후 혼합기를 가동시킨 후, 혼합기를 계속 가동하면서 타정하였다. 코팅은 실시예 5와 동일하게 실 시하였다.
시험예 1: 본 발명의 장치로 제조한 정제의 균일성 평가
본 발명의 혼합용 임펠러가 장착된 호퍼가 구비된 정제기를 이용하여 제조한 실시예 1의 정제와 혼합기 내에 혼합 수단이 없는 통상의 정제기를 이용하여 동일한 조성을 갖도록 제조한 비교 정제에 대하여 USP XXV 니페디핀 서방성 정제의 분석법(HPLC법)을 사용하여 정제의 균일성을 시험하여 하기 표 1 및 도 2와 같은 결과를 얻었다.
정제 번호 함량(%)
실시예 1의 정제 비교 정제
1 99.8 95.8
2 99.5 100.8
3 100.1 96.7
4 100.3 102.3
5 99.4 105.1
6 99.7 101.2
7 99.9 97.9
8 100.2 96.5
9 100.5 98.3
10 99.7 96.9
평균 99.9 99.2
표준편차 0.36 3.1
범위 99.4 ∼100.5 95.8 ∼ 105.1
상기 표 1 및 도 2의 결과로부터, 10개의 정제에서 니페디핀의 용출량을 정량한 결과 본원의 정제가 대조 정제에 비해 월등한 균일성을 나타냄을 알 수 있다.
시험예 2: 비교 용출 시험
실시예 1, 5 및 6에서 제조된 제제와, 비교 제제로서 시판 제제인 프로카디아 XL 정(Procardia® XL tablet, 제조사: Pfizer)을 이용하여 대한약전의 방법에 따라 용출시험(패들법)을 실시하였다.
용출액 : 0 내지 3 시간 - 무효소 인공 위액 (대한약전)
3 내지 24 시간 - 무효소 인공 장액 (대한약전)
용출액의 온도 : 37℃
회전속도 : 50 rpm
샘플 채취시간 : 2시간 간격으로 24시간까지
정해진 시간에 용출액 시료를 취하여 0.45 ㎛의 나일론 막 여과기로 여과한 후 용출된 양을 HPLC법에 따라 결정하여, 그 결과를 하기 표 2 및 도 3에 나타내었다.
시 간 용출률(%)
실시예 1의 정제 실시예 5의 정제 실시예 6의 정제 프로카디아 XL 정
2 2.6 3.2 3.5 4.0
4 15.0 17.3 14.3 13.1
6 24.5 23.5 23.8 19.3
8 32.6 40.2 34.7 24.2
10 41.3 50.7 35.6 31.8
12 50.2 60.8 47.1 43.5
14 58.8 72.1 58.0 57.6
16 67.3 80.8 67.5 67.2
18 74.3 85.9 75.2 78.1
20 80.9 90.2 82.7 86.3
22 91.4 95.4 92.8 96.2
24 99.6 100.8 100.3 99.3
표 2 및 도 3의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따라 제조된 정제들은 비교 제제인 프로카디아 XL 정과 유사하게 체액 조건에서 시간 경과에 따른 방출 속도가 매우 일정하므로, 혈중 약물 농도를 일정하게 유지할 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 정제는 제제학적 측면에서 0차 방출에 더욱 가까운 우수한 제제이다.
시험예 3: 용출 시험
실시예 4에서 제조된 제제를 이용하여 시험예 2와 동일한 방법으로 용출시험(패들법)을 실시하였고, 그 결과를 하기 표 3 및 도 4에 나타내었다.
시 간 용출률(%)
2 5.5
4 10.2
6 20.1
8 28.9
10 38.1
12 49.2
14 60.2
16 71.7
18 83.4
20 90.2
22 96.4
24 99.0
표 3 및 도 4의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따라 제조된 펠로디핀 정제는 인공 체액에서 시간 경과에 따른 방출 속도가 매우 일정하므로, 혈중 약물 농도를 일정하게 유지할 것으로 기대된다.
시험예 4:
실시예 3에서 제조한 정제 및 대한민국 특허 공개 제 2000-0005554 호에 의하여 제조한 정제(표 26; 비교 정제)에 대하여 USP XXV 장치 타입 III 시험법에 따라 용출률을 시험하여 표 4와 같은 결과를 얻었다.
시험 방법
장치: USP 타입 III
매질: 30 % PEG
교반: 15 rpm
용량: 250 ml
시 간 용출률(%)
실시예 3의 정제 비교 정제
4 15.2 12.7
8 30.5 27.7
12 49.8 46.1
16 66.8 66.2
20 80.7 82.1
24 98.6 88.6
상기 표 4의 결과로부터, 본 발명의 정제가 비교 정제에 비해 훨씬 우수한 용출률을 나타냄을 알 수 있다.
본 발명의 서방형 정제는 제조 방법이 간단하고 경제적이며, 경구 투여시에 1일 1회 투여로 활성 성분을 체내에서 24 시간에 걸쳐 균일한 속도로 방출하여 혈 중 약물 농도를 일정하게 유지하므로 우수한 약효를 나타낼 수 있고, 약물을 1일 3회 복용시 복용 시간을 엄수해야 하는 불편함을 해결하고, 약물의 과다 방출로 인한 과다 혈중 농도(dose dumping) 현상을 방지할 수 있다. 또한, 원료 투입구 내에 혼합용 임펠러로 이루어진 혼합 블렌더가 장착된 본 발명의 정제 제조 장치를 사용하면 활성 성분의 함량이 균일한 우수한 정제를 제조할 수 있다.

Claims (14)

  1. (1) (i) 활성 성분으로서 난용성 약물; (ii) 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐아세테이트/포비돈 혼합물, 폴리메타크릴레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 매트릭스제(matrix agent); (iii) SiO2, Ca2HPO4ㆍ2H2O 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 채널링제(channeling agent); (iv) 포타슘클로라이드, 프럭토즈 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 삼투제(osmotic agent); 및 (v) 폴리에틸렌 글리콜, 사이클로덱스트린, 소듐 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 가용화제(solubilizing agent)를 포함하는 균일한 조성물인 매트릭스 층, 및
    (2) 상기 매트릭스 층의 외부 전체에 코팅된 코팅 층을 포함하는 단일층의 서방형 정제.
  2. 제1항에 있어서,
    매트릭스 층은 난용성 약물 5 내지 40 중량%, 매트릭스제 5 내지 55 중량%, 채널링제 10 내지 40 중량%, 삼투제 10 내지 45 중량%, 및 가용화제 10 내지 30 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방형 정제.
  3. 제1항에 있어서,
    난용성 약물은 디히드로피리딘계 약물인 것을 특징으로 하는 서방형 정제.
  4. 제3항에 있어서,
    디히드로피리딘계 약물은 니페디핀 또는 펠로디핀인 것을 특징으로 하는 서방형 정제.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서,
    코팅 층의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%인 것을 특징으로 하는 서방형 정제.
  10. 제1항에 있어서,
    코팅 층은 셀룰로즈 아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트라이메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2, 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트라이메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.1, 에틸 셀룰로즈 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 서방형 정제.
  11. 제10항에 있어서,
    코팅 층은 셀룰로즈 아세테이트 70 내지 95 중량% 및 PEG 4000 5 내지 30 중량%로 이루어진 것을 특징으로 하는 서방형 정제.
  12. 제10항에 있어서,
    코팅 층은 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트라이메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2 및 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트라이메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.1을 0.5:9.5 내지 1.5:8.5의 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는 서방형 정제.
  13. 삭제
  14. 삭제
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