KR100552420B1 - 난용성 약물의 서방형 정제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 난용성 약물, 매트릭스제(matrix agent), 채널링제(channeling agent), 삼투제(osmotic agent) 및 가용화제(solubilizing agent)를 포함하는 매트릭스 층, 및 상기 매트릭스 층의 외부에 코팅된 코팅 층을 포함하는 서방형 정제에 관한 것으로, 본 발명의 서방형 정제는 제조 방법이 간단하고 경제적이며, 경구 투여 후 활성 성분을 체내에서 24 시간에 걸쳐 균일한 속도로 방출하여 혈중 약물 농도를 일정하게 유지하므로 우수한 약효를 나타낼 수 있다.

Description

난용성 약물의 서방형 정제 {Extended Release Formulation of Practically Water-Insoluble Drug}
도 1은 본 발명의 니페디핀 서방형 정제들과 비교 제제의 비교 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이고,
도 2는 본 발명의 펠로디핀 서방형 정제의 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 난용성 약물의 서방형 정제에 관한 것이다.
순환기계 질환 치료제로 유용하게 쓰여지는 약물들은 대부분 난용성으로서, 이 중 대표적인 니페디핀(nifedipine)은 물에 거의 녹지 않고, 펠로디핀(felodipine)은 물에 전혀 녹지 않으며, 이온화성이 아니어서 위장계 전체 범위에서 낮은 용해도를 나타낸다. 따라서, 이들 약물의 경구 투여 시에 위장관에서 잘 흡수되도록 하기 위하여는 약물의 용해도를 개선시킨 후에 제형화하여야 한 다.
펠로디핀의 서방형 정제를 제조하는 방법으로 대한민국 특허공개 1987-0700016호에는 펠로디핀을 미립자로 만들어 캡슐화하는 기술이 공지되어 있으나, 그 기술내용이 대단히 복잡하다. 이 방법에서는 먼저, 펠로디핀을 폴리에틸렌글리콜 400에 용해시키고, 황산나트륨을 함유하는 젤라틴 용액을 첨가하여 펠로디핀 미립자를 형성시키고, 다음에 다시 황산나트륨 수용액을 첨가하여 겔화하고, 이 현탁액을 약 5℃로 냉각시키고, 포름알데히드 용액을 첨가하여 캡슐을 경화시키고 용매를 가하여 탈수시키고 원심분리하여 미립자를 제조하는데, 이러한 방법은 대단히 복잡하고 제조 비용이 많이 소요된다. 또한, 사용 원료 중 하나인 포름알데히드는 맹독성이므로 의약품 제조 원료로는 사용할 수 없다.
화이자(Pfizer)사의 프로카디아 XL 정(ProcardiaR XL tablets)은 이중정으로서 삼투제(osmotic agent) 층 및 활성 약물 층으로 되어 있고, 정제의 외부를 코팅하였으며, 활성 약물을 방출시키기 위하여 레이저 드릴로 활성 약물 층에 작은 구멍을 뚫은 것이다. 이 정제가 체내에 투여되면 약물 층의 아래에 위치한 삼투제 층이 펌프 역할을 하여 구멍을 통해 약물을 밀어내어 방출하게 된다. 그러나, 이러한 정제는 제조 공정이 복잡하고, 고가의 이중정 정제기가 필요하다. 또한, 정제 하나 하나에 레이저 드릴로 구멍을 뚫음에 따라 구멍의 크기가 일정하지 않아 이에 따른 균일한 제품을 제조하기 어려우며, 약물 방출률이 정제마다 달라질 가능성이 있어서 일정한 혈중 농도를 유지할 수 없다는 결정적인 단점이 있다(미국 특허 제 4,765,989호).
또 다른 타입의 서방형 정제는 외층(outer layer) 안에 코어가 들어 있는 형태로서 각각의 층에 약물이 들어 있어 외층이 붕해되면서 약물을 방출시킨 후, 안쪽의 코어가 붕해되면서 약물을 방출하는 2단계 방출 시스템이다. 이 시스템 또한 이중정 정제기가 필요하며, 공정이 복잡하고 제조 원가가 높다(Bayer Corp.의 AdalatRCC; Physician's Desk Reference 2003, p. 868, Published by Thomson).
이에, 본 발명자는 상기 문제점들을 해결하기 위해 연구를 계속한 결과, 간단한 공정으로 제조되며 우수한 서방성을 나타내는 서방형 정제를 개발하는데 성공하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 난용성 약물을 체내에서 일정한 속도로 서서히 방출시킬 수 있는 서방형 정제 및 그의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 활성 성분으로서 난용성 약물, 매트릭스제(matrix agent), 채널링제(channeling agent), 삼투제(osmotic agent) 및 가용화제(solubilizing agent)를 포함하는 이루어진 매트릭스 층, 및 상기 매트릭스 층의 외부에 코팅된 코팅 층을 포함하는 서방형 정제를 제공한다.
본 발명의 서방형 정제는 경구 투여 후 활성 성분을 체내에서 24 시간에 걸쳐 균일한 속도로 방출하여 혈중 약물 농도를 일정하게 유지하므로 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있다.
이하, 본 발명의 정제에 사용되는 각 성분의 특성 및 종류를 상세히 설명한다.
(1) 매트릭스 층
본 발명의 정제에서 약물이 포함되는 매트릭스 층은 활성 성분으로서 난용성 약물, 매트릭스제(matrix agent), 채널링제(channeling agent), 삼투제(osmotic agent) 및 가용화제(solubilizing agent)가 혼합되어 이루어질 수 있다.
본 발명에서 약리학적 활성을 나타내는 난용성 약물로는 니페디핀, 펠로디핀, 독사조신(Doxazosin), 니트렌디핀(Nitrendipine) 등이 사용될 수 있으며, 니페디핀 또는 펠로디핀이 바람직하다. 활성 성분은 매트릭스 층의 총 중량의 5 내지 40 중량%, 바람직하게는 10 내지 20 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
매트릭스제는 매트릭스 층의 기재로서 매트릭스 층의 총 중량의 25 내지 55 중량%, 바람직하게는 30 내지 50 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 매트릭스제로서는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 구아 검(Guar gum), 에틸 셀룰로즈, 잔탄 검(Xanthan gum), 트라가칸트(tragacanth), 아카시아 검, 로커스트 빈 검(locust bean gum), 소듐 카복시메틸 셀룰로즈 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
채널링제는 매트릭스 층 내에서 외부로 통하는 다수의 관을 형성함으로써 외 부의 용매가 매트릭스 층 내로 도입될 수 있게 하여 약물의 용해를 용이하게 하는 역할을 한다. 사용 가능한 채널링제로는 SiO2, Ca2HPO4·2H2O 등을 예시할 수 있으며, SiO2가 바람직하다. 채널링제는 매트릭스 층의 총 중량의 15 내지 45 중량%, 바람직하게는 25 내지 40 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
삼투제는 약물을 반투막 밖으로 방출하는 역할을 하며, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 황산 마그네슘, 덱스트로즈, 슈크로즈, 아라비노즈, 자일로즈, 프럭토즈, 글루코즈, 락토즈 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 삼투제는 매트릭스 층의 총 중량의 10 내지 45 중량%, 바람직하게는 12 내지 40 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
가용화제는 활성 성분의 용해도를 증진시키는 역할을 하며, 카보왁스(carbowax), 사이클로덱스트린, 소듐 라우릴 설페이트 등을 사용할 수 있다. 가용화제는 매트릭스 층의 총 중량의 10 내지 30 중량%, 바람직하게는 15 내지 25 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 매트릭스 층에는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 내에서 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면 미정질 셀룰로즈(microcrystalline cellulose), 전분 등을 추가로 첨가할 수 있다.
(2) 코팅 층
매트릭스 층의 외부를 코팅하고 있는 반투막(semipermeable membrane)의 필름 코팅 층으로서, 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 7 중량% 정도로 할 수 있고, 0.5 내지 5 중량%가 바람직하다.
코팅 층을 이루는 성분으로서는 셀룰로즈 아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 유드라짓(Eudragit)(예를 들어, 유드라짓 RL 및 유드라짓 RS), 에틸 셀룰로즈 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 코팅 층이 반투막의 기능을 갖도록 하기 위해서는 수용성 성분과 불용성 성분을 적절히 조합하여 사용하여야 한다. 예를 들어, 셀룰로즈 아세테이트와 PEG 4000의 혼합물을 코팅 층의 재료로 사용하는 경우, PEG 4000은 전체 코팅 혼합물 중량에 대해 5 내지 30 중량%의 양으로 사용할 수 있다. 다른 예로서, 유드라짓 RL 및 유드라짓 RS의 혼합물을 사용하는 경우에, 유드라짓 RL과 유드라짓 RS의 중량비는 0.5:9.5 내지 1.5:8.5의 범위 내로 조절할 수 있다.
또한, 본 발명의 코팅 층은 반투막(semipermeable membrane)의 특성을 해치지 않는 범위 내에서 약제학적으로 허용되는 가소제, 발색제, 향미제 및 감미제 등을 추가로 첨가할 수 있다.
본 발명의 정제는 단일 과립에 의한 정제이고, 정제 안에 작은 삼투압 펌프가 균일하게 분포되어 있어서 약물이 24시간 동안 일정한 속도로 방출되어 우수한 치료 효과를 가져오므로 어떠한 타입보다도 획기적인 약물 전달 시스템이다. 또한, 제조 공정이 간단하고, 고가인 이중정 정제기가 필요 없이 일반 정제기로 타정이 가능하므로 매우 경제적이다.
본 발명에 따른 정제는 활성 성분으로서 사용된 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제에 대해 일반적으로 알려진 1일 투여량(예: 니페디핀의 경우, 성인에게 투여 시 하루에 30 내지 90 mg)이 투여되도록 1회 내지 수회에 나누어 적절히 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서 활성 약물로 니페디핀이 사용되는 경우에는, 니페디핀이 광선에 불안정하므로 차광시설이 필요하다.
실시예 1: 니페디핀 서방형 정제
하기의 성분들을 이용하여 하기 방법에 따라 정제를 제조하였다:
성 분 양(mg)/1정중
니페디핀 60
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 200
폴리비닐피롤리돈 90
실리콘 디옥사이드 90
카보왁스 80
락토즈 모노하이드레이트 30
카복시비닐 폴리머 30
셀룰로즈 아세테이트 8.5
폴리에틸렌 글리콜(PEG) 4000 1.5
마그네슘 스테아레이트 3.0
니페디핀 및 카보왁스를 믹서에 넣고 잘 반죽(kneading)하였다. 여기에 실리콘 디옥사이드를 넣어 잘 흡착 및 혼합시킨 후 건조시켰다. 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로즈 아세테이트 및 PEG 4000을 제외한 모든 성분들을 혼합기에 넣고 잘 혼합한 후, 성형조립기(ChilsonatorR)를 사용하여 만든 덩어리(mass)를 25 내지 45 메쉬 사이즈의 과립으로 만들고, 마그네슘 스테아레이트를 섞은 후 타정하였다.
셀룰로즈 아세테이트 및 PEG 4000을 혼합한 후, 이 혼합물로 당 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 상기에서 제조된 정제를 코팅하였다.
실시예 2: 니페디핀 서방형 정제
셀룰로즈 아세테이트 및 PEG 4000 대신에 유드라짓 RL(Eudragit RL; 입수처: Rohm Pharma) 1.5 mg 및 유드라짓 RS(Rohm Pharma) 27.5 mg을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 코팅된 정제를 제조하였다.
실시예 3: 니페디핀 서방형 정제
하기의 성분들을 이용하여 하기 방법에 따라 정제를 제조하였다:
성 분 양(mg)/1정중
니페디핀 60
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 180
트라가칸트(tragacanth) 30
폴리비닐피롤리돈 85
실리콘 디옥사이드 80
락토즈 모노하이드레이트 30
카복시비닐 폴리머 30
셀룰로즈 아세테이트 15
PEG 4000 1.2
사이클로덱스트린 90
마그네슘 스테아레이트 3
니페디핀 및 사이클로덱스트린을 믹서에 넣고 소량의 물과 에틸 알콜 혼합액(1:1(v/v))을 사용하여 잘 반죽하였다. 여기에 실리콘 디옥사이드를 넣어 잘 흡착 및 혼합시킨 후 건조시켰다. 마그네슘 스테아레이트를 제외한 모든 성분들을 혼합기에 넣고 잘 혼합한 후, 성형조립기(ChilsonatorR)를 사용하여 만든 덩어리를 25 내지 45 메쉬 사이즈의 과립으로 만들고, 마그네슘 스테아레이트를 섞은 후 타정하였다.
셀룰로즈 아세테이트 및 PEG 4000을 혼합한 후, 이 혼합물로 당 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 상기에서 제조된 정제를 코팅하였다.
실시예 4: 니페디핀 서방형 정제
셀룰로즈 아세테이트 및 PEG 4000 대신에 유드라짓 RL 2.0 mg 및 유드라짓 RS 28.0 mg을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 코팅된 정제를 제조하였다.
실시예 5: 펠로디핀 서방형 정제
하기의 성분들을 이용하여 하기 방법에 따라 정제를 제조하였다:
성 분 양(mg)/1정중
펠로디핀 5
구아 검 50
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 10
폴리비닐피롤리돈 7.5
실리콘 디옥사이드 8
카보왁스 15
락토즈 모노하이드레이트 5
카복시비닐 폴리머 5
미정질 셀룰로즈 85
마그네슘 스테아레이트 1
셀룰로즈 아세테이트 15
PEG 4000 1.5
펠로디핀 및 카보왁스를 믹서에 넣고 잘 반죽(kneading)하였다. 여기에 실리 콘 디옥사이드를 넣어 잘 흡착 및 혼합시킨 후 건조시켰다. 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로즈 아세테이트 및 PEG 4000을 제외한 모든 성분들을 혼합기에 넣고 잘 혼합한 후, 성형조립기(ChilsonatorR)를 사용하여 만든 덩어리(mass)를 25 내지 45 메쉬 사이즈의 과립으로 만들고, 마그네슘 스테아레이트를 섞은 후 타정하였다.
셀룰로즈 아세테이트 및 PEG 4000을 혼합한 후, 이 혼합물로 당 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 상기에서 제조된 정제를 코팅하였다.
시험예 1: 비교 용출 시험
실시예 1에서 제조된 제제와, 비교 제제로서 시판 제제인 프로카디아 XL 정(ProcardiaR XL tablet, 제조사: Pfizer)을 이용하여 대한약전의 방법에 따라 용출시험(패들법)을 실시하였다.
용출액 : 0 내지 3 시간 - 무효소 인공 위액 (대한약전)
3 내지 24 시간 - 무효소 인공 장액 (대한약전)
용출액의 온도 : 37℃
회전속도 : 50 rpm
샘플 채취시간 : 2시간 간격으로 24시간까지
정해진 시간에 용출액 시료를 취하여 0.45㎛의 막 여과기로 여과한 후 용출된 양을 HPLC법에 따라 결정하여, 그 결과를 하기 표 1 및 도 1에 나타내었다.
시 간 용출률(%)
실시예 1의 정제 프로카디아 XL 정 실시예 3의 정제
2 3.9 4.0 4.6
4 12.8 13.1 13.9
6 18.9 19.3 20.2
8 23.4 24.2 26.1
10 31.3 31.8 33.4
12 42.7 43.5 45.3
14 56.2 57.6 59.1
16 65.4 67.2 69.5
18 77.8 78.1 82.7
20 85.9 86.3 88.6
22 96.0 96.2 97.2
24 101.1 100.9 100.8
표 1 및 도 1의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따라 제조된 정제들은 비교 제제인 프로카디아 XL 정과 거의 유사하게 체액 조건에서 시간 경과에 따른 방출 속도가 매우 일정하므로, 혈중 약물 농도를 일정하게 유지할 것으로 기대된다.
시험예 2: 용출 시험
실시예 5에서 제조된 제제를 이용하여 시험예 1과 동일한 방법으로 용출시험(패들법)을 실시하였고, 그 결과를 하기 표 2 및 도 2에 나타내었다.
시 간 용출률(%)
2 6.0
4 10.8
6 23.9
8 29.2
10 37.5
12 48.3
14 59.4
16 70.3
18 83.7
20 90.5
22 96.4
24 99.2
표 2 및 도 2의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따라 제조된 펠로디핀 정제는 체액 조건에서 시간 경과에 따른 방출 속도가 매우 일정하므로, 혈중 약물 농도를 일정하게 유지할 것으로 기대된다.
본 발명의 서방형 정제는 제조 방법이 간단하고 경제적이며, 경구 투여시에 1일 1회 투여로 활성 성분을 체내에서 24 시간에 걸쳐 균일한 속도로 방출하여 혈중 약물 농도를 일정하게 유지하므로 우수한 약효를 나타낼 수 있고, 약물을 1일 3회 복용시 복용 시간을 엄수해야 하는 불편함을 해결하고, 약물의 과다 방출로 인한 과다 혈중 농도(dose dumping) 현상을 방지할 수 있다.

Claims (11)

  1. (1) (i) 활성 성분으로서 니페디핀 또는 펠로디핀; (ii) 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 구아 검, 에틸 셀룰로즈, 잔탄 검, 트라가칸트, 아카시아 검, 로커스트 빈검, 소듐 카복시메틸 셀룰로즈 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 매트릭스제(matrix agent); (iii) SiO2, Ca2HPO4·2H2O 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 채널링제(channeling agent); (iv) 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 황산 마그네슘, 덱스트로즈, 슈크로즈, 아라비노즈, 자일로즈, 프럭토즈, 글루코즈, 락토즈 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 삼투제(osmotic agent); 및 (v) 카보왁스, 사이클로덱스트린, 소듐 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 가용화제(solubilizing agent)를 포함하는 균일한 조성물인 매트릭스 층, 및
    (2) 상기 매트릭스 층의 외부 전체에 코팅된 코팅 층을 포함하는 단일층의 서방형 정제.
  2. 제1항에 있어서,
    매트릭스 층은 매트릭스제 25 내지 55 중량%, 채널링제 15 내지 45 중량%, 삼투제 10 내지 45 중량%, 및 가용화제 10 내지 30 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방형 정제.
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  8. 제1항에 있어서,
    코팅 층의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 7 중량%인 것을 특징으로 하는 서방형 정제.
  9. 제1항에 있어서,
    코팅 층은 셀룰로즈 아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트라이메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2, 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트라이메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.1, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 서방형 정제.
  10. 제9항에 있어서,
    코팅 층은 셀룰로즈 아세테이트 70 내지 95 중량% 및 PEG 4000 5 내지 30 중량%로 이루어진 것을 특징으로 하는 서방형 정제.
  11. 제9항에 있어서,
    코팅 층은 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트라이메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2, 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트라이메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.1을 0.5:9.5 내지 1.5:8.5의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는 서방형 정제.
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WO2012111961A3 (ko) * 2011-02-14 2012-10-26 지엘팜텍주식회사 티아넵틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구투여용 서방성 정제

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