JP2784184B2 - スフェロイド - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒト及び／又は動物に投与するための水不
溶性薬物含有調節放出型薬剤組成物に係わる。
溶性薬物含有調節放出型薬剤組成物に係わる。
本明細書では、「スフェロイド（spheroid）」という
用語は、直径0.5mm〜2.5mm、特に0.8mm〜2mmの球状顆粒
を意味する。
用語は、直径0.5mm〜2.5mm、特に0.8mm〜2mmの球状顆粒
を意味する。
本明細書では、微晶質セルロースとは、スフェロイド
化処理（spheronization）によるスフェロイドの形成で
使用するのに特に適した非水溶性薬剤賦形剤を意味す
る。一般的には、薬剤組成物中に存在する微晶質セルロ
ースの割合が大きくなればなるほど、スフェロイドの形
成が容易になる。一方で、微晶質セルロースは単位投与
薬剤からの薬物の放出を通常は殆ど制御しない賦形剤で
ある。換言すれば、微晶質セルロースを大量に含む組成
物は通常調節放出特性を示さないということになる。こ
の問題の解決には、これまで２つの方法が使用されてき
た。即ち、 （１）スフェロイドを調節放出型コーティングで被膜す
る方法、又は （２）微晶質セルロースの割合を（賦形剤総重量の約50
重量％以下に）低下させ、且つ薬物の放出を制御する賦
形剤を（賦形剤総重量の約10重量％以上のレベルまで）
添加する方法 である。
化処理（spheronization）によるスフェロイドの形成で
使用するのに特に適した非水溶性薬剤賦形剤を意味す
る。一般的には、薬剤組成物中に存在する微晶質セルロ
ースの割合が大きくなればなるほど、スフェロイドの形
成が容易になる。一方で、微晶質セルロースは単位投与
薬剤からの薬物の放出を通常は殆ど制御しない賦形剤で
ある。換言すれば、微晶質セルロースを大量に含む組成
物は通常調節放出特性を示さないということになる。こ
の問題の解決には、これまで２つの方法が使用されてき
た。即ち、 （１）スフェロイドを調節放出型コーティングで被膜す
る方法、又は （２）微晶質セルロースの割合を（賦形剤総重量の約50
重量％以下に）低下させ、且つ薬物の放出を制御する賦
形剤を（賦形剤総重量の約10重量％以上のレベルまで）
添加する方法 である。
これらの方法はいずれも欠点を有する。最初に挙げた
方法では、製法に余計な、従って不経済なステップが加
えられる。第２の方法では、微晶質セルロースの割合を
低下させたために、品質の悪いスフェロイドが形成され
るか又はスフェロイドの形成自体が困難になることが多
い。
方法では、製法に余計な、従って不経済なステップが加
えられる。第２の方法では、微晶質セルロースの割合を
低下させたために、品質の悪いスフェロイドが形成され
るか又はスフェロイドの形成自体が困難になることが多
い。
本発明者等は、大量の微晶質セルロースを用いても調
節放出型コーティングの必要なしに、或る種の水不溶性
薬物を含む調節放出型スフェロイドを製造できることを
発見した。
節放出型コーティングの必要なしに、或る種の水不溶性
薬物を含む調節放出型スフェロイドを製造できることを
発見した。
そこで本発明は、調節放出型基質（controlled relea
se watrix）の中に分散された水不溶性薬物を含む複数
のスフェロイドからなる調節放出型薬物組成物であっ
て、前記基質が70重量％〜99.5重量％の微晶質セルロー
スと、 0.5重量％〜４重量％の少なくとも１種類のセルロー
ス誘導体とを含むことを特徴とする組成物を提供する。
se watrix）の中に分散された水不溶性薬物を含む複数
のスフェロイドからなる調節放出型薬物組成物であっ
て、前記基質が70重量％〜99.5重量％の微晶質セルロー
スと、 0.5重量％〜４重量％の少なくとも１種類のセルロー
ス誘導体とを含むことを特徴とする組成物を提供する。
本発明の「調節放出型薬剤組成物（controlled relea
se pharmaceutical composition）」とは、薬物を長時
間にわたって緩慢に放出せしめ且つ薬物の作用を通常の
放出によって得られる時間より長く持続させるような組
成物を意味する。このような組成物は、血液又はターゲ
ット組織における薬物レベルを８時間以上にわたって治
療レベル範囲に維持するのが好ましい。
se pharmaceutical composition）」とは、薬物を長時
間にわたって緩慢に放出せしめ且つ薬物の作用を通常の
放出によって得られる時間より長く持続させるような組
成物を意味する。このような組成物は、血液又はターゲ
ット組織における薬物レベルを８時間以上にわたって治
療レベル範囲に維持するのが好ましい。
前記水不溶性薬物は20℃で1.0mg ml-1未満、好ましく
は0.5mg ml-1の濃度で水（pH5）に溶解する任意の薬物
であり得る。適当な薬物としては、ベンゾカイン、ニフ
ェジピン（nifedipine）、ベンドロフルアジド、ベンズ
チアジド、クロロチアジド、クロルサリドン、シクロペ
ンチアジド、フルセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒド
ロフルメチアジド、スピロノラクトン、レセルピン、ク
ロルプロパミド、グリベンクラミド、ベタメタゾン、酢
酸コルチゾン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、プ
レドニソン、トリメトプリン、ジゴキシン、ハロペリド
ール、フェニトイン、ピンドロール及びクロフィブレー
トが挙げられる。
は0.5mg ml-1の濃度で水（pH5）に溶解する任意の薬物
であり得る。適当な薬物としては、ベンゾカイン、ニフ
ェジピン（nifedipine）、ベンドロフルアジド、ベンズ
チアジド、クロロチアジド、クロルサリドン、シクロペ
ンチアジド、フルセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒド
ロフルメチアジド、スピロノラクトン、レセルピン、ク
ロルプロパミド、グリベンクラミド、ベタメタゾン、酢
酸コルチゾン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、プ
レドニソン、トリメトプリン、ジゴキシン、ハロペリド
ール、フェニトイン、ピンドロール及びクロフィブレー
トが挙げられる。
但し、前記水不溶性薬物は、非ステロイド形抗炎症
剤、例えばフェノプロフェンカルシウム、イブプロフェ
ン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナクナ
トリウム、フェンブフェン、フルルビプロフェン、イン
ドメタシン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン
又はピロキシカムであるのが好ましい。
剤、例えばフェノプロフェンカルシウム、イブプロフェ
ン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナクナ
トリウム、フェンブフェン、フルルビプロフェン、イン
ドメタシン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン
又はピロキシカムであるのが好ましい。
本発明の組成物に使用する微晶質セルロースは例え
ば、Avicel PH 101又はAvicel PH 102（商標、FMC Corp
oration）、Emcocel（商標、Mendell）、Elcema（商
標、Degussa）であってよい。
ば、Avicel PH 101又はAvicel PH 102（商標、FMC Corp
oration）、Emcocel（商標、Mendell）、Elcema（商
標、Degussa）であってよい。
前記セルロース誘導体は、水を吸収するセルロース誘
導体（水和性セルロース）、例えばナトリウムカルボキ
シメチルセルロースであるのが好ましい。特に好ましい
のはヒドロキシ低級アルキル（C1〜C6）セルロース、例
えばヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースである。
導体（水和性セルロース）、例えばナトリウムカルボキ
シメチルセルロースであるのが好ましい。特に好ましい
のはヒドロキシ低級アルキル（C1〜C6）セルロース、例
えばヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースである。
本発明の好ましい実施例の１つでは、微晶質セルロー
ス対少なくとも１種類のセルロース誘導体の重量比を2
0:1〜100:1、特に30:1〜70:1にする。
ス対少なくとも１種類のセルロース誘導体の重量比を2
0:1〜100:1、特に30:1〜70:1にする。
本発明の調節放出型基質は、微晶質セルロース及びセ
ルロース誘導体の他に、スフェロイド化によるスフェロ
イド形成を容易にする別の薬剤賦形剤及び希釈剤も含み
得る。特に適当な別の成分はスクロース、デキストロー
ス、マルトースもしくはより好ましいラクトースのごと
き糖、又はマンニトール、キシリトールもしくはソルビ
トールのごとき糖アルコールである。
ルロース誘導体の他に、スフェロイド化によるスフェロ
イド形成を容易にする別の薬剤賦形剤及び希釈剤も含み
得る。特に適当な別の成分はスクロース、デキストロー
ス、マルトースもしくはより好ましいラクトースのごと
き糖、又はマンニトール、キシリトールもしくはソルビ
トールのごとき糖アルコールである。
本発明の基質は少なくとも１種類の糖及び／又は少な
くとも１種類の糖アルコールを26重量％までの割合で含
むのが好ましい。
くとも１種類の糖アルコールを26重量％までの割合で含
むのが好ましい。
本発明のスフェロイドから薬物を調節放出させるため
には必要ないが、これらのスフェロイドは、例えばスフ
ェロイドに所望の色彩を付与するか又は薬物が胃ではな
く腸で放出されるようにする（腸溶性コーティング）た
めに、適当な皮膜でコーティングすることもできる。
には必要ないが、これらのスフェロイドは、例えばスフ
ェロイドに所望の色彩を付与するか又は薬物が胃ではな
く腸で放出されるようにする（腸溶性コーティング）た
めに、適当な皮膜でコーティングすることもできる。
本発明の薬剤組成物の単位投与形態は例えば、所定量
のスフェロイドを装入したカプセル剤、袋入り（sache
t）剤又はカシェ剤（cachet）で構成し得る。その量は
当該組成物の単位投与用量に含まれるべき薬物の服用量
によって予め決定する。好ましい薬物服用量は当業者に
は良く知られている。その一例を下記に示す。
のスフェロイドを装入したカプセル剤、袋入り（sache
t）剤又はカシェ剤（cachet）で構成し得る。その量は
当該組成物の単位投与用量に含まれるべき薬物の服用量
によって予め決定する。好ましい薬物服用量は当業者に
は良く知られている。その一例を下記に示す。
本発明の組成物の単位投与剤形がカプセル剤又はカシ
ェ剤の形態を有する場合は、このような剤形を直接経口
投与し得る。カプセル剤又は袋入り剤の場合にはスフェ
ロイドを食物の上に散布し、この食物を食事の一部分と
して摂取するようにしてもよい。
ェ剤の形態を有する場合は、このような剤形を直接経口
投与し得る。カプセル剤又は袋入り剤の場合にはスフェ
ロイドを食物の上に散布し、この食物を食事の一部分と
して摂取するようにしてもよい。
本発明は前述のごとき調節放出型薬剤組成物の製造方
法にも係わる。この方法は、 （ａ）水不溶性薬物と、所定量の微晶質セルロースと、
所定量の少なくとも１種類のセルロース誘導体と、水と
を含む混合物を調製し、 （ｂ）前記混合物を粒状にして押出し、もって均一な流
動性押出体を形成し、 （ｃ）前記押出体をスフェロイド化処理してスフェロイ
ドを形成し、 （ｄ）前記スフェロイドを乾燥させ、且つ （ｅ）前記スフェロイドを任意に皮膜コーティング処理
する 諸ステップによって、調節放出型基質中に分散された水
不溶性薬物を含む複数のスフェロイドを製造することか
らなり、微晶質セルロース及び少なくとも１種類のセル
ロース誘導体の量は、前記基質が70重量％〜99.5重量％
の微晶質セルロースと0.5重量％〜４重量％の少なくと
も１種類のセルロース誘導体とを含むように予め決定す
る。
法にも係わる。この方法は、 （ａ）水不溶性薬物と、所定量の微晶質セルロースと、
所定量の少なくとも１種類のセルロース誘導体と、水と
を含む混合物を調製し、 （ｂ）前記混合物を粒状にして押出し、もって均一な流
動性押出体を形成し、 （ｃ）前記押出体をスフェロイド化処理してスフェロイ
ドを形成し、 （ｄ）前記スフェロイドを乾燥させ、且つ （ｅ）前記スフェロイドを任意に皮膜コーティング処理
する 諸ステップによって、調節放出型基質中に分散された水
不溶性薬物を含む複数のスフェロイドを製造することか
らなり、微晶質セルロース及び少なくとも１種類のセル
ロース誘導体の量は、前記基質が70重量％〜99.5重量％
の微晶質セルロースと0.5重量％〜４重量％の少なくと
も１種類のセルロース誘導体とを含むように予め決定す
る。
スフェロイドは、水分が（Karl Fischer滴定で測定し
て）スフェロイド総重量の５重量％未満になるまで乾燥
させるのが好ましい。好ましくは、前記ステップ（ｄ）
で乾燥させた後で、スフェロイドを篩にかけて所定粒径
範囲のスフェロイドを得るようにする。
て）スフェロイド総重量の５重量％未満になるまで乾燥
させるのが好ましい。好ましくは、前記ステップ（ｄ）
で乾燥させた後で、スフェロイドを篩にかけて所定粒径
範囲のスフェロイドを得るようにする。
以下、非限定的実施例を挙げて本発明の組成物及びそ
の製造方法を説明する。
の製造方法を説明する。
実施例１ フェニルブタゾン（500g）、微晶質セルロース（Avic
el PH 102（商標）400g）、無水ラクトース（USP、噴霧
乾燥、92.5g）及びヒドロキシプロピルセルロース（Klu
cel GF（商標）7.5g）を乾燥状態で混合した。次いで水
（500ml）を加えてかなり稠密な粒状体を形成した。次
いでこの粒状体を押出しにかけて均一の流動性押出体を
得た。この押出体をスフェロイド化処理し、得られたス
フェロイドを水分が約３重量％になるまで乾燥させた。
乾燥したスフェロイドを篩にかけて直径0.1〜1.4mmの篩
分け画分を得た。
el PH 102（商標）400g）、無水ラクトース（USP、噴霧
乾燥、92.5g）及びヒドロキシプロピルセルロース（Klu
cel GF（商標）7.5g）を乾燥状態で混合した。次いで水
（500ml）を加えてかなり稠密な粒状体を形成した。次
いでこの粒状体を押出しにかけて均一の流動性押出体を
得た。この押出体をスフェロイド化処理し、得られたス
フェロイドを水分が約３重量％になるまで乾燥させた。
乾燥したスフェロイドを篩にかけて直径0.1〜1.4mmの篩
分け画分を得た。
USP Paddle Methodを用いて、パドル速度100rpm、pH
7.5（USPバッファ）、バッファ量900ml、264nmでこれら
のスフェロイドからフェニルブタゾンをin vitro溶解さ
せた場合の溶解速度を下記の表１に示す。比較の目的
で、標準放出型Equipalazone（商標）顆粒からのフェニ
ルブタゾンのin viro溶解速度も示す。
7.5（USPバッファ）、バッファ量900ml、264nmでこれら
のスフェロイドからフェニルブタゾンをin vitro溶解さ
せた場合の溶解速度を下記の表１に示す。比較の目的
で、標準放出型Equipalazone（商標）顆粒からのフェニ
ルブタゾンのin viro溶解速度も示す。
実施例２ ラクトースの使用量を95.0gに増加し且つヒドロキシ
プロピルセルロースの使用量を5.0gに減らして、実施例
１と同じ操作を行った。
プロピルセルロースの使用量を5.0gに減らして、実施例
１と同じ操作を行った。
比較実施例Ａ フェニルブタゾン（500g）、微晶質セルロース（300
g）、ラクトース（150g）及びヒドロキシプロピルセル
ロース（50g）を用いて実施例１の操作を行った。この
配合では押出体の粘稠度が大きすぎてスフェロイドの形
成は不可能であった。
g）、ラクトース（150g）及びヒドロキシプロピルセル
ロース（50g）を用いて実施例１の操作を行った。この
配合では押出体の粘稠度が大きすぎてスフェロイドの形
成は不可能であった。
実施例３ インドメタシン（220g）、微晶質セルロース（Avicel
PH 101（商標）760g）及びヒドロキシプロピルメチル
セルロース（Methocel E15（商標）20g）を乾燥状態で
混合した。次いで水（700ml）を加え、かなり稠密な粒
状体を形成した。この粒状体を押出しにかけて均一な流
動性押出体を得た。この押出体をスフェロイド化処理
し、得られたスフェロイドを乾燥させた。
PH 101（商標）760g）及びヒドロキシプロピルメチル
セルロース（Methocel E15（商標）20g）を乾燥状態で
混合した。次いで水（700ml）を加え、かなり稠密な粒
状体を形成した。この粒状体を押出しにかけて均一な流
動性押出体を得た。この押出体をスフェロイド化処理
し、得られたスフェロイドを乾燥させた。
乾燥したスフェロイドを篩にかけて直径1.0〜1.4mmの
篩分け画分を得た。
篩分け画分を得た。
乾燥し且つ篩にかけたスフェロイドを下記のように皮
膜コーティング処理した： ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel E5
（商標）80g）を水中に分散させ、均一分散液が得られ
るまで混合した。次いでOpaspray M−1F−6170（商標、
50g）及びプロピレングリコール（5mg）を加え、水の添
加によって分散液総量を１リットルにした。全体を十分
に混合して均一分散液を得た。
膜コーティング処理した： ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel E5
（商標）80g）を水中に分散させ、均一分散液が得られ
るまで混合した。次いでOpaspray M−1F−6170（商標、
50g）及びプロピレングリコール（5mg）を加え、水の添
加によって分散液総量を１リットルにした。全体を十分
に混合して均一分散液を得た。
この皮膜コーティング用懸濁液をインドメタシンスフ
ェロイドに噴霧して、約３％（コーティング処理してい
ないスフェロイドの重量に対する％）の皮膜コーティン
グ固体を付着させた。
ェロイドに噴霧して、約３％（コーティング処理してい
ないスフェロイドの重量に対する％）の皮膜コーティン
グ固体を付着させた。
USP Paddle Methodを用いて、パドル速度100rpm、pH
7.2（USPバッファ）、バッファ量900ml、319nmでこれら
のコーティング処理したスフェロイドからin vitroでイ
ンドメタシンを溶解させた場合の溶解速度を次表２に示
す。
7.2（USPバッファ）、バッファ量900ml、319nmでこれら
のコーティング処理したスフェロイドからin vitroでイ
ンドメタシンを溶解させた場合の溶解速度を次表２に示
す。
比較実施例Ｂ 下記の出発材料を用いて実施例３と同じ操作を行っ
た： インドメタシン（200g）、微晶質セルロース（Avicel P
H 102、500g）、マンニトール（280g）及びヒドロキシ
プロピルメチルセルロース（Methocel E15、20g）。
た： インドメタシン（200g）、微晶質セルロース（Avicel P
H 102、500g）、マンニトール（280g）及びヒドロキシ
プロピルメチルセルロース（Methocel E15、20g）。
形成されたスフェロイドは、調節放出型組成物として
は速過ぎる速度でインドメタシンを放出した。
は速過ぎる速度でインドメタシンを放出した。
実施例４ ナプロキセン（50g）、微晶質セルロース（Avicel PH
101（商標）48.5g）及びヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（Methocel E5（商標）1.5g）を乾燥状態で混
合した。次いで水を加えてかなり稠密な粒状体を得た。
この粒状体を押出しにかけて均一な流動性押出体を形成
した。この押出体をスフェロイド化処理し、得られたス
フェロイドを乾燥させた。
101（商標）48.5g）及びヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（Methocel E5（商標）1.5g）を乾燥状態で混
合した。次いで水を加えてかなり稠密な粒状体を得た。
この粒状体を押出しにかけて均一な流動性押出体を形成
した。この押出体をスフェロイド化処理し、得られたス
フェロイドを乾燥させた。
乾燥したスフェロイドを篩にかけて直径1.0〜1.4mmの
篩分け画分を得た。
篩分け画分を得た。
USP Paddle Methodを用いて、パドル速度100rpm、pH
7.2（USPバッファ）、バッファ量900ml、319nmで、これ
らのコーティング処理したスフェロイドからナプロキセ
ンをin vitroで溶解させた場合の溶解速度を次表３に示
す。
7.2（USPバッファ）、バッファ量900ml、319nmで、これ
らのコーティング処理したスフェロイドからナプロキセ
ンをin vitroで溶解させた場合の溶解速度を次表３に示
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サンドラ・テレーズ・アントワネツト・ マルコウスカ イギリス国、ケンブリツジ、ランドビー チ、エイブラハムズ・クローズ・14 (72)発明者 フイリツプ・ジヨン・ニール イギリス国、ケンブリツジ、ハースト ン、ロンドン・ロード・28 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/14,9/16,9/22 A61K 47/36,47/38
Claims (9)
- 【請求項１】調節放出型基質の中に分散された水不溶性
薬物を含むスフェロイドを複数含む調節放出型薬剤組成
物であって、前記基質が70〜99.5重量％の微晶質セルロ
ースと、0.5〜４重量％の少なくとも１種類のヒドロキ
シ低級アルキルセルロースと、０〜26重量％と少なくと
も１種類の糖及び／又は糖アルコールとを含むことを特
徴とする組成物。 - 【請求項２】水不溶性薬物が非ステロイド系抗炎症剤、
特にフェノプロフェンカルシウム、イブプロフェン、ケ
トプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナクナトリウ
ム、フェンブフェン、フルルビプロフェン、インドメタ
シン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン又はピ
ロキシカムからなることを特徴とする特許請求の範囲第
１項に記載の組成物。 - 【請求項３】少なくとも１種類のヒドロキシ低級アルキ
ルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースからなることを特徴
とする特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の組成
物。 - 【請求項４】微晶質セルロース対少なくとも１種類のヒ
ドロキシ低級アルキルセルロースの比が20:1〜100:1、
特に30:1〜70:1であることを特徴とする特許請求の範囲
第１項から第３項のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項５】少なくとも１種類の糖がラクトースからな
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の組成
物。 - 【請求項６】単位投与剤の形態にある特許請求の範囲第
１項から第５項のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項７】カプセル剤、カシェ剤又は袋入り剤の形態
を有する特許請求の範囲第６項に記載の組成物。 - 【請求項８】特許請求の範囲第１項に記載の調節放出型
薬剤組成物の製造方法であって、 （ａ）水不溶性薬物と、所定量の微晶質セルロースと、
所定量の少なくとも１種類のヒドロキシ低級アルキルセ
ルロースと、所定量の少なくとも１種類の糖及び／又は
糖アルコールと、水とを含む混合物を調製し、 （ｂ）前記混合物を粒状にして押出し、もって均一な流
動性押出体を形成し、 （ｃ）前記押出体をスフェロイド化処理してスフェロイ
ドを形成し、 （ｄ）前記スフェロイドを乾燥させ、且つ （ｅ）前記スフェロイドを任意に皮膜コーティング処理
する 諸ステップによって、調節放出型基質中に分散された水
不溶性薬物を含むスフェロイドを複数製造することから
なり、微晶質セルロース、少なくとも１種類のヒドロキ
シ低級アルキルセルロース及び少なくとも１種類の糖及
び／又は糖アルコールの量を、前記基質が70〜99.5重量
％の微晶質セルロースと0.5〜４重量％の少なくとも１
種類のヒドロキシ低級アルキルセルロースと０〜26重量
％の少なくとも１種類の糖及び／又は糖アルコールとを
含むように予め決定することを特徴とする方法。 - 【請求項９】スフェロイドを、水分がスフェロイド総量
の５重量％以下になるまで乾燥させることを特徴とする
特許請求の範囲第８項に記載の方法。
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|---|---|---|---|---|
| US5256699A (en) * | 1988-10-18 | 1993-10-26 | Ciba-Geify Corporation | Dispersible tablet formulation of diclofenac acid free base |
| DE3933000A1 (de) * | 1989-10-03 | 1991-04-11 | Int Pharma Agentur | Erosionsgesteuertes wirkstoff-freigabesystem und verfahren zu seiner herstellung |
| GB8913889D0 (en) * | 1989-06-16 | 1989-08-02 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
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| EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
| US5198227A (en) * | 1990-01-22 | 1993-03-30 | Mcneil-Ppc, Inc. | Dual subcoated simulated capsule medicament |
| IT1241417B (it) * | 1990-03-06 | 1994-01-14 | Vectorpharma Int | Composizioni terapeutiche a rilascio controllato di farmaci supportatisu polimeri reticolati e rivestiti con film polimerici,e loro processodi preparazione |
| EP0452862B1 (en) * | 1990-04-18 | 1995-07-19 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Spherical seed cores, spherical granules and process for production thereof |
| JP2542122B2 (ja) * | 1990-04-18 | 1996-10-09 | 旭化成工業株式会社 | 球状核、球形顆粒およびその製造方法 |
| GB9016885D0 (en) * | 1990-08-01 | 1990-09-12 | Scras | Sustained release pharmaceutical compositions |
| JPH04230625A (ja) * | 1990-12-27 | 1992-08-19 | Standard Chem & Pharmaceut Corp Ltd | 噴霧乾燥したジクロフェナクナトリウムを含み腸溶性の被覆を有するマイクロカプセルからなる微分散した錠剤組成物の製造方法 |
| CA2126441C (en) * | 1991-12-30 | 1999-12-21 | David F. Erkoboni | Microcrystalline cellulose spheronization composition |
| US20080075781A1 (en) * | 1992-11-25 | 2008-03-27 | Purdue Pharma Lp | Controlled release oxycodone compositions |
| US5569467A (en) * | 1993-05-15 | 1996-10-29 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications (S.C.R.A.S.) | Process for the preparation of microballs and microballs thus obtained |
| US20070275062A1 (en) * | 1993-06-18 | 2007-11-29 | Benjamin Oshlack | Controlled release oxycodone compositions |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| US5662933A (en) * | 1993-09-09 | 1997-09-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release formulation (albuterol) |
| US6726930B1 (en) * | 1993-09-09 | 2004-04-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5547948A (en) * | 1995-01-17 | 1996-08-20 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
| US5840332A (en) * | 1996-01-18 | 1998-11-24 | Perio Products Ltd. | Gastrointestinal drug delivery system |
| AU695734B2 (en) | 1996-07-08 | 1998-08-20 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs |
| US5922352A (en) * | 1997-01-31 | 1999-07-13 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily calcium channel blocker tablet having a delayed release core |
| US5837379A (en) * | 1997-01-31 | 1998-11-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| US6312724B1 (en) | 1997-04-04 | 2001-11-06 | Isa Odidi | Sustained release pharmaceutical matrix tablet of pharmaceutically acceptable salts of diclofenac and process for preparation thereof |
| US6056977A (en) * | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
| US6485748B1 (en) | 1997-12-12 | 2002-11-26 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| CA2314893C (en) | 1997-12-22 | 2005-09-13 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/antagonist combinations |
| NZ333474A (en) * | 1998-01-02 | 1999-06-29 | Mcneil Ppc Inc | A chewable tablet containing ibuprofen, fumaric acid and a non hydrocolloid binder e.g. a wax or a fat |
| US6197347B1 (en) | 1998-06-29 | 2001-03-06 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Oral dosage for the controlled release of analgesic |
| US6044562A (en) * | 1998-07-27 | 2000-04-04 | Dillenbeck; Edward J. | Safety interlocking blade release mechanism for hand held cutting tools |
| US6274168B1 (en) | 1999-02-23 | 2001-08-14 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Phenytoin sodium pharmaceutical compositions |
| GB9909154D0 (en) * | 1999-04-22 | 1999-06-16 | Nippon Glaxo Limited | Pharmaceutical formulation |
| CA2352211C (en) * | 1999-09-30 | 2009-03-24 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release matrix systems for highly soluble drugs |
| BR0108379A (pt) | 2000-02-08 | 2002-11-05 | Euro Celtique Sa | Composições de liberação controlada contendo agonista e antagonista opióide, método para a preparação de uma formulação em dosagem de analgésico opióide de liberação controlada com potência analgésica aumentada e sistema de administração através da derme para um analgésico opióide |
| EP1272181A2 (en) * | 2000-04-13 | 2003-01-08 | Synthon B.V. | Modified release formulations containing a hypnotic agent |
| DE60238756D1 (de) | 2001-05-11 | 2011-02-10 | Endo Pharmaceuticals Inc | Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch |
| GB0113841D0 (en) * | 2001-06-07 | 2001-08-01 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| CA2452872A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic |
| AU2002316738B2 (en) | 2001-07-18 | 2009-01-08 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone |
| WO2003013433A2 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Euro-Celtique S.A. | Sequestered antagonist formulations |
| US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
| HUP0401191A3 (en) | 2001-08-06 | 2006-11-28 | Euro Celtique Sa | Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist and process for their preparation |
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| EP1492506B2 (en) | 2002-04-05 | 2016-06-29 | Euro-Celtique S.A. | Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds |
| MXPA04009968A (es) | 2002-04-09 | 2004-12-13 | Flamel Tech Sa | Formulacion farmaceutica oral bajo forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de principio (s) activo (s). |
| KR20050005437A (ko) | 2002-04-09 | 2005-01-13 | 플라멜 테크놀로지스 | 아목시실린의 변형 방출을 위한 마이크로캡슐 수성 현탁액형태의 경구 제약학적 제제 |
| FR2842735B1 (fr) | 2002-07-26 | 2006-01-06 | Flamel Tech Sa | Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour l'administration per os |
| FR2842736B1 (fr) | 2002-07-26 | 2005-07-22 | Flamel Tech Sa | Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s) |
| SI1551372T1 (en) | 2002-09-20 | 2018-08-31 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | SUBVENCATION DATA AND RELATED CONSTRUCTIONS AND PROCEDURES |
| FR2845289B1 (fr) * | 2002-10-04 | 2004-12-03 | Ethypharm Sa | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. |
| US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
| TWI347201B (en) | 2003-04-21 | 2011-08-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same |
| AU2004231362B2 (en) | 2003-04-24 | 2009-11-12 | Jagotec Ag | Delayed release tablet with defined core geometry |
| EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| EP1848292B1 (en) * | 2005-02-04 | 2015-10-14 | Philip Morris Products S.A. | Cigarette and filter with cellulosic flavor addition |
| EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
| KR20080014056A (ko) | 2005-05-20 | 2008-02-13 | 오메로스 코포레이션 | 시클로옥시게나제 저해제 및 칼슘채널 길항제 조성물 및이의 비뇨기과 시술시의 용도를 위한 방법 |
| KR101402592B1 (ko) * | 2006-03-06 | 2014-06-17 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 피록시캄-무기물 복합체를 포함하는 경피투여 조성물 및이를 이용한 패치시스템 |
| DK2526932T3 (en) | 2006-06-19 | 2017-07-17 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
| EP2068840A2 (en) * | 2006-07-21 | 2009-06-17 | LAB International SRL | Hydrophobic abuse deterrent delivery system |
| ES2400446T5 (es) | 2006-08-03 | 2017-03-13 | Horizon Pharma Ag | Tratamiento con glucocorticoides de liberación retardada de una enfermedad reumática |
| US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
| EP2391369A1 (en) * | 2009-01-26 | 2011-12-07 | Nitec Pharma AG | Delayed-release glucocorticoid treatment of asthma |
| MX347106B (es) | 2009-03-10 | 2017-04-12 | Euro-Celtique S A * | Coposiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona. |
| CN103370058A (zh) | 2010-12-22 | 2013-10-23 | 普渡制药公司 | 包覆的抗篡改控制释放剂型 |
| US8568776B2 (en) * | 2011-02-11 | 2013-10-29 | Zx Pharma, Llc | Multiparticulate L-menthol formulations and related methods |
| CA2918004C (en) | 2013-07-23 | 2018-11-20 | Euro-Celtique S.A. | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1561204A (en) * | 1977-06-01 | 1980-02-13 | Ici Ltd | Sustained release pharmaceutical composition |
| GB2058565B (en) * | 1979-09-21 | 1983-12-07 | Leo Pharm Prod Ltd | Layer tablets |
| US4533674A (en) * | 1983-10-24 | 1985-08-06 | Basf Wyandotte Corporation | Process for preparing a sugar and starch free spray-dried vitamin C powder containing 90 percent ascorbic acid |
| US4681765A (en) * | 1984-09-13 | 1987-07-21 | American Home Products Corporation | Rapid releasing triamterene containing gelatin capsule dosage forms for once daily antihypertensive use |
| US4728512A (en) * | 1985-05-06 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| IE861284L (en) * | 1986-05-14 | 1987-11-14 | Birex Res And Dev Ltd And Carm | Controlled release ketoprofen. |
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| GB8618811D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Approved Prescription Services | Sustained release ibuprofen formulation |
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