JP2003510268A - 経口制御放出製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 治療的有効量の活性剤、例えば、リバスチグミンを、時間制御方法で放出できる医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、制御放出経口医薬組成物、およびより具体的には、投与後に、活性
剤の放出が時間的に制御された形態である単位投与量に関する。

【０００２】 制御放出製剤は、以下の態様を意識して製剤し得る： ａ)活性剤が放出されるまでの時間(ラグタイムまたは遅延時間) ｂ)活性剤の放出速度(速いまたは遅い) ｃ)活性剤の放出期間(長いまたは短い)。 このような態様は、例えば、水中の、または所望により体液、例えば人工胃液中
の、標準インビトロ溶解試験で観察し得る。

【０００３】 活性剤の単回または反復投与の予め決定された時間での放出を可能にする、信
頼できる時間制御放出製剤に関する刊行物はほとんどない。商品として許容でき
るこのような製剤の必要性がある。

【０００４】 詳細な試験の後、我々は、特異的な時間で、即ち、時間遅延またはラグタイム
を有して、薬学的活性剤または活性剤混合物を、例えば、胃腸環境に存在するイ
オン、例えば水素イオンおよびヒドロキシルイオンの濃度およびタイプに実質上
無関係に、即ち、ｐＨ、リン酸イオンに無関係に、およびまた周りの体液に存在
する酵素に無関係に放出できる、医薬組成物を製剤することが可能であることを
発見した。

【０００５】 本発明は、一つの態様で、水(または体液)との接触により、投与量の７０から
９５％が水中に３から４時間以内に放出される第１活性剤投与量を含む第１成分
、および、第２活性剤投与量、水溶性浸透誘導剤および水膨張可能賦形剤を含む
第２成分を含み、該第２成分が、使用に際し水の浸透により一定の遅延時間後に
、例えば、膨張可能賦形剤の膨張のために破壊され、(予定した時間に)活性剤を
放出する、水(または体液)浸透可能コーティングを有する、医薬組成物を提供す
る(以後、これを加えて本発明の医薬組成物と呼ぶ)。

【０００６】 本発明はまた、第１成分内の活性剤の７０から９５％が水中に３から４時間以
内に放出される活性剤を含む第１成分、および 活性剤、水溶性浸透誘導剤および水中で膨張可能な賦形剤を含む第２成分を含み
、該第２成分が、水性液体の浸透により、膨張可能賦形剤の膨張のために一定時
間後に破壊し、予定した時間に活性剤を放出するコーティングを有する、医薬組
成物を提供する。

【０００７】 “３から４時間以内”は、３から４時間の期間の最後に、活性剤の特定した用
量、例えば＞８０％または＞８５％が放出されていることを意味する。

【０００８】 活性剤は一活性剤であり得または混合物であり得る。活性剤は、第１および第
２投与において同じであり得、または投与量毎に異なり得る。好ましくは、活性
剤は同じである。

【０００９】 一つの態様において、第２成分のコーティングはフィルム、例えば、半透膜で
ある。膨張可能賦形剤は、コーティングを通して浸透し、機械的圧を第２成分内
で作る水または体液の存在下で膨張し、それによりコーティングを破裂または破
壊させ、システムを、例えば、箱の蓋のように開放させる。また、膨張可能賦形
剤は、第２成分中に水を誘引する浸透剤として作用し得る。コーティングの厚さ
は時間遅延を制御するパラメーターの一つであり、よりコーティングすると、長
い時間遅延である。

【００１０】 “破裂”なる用語は、好ましくは、破ることを意味するが、また急速に(例え
ば、３０分またはそれ以下にわたり)溶解するか、または消失するか、またはそ
の特性を変化させて活性剤が外に出ることを可能にする、任意のフィルムシステ
ムを意味し得る。

【００１１】 他の態様において、活性剤が摂取後６から１２時間、例えば８時間で放出され
る、ラグタイムの後に活性剤投与量を放出するために、制御された放出の製剤、
例えば、第２成分を提供する。

【００１２】 本発明の特に興味ある態様では、第２成分は２種のフィルムで被覆され得る。
我々は、ラグタイムのより小さい変動がそのような実施態様で得られ得ることを
見出した。

【００１３】 本発明は、 薬理学的活性剤を含むコア、および コーティング （ここで、当該コーティングは、外部フィルムおよび内部フィルムを含み、当該
内部フィルムは膜の形態であり、それは水または体液に対して半透性である） を含む医薬組成物に関する。

【００１４】 さらなる態様では、本発明は、 薬理学的活性剤としてリバスチグミンを含むコア、および コーティング （ここで、当該コーティングは、内部フィルムおよび外部フィルムを含み、例え
ば、水または体液に対して透過性である） を含む医薬組成物に関する。

【００１５】 なおさらなる態様では、本発明は、前記のような組成物を、例えば、当該第１
成分と組み合わせて含む２パルス放出性医薬組成物に関する。

【００１６】 第１（内部）フィルムは、第２成分（以下“コア”）と直接的に接触され得、
そして好ましくは半透膜である。第２（外部）フィルムは半透性（例えば、例え
ば、水または活性剤の１方向性の通過をもたらす）または透過性であってもよい
。

【００１７】 この実施態様に使用されるフィルムは、１フィルム性の実施態様で使用される
ものよりも、例えば、２ないし５倍、より薄くてもよい。そのような組成物は、
要すれば、活性剤の第２の用量の良好な放出を有する第２成分のためのより長い
遅延時間を提供し得る。それは、ある種の有利な点、例えば、使用されるコーテ
ィングの量の減少をさらに提供する。

【００１８】 “第１成分”は、第１成分を水または体液と接触させたときに、直ぐに、また
は制御された方法で、例えば、徐放性で、活性剤の第１治療的有効量を放出でき
る成分を意味する。

【００１９】 “第２成分”は、第２成分を水または体液と接触させたときに、直ぐに、また
は制御された方法で、例えば、徐放性で、活性剤の第２治療的有効量を放出でき
る成分を意味する。

【００２０】 “半透膜”は、該膜でコートされた活性剤含有コアへの水(または体液)の通過
に適し、溶解活性剤がコアの外に出るのを妨げる膜を意味する。 “フィルム”、“フィルムコーティング゛または“膜”は、特記しない限り、
コア成分、例えば第１または第２成分上に適用させたコーティングを意味する。

【００２１】 “遅延時間またはラグタイム”は、組成物の投与と有効量の活性剤の第１また
は第２成分からの放出の間の時間を意味する。

【００２２】 当業者は、種々の血漿プロフィールが、例えば： −第１および／または第２成分の組成、例えば、賦形剤および／または活性剤の
性質および量 −遅延時間 −半透性および／または非半透性膜のタイプ −膜の破壊の速度に依存し得る、活性剤放出開始の速度および性質(例えば、速
い、遅い、指数関数的、対数的、直線的) を変えることにより得られ得ることを認める。

【００２３】 本発明の組成物は、広範囲の活性剤の投与に使用し得る。

【００２４】 本発明の組成物は、無機または特に有機活性物質である、例えば水溶性および
また水不溶性、固体、医薬活性成分に適し、B. Helwig (Moderne Arzneimittel)
, 1980にしたがって、鎮痛剤、解熱剤、抗リウマチ剤、鎮静剤、催眠剤、抗癲癇
剤、抑制剤および興奮剤、麻酔剤、神経弛緩性鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、抗高血
圧剤、抗凝血剤、抗血栓剤、精神薬理学的薬剤、精神安定剤、化学療法剤、例え
ば抗生物質、スルホンアミド、抗結核剤(鎮結核剤(tuberculostatic agent))、
または局所感染に対する化学療法剤、利尿剤、鎮痙剤、心臓血管剤、例えば、交
感神経興奮剤、抗高血圧剤、心臓刺激剤、例えば、強心配糖体およびジギタロイ
ド(digitaloids)、非経口糖治療、中枢神経系で作用する強心剤(analeptic)、老
人病学的薬剤、(横紋筋の)トノリティック(tonolytics)、抗パーキンソン剤、細
胞成長抑止剤、免疫抑制剤、強壮剤(tonics)およびビタミンとしてのそれらの適
応症にしたがって使用する。

【００２５】 本発明のプレゼンテーションのための固体活性剤として、抗生物質として、ペ
ニシリン、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、バシトラシン、ナイス
タチン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ポリミシン、グラミシジン、オキ
シテトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、リファンピシ
ン、セファゾリン、セフォキシチン、セフスロジン、セフォチアムおよびメフォ
キシンを使用し得、化学療法剤として、スルファメタジン、スルファメラジン、
スルファメチゾールおよびスルフイソキサゾールを使用し得る。加えて、例えば
、鎮静剤および催眠剤として、抱水クロラール、ペントバルビタール、フェノバ
ルビタール、セコバルビタール、コデインおよびカーブロマール(carbromal)を
使用し得、強心配糖体およびジギタロイドとして、ジギトキシンおよびジゴキシ
ンを使用し得、交感神経興奮剤として、エピネフリンを、水溶性形または水不溶
性形で固体活性物質として使用し得る。

【００２６】 特に、適当な水溶性形または水不溶性形で、本発明のプレゼンテーションにお
いて、固体活性成分として使用し得る解熱剤、鎮痛剤および抗リウマチ剤は、例
えば、プロピフェナゾン、アミノフェナゾン、アスピリン(ASA)、アンチピリン
、メチルニフェナジン、メラミンスルホン、スルフェナゾン、フェナセチン、ペ
ンタゾシン、ラクトフェニン、パラセタモール、キニン、フルフェナム酸、メフ
ェナム酸、トルフェナム酸、トルフェナム酸、メクロフェナム酸、ニフルミック
アシッド(niflumic acid)、クロニキシンまたはクロニキシジン、フルニキシン
、イブプロフェン、スプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ピプロ
フェン、ジクロフェナック、イブフェナック、プロクチシックアシッド(proctic
ic acid)、ナプロキセン、シクロプロフェン、トルメチン、クロピラック、チア
プロフェン酸、オキサプロジン、フェンクロジックアシッド(fenclozic acid)、
フェンチアザック、クリンダナック、フェンクロナック、フェノプロフェン、フ
ルロビオプロフェン、カプロフェン、スリンダック、シンメタシン、フェンブテ
ン、エトドラック、ブチフフェンである。

【００２７】 最も有利には、精神薬理学的薬剤、例えば、水溶性形または水不溶性形の、チ
オリダジン、イミプラミン、デシミプラミン、クロミプラミン、ケチミプラミン
、オピプラモール、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、レゼルピン、アロメ
ジン、クロルプロマジン、フルオプロマジン、メトプロマジン、トリメプラジン
、ジエタジン、プロメタジン、アミノプロマジン、メパジン、ピパマジンおよび
マプロチリンのような神経弛緩剤、抗鬱剤、感情安定剤、thymerethical医薬お
よびトランキライザーは、本発明のプレゼンテーションにおいて、固体活性成分
として使用し得る。

【００２８】 加えて、オクスプレノロールおよびメトプロロールのような抗高血圧剤は、プ
レゼンテーションにおいて固体活性成分として使用し得る。

【００２９】 好ましい態様において、本発明の組成物は、軽度から中程度の重症度のアルツ
ハイマー病としても既知のアルツハイマー型痴呆患症の患者の処置に有用である
リバスチグミン(Exelon(登録商標))の投与に使用する。

【００３０】 リバスチグミンは、酒石酸水素塩(hta)として、１日２回０.５mgから６mgの投
与量の単位投与形、例えば、即時放出カプセルとして投与し得る。

【００３１】 ヒトにおけるリバスチグミンの生物薬剤学的特性の詳細に関する刊行物はほと
んどない。それは急速にそして完全に吸収される。我々は、それが主にエステラ
ーゼ、例えばアセチルおよびブチリルコリンエステラーゼによる加水分解により
代謝され、血漿半減期が１時間であることを発見した。それはプレシステミック
および全身代謝に付される。我々は、リバスチグミンの徐放性製剤を、有利な特
性、例えば、良好な耐容性を備えて製造し得ることを発見した。適当な試験を、
絶食させたビーグル犬で行い得る。

【００３２】 本発明に従い、リバスチグミンを、遊離塩基またはその薬学的に許容される塩
の形で使用し得る。好ましくは、酒石酸水素塩(hta)を使用する。

【００３３】 本発明の組成物は、例えば、活性剤を１日当たり１回投与以上、例えば、特定
の時間に服用している患者に１日１回の薬学的経口形の製造を可能にし、治療を
単純にする。このような組成物の耐容性は、例えば、リバスチグミンで改善され
得、これは高い出発投与量および投与力価測定段階の数を減少し得る。

【００３４】 更なる態様において、本発明は、経口投与において、リバスチグミンの治療的
有効量が６時間後にのみ放出されるように適合させた、リバスチグミンを含む医
薬組成物に関する(以後、これを加えて本発明の医薬組成物と呼ぶ)。

【００３５】 更なる態様において、本発明は経口投与により異なる間隔でリバスチグミンの
治療的有効量を、投与により２回放出できる医薬組成物に関する(以後、これを
加えて本発明の医薬組成物と呼ぶ)。

【００３６】 本発明の好ましい医薬組成物において、リバスチグミンの第１治療的有効量が
摂取後３から４時間以内に放出され、続いて、リバスチグミンの第２治療的有効
量が摂取後６から１２時間、好ましくは８から１０時間に放出される。

【００３７】 第１成分は、例えば、所望の制御放出特性を提供するための慣用法により製造
し得る。固体形、例えば錠剤(例えば、マトリックス錠剤)、被覆粒子(例えば、
ノンパレイユ)またはペレット、例えば被覆ペレットに製造し得る。

【００３８】 該第１成分の一つの態様において、例えば、制御放出錠剤製剤、例えばマトリ
ックス錠剤の形で、活性剤を、例えば、第１成分の１０から５０重量％、例えば
１５から４５重量％で存在し得る水との接触により、ゲル物質を形成する親水性
物質中に挿入する。

【００３９】 錠剤製剤で一般に使用される親水性ゲル形成物質を使用し得、適当な物質の詳
細な文献を参照する、特にその内容を引用して本明細書に包含させるFiedler's
“Lexicon der Hilfstoffe”, 4th Edition, ECV Aulendorf 1996および“Handb
ook of Pharmaceutical Excipients” Wade and Weller Ed. (1994)参照。

【００４０】 第１成分に使用し得る好ましい親水性ゲル形成物質は、アラビアゴム、トラガ
カントゴム、ローカストビーンガム、グアールガム、カラヤゴム、寒天、ペクチ
ン、カラゲナン、可溶性および不溶性アルギニン酸塩（エステル）、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カル
ボキシポリメチレン、ゼラチンのような１個またはそれ以上の、天然、部分的ま
たは全合成、アニオン性または好ましくは非イオン性親水性ガム、修飾セルロー
ス物質またはタンパク質水性物質を含む。好ましいのは、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロースを含むセルロース、および特にヒドロキシプロピル
メチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースである。

【００４１】 第１成分に使用し得る特に好ましい親水性ゲル形成物質は、高粘性親水性膨張
可能物質、例えば、１０,０００から２００,０００mPa-s、例えば、５０,０００
から１５０,０００mPa-s、例えば１００,０００mPa-sの範囲の粘性を有する物質
を含む。使用し得る好ましい膨張可能物質は、例えば、１５から３０％、例えば
１９から２４％のメトキシル含量、および例えば５から１５％、例えば７から１
２％のヒドロキシプロピル含量を有する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、例えば、Methocel、例えばK100M(１００,０００mPa-s／２０℃で水中２％溶液
)である。種々の粘性の膨張可能物質は、“Handbook of Pharmaceutical Excipi
ents” Wade and Weller Ed. (1994)に記載されている通りに製造し得る。

【００４２】 製剤中の親水性ゲル形成物質の重量比は１０から５０％、例えば２５から５０
％、好ましくは４０％であり得る。

【００４３】 該第１成分は、３から２０重量％、例えば５から１５重量％、例えば６から１
３重量％の活性剤、例えば、リバスチグミン酒石酸水素塩(hta)を含み得る。

【００４４】 第１成分に、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、マンニトール
、シュークロースのような少なくとも一つの他の可溶性または不溶性薬学的賦形
剤を、錠剤希釈剤として包含させることも簡便であり得る。例えば、顆粒粉末お
よび／または微粉末中に、微結晶性セルロースを、例えば１０から５０％で包含
し得る。例えば、微結晶性セルロース微粉末は、第１成分の２０から５０重量％
、例えば３０から４０重量％で、微結晶性顆粒粉末は第１成分の１０から４０重
量％、例えば２０から３０重量％で存在し得る。

【００４５】 少なくとも一つの滑剤(glidant)、例えば、分散二酸化珪素、タルクが、第１
成分の０.１から１重量％の範囲で存在し得、少なくとも一つの錠剤滑沢剤(lubr
icant)、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、水素化ヒマシ油、
ポリエチレングリコールがまた第１成分の０.１から１重量％、好ましくは０.５
重量％の範囲で存在し得る。

【００４６】 例えば、この特異的態様における第１成分は、水または人工胃液(例えば、０.
１Ｎ ＨＣｌ)中で以下の活性剤、例えばリバスチグミン放出特性を有し得る： 時間(分) 量(パーセント) ３０ ２８−３５ ６０ ４０−５５ １２０ ５８−７５ １８０ ７０−９０ ２４０ ８０−９５ ３００ ８８−９８ ３６０ ＞９２

【００４７】 第１成分の更なる態様において、活性剤を、拡散被覆を含む被覆粒子内に包含
させる。コーティングは、活性剤の制御放出を提供するように適合し得る。コー
ティング製剤で慣用に使用される被覆助剤を使用し得る。これらのコーティング
は、更なる結合剤、滑沢剤、滑剤、安定化剤、充填剤または希釈剤、界面活性剤
等を含み得る。崩壊剤として、CMC-Ca、CMC-Na、架橋PVP(クロスポビドン、Koll
idon XLのPolyplasdone)、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびグアールガ
ム、最も好ましくは架橋PVP、クロスポビドン、架橋CMCおよびAc-Di-Solを特記
できる。

【００４８】 これらのコーティングに使用し得る結合剤として、ポリサッカライド、例えば
ジャガイモ澱粉、小麦澱粉、トウモロコシ澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、例えば、登録商標Avicel(登録商標)、Filtrak(登録商標)、Heweten(登
録商標)またはPharmacel(登録商標)として既知の製品を特記できる。

【００４９】 好ましくは、第１成分として使用し得るコアは、不活性および水溶性である。
典型的に直径は約０.５から１.５ミリメートルである。

【００５０】 第１成分に使用し得るコーティングは、例えば、フィルムとして適用できる、
例えばセルロース誘導体を含み得る。一般的セルロースコーティングを使用し得
、適当な拡散制御物質の詳細な文献を参考にする。

【００５１】 第１成分の好ましいセルロースコーティングとして、エチルセルロースおよび
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(以後HPMC)を含むコーティングを使用し得
る。

【００５２】 エチルセルロースは、好ましくは１０,０００から１５,０００,０００、例え
ば、５０,０００から１,０００,０００、例えば７５,０００から８０,０００ダ
ルトンの分子量を有する。サッカライド単位当たり約２から３のエトキシ基で置
換されたセルロースが好ましい。好ましくは、４４−５１％のエトキシ含量を有
する。

【００５３】 実施例で使用するエチルセルロースは、好ましくはエチルセルロースN10 Bran
d Aqualon(登録商標)N10(Dow Chemicals Companyから入手可能)である。

【００５４】 ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、好ましくは１から１０cps、例えば
２から８cpsの粘性を有する。好ましくは、１０,０００から１,５００,０００ダ
ルトン、例えば１００,０００から１,０００,０００、例えば３００,０００から
８００,０００の分子量を有する。好ましくは、エチルおよびヒドロキシプロピ
ル基で置換されたセルロースである。

【００５５】 ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、好ましくは３cpsから５cpsの粘性を
有する。

【００５６】 粒子は、好ましくはエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロース
を、例えば、１５：１から１：１、例えば９：１から１：１、例えば８：１から
２：１、例えば７：１から３：１の比率で含む拡散被覆を有し得る。

【００５７】 粒子は、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む医薬(活性剤)
コーティングを有し得る。医薬コーティングは、該活性剤、例えば、リバスチグ
ミンの約５０から９０重量％、例えば、リバスチグミンの５０から８０重量％を
成し得る。医薬の用量は、例えば、コアの３−１５％を成し得る。 典型的に、医薬コーティング対拡散コーティング比は３：１から１：１である
。

【００５８】 所望により、拡散コーティングと医薬コーティングの間に保護コーティングが
存在し得る。それはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはエチルセルロー
スを含み得る。保護コーティング／拡散コーティング比は、例えば、１：１から
１：１０、例えば１：２から１：８であり得る。 シリカは、フィルムコーティングの、例えば１０から７０重量％で存在し得る
。

【００５９】 例えば、この特異的態様における第１成分は、水または人工胃液(例えば、０.
１Ｎ ＨＣｌ)中で、以下の１個またはそれ以上、例えば、全ての活性剤、例え
ばリバスチグミン放出特性を有し得る： 時間(分) 量(パーセント) ３０ ２５−４０ ６０ ４５−６５ １２０ ６５−８５ １８０ ７５−９５ ２４０ ７５−９６ ３００ ８５−９７ ３６０ ８７−９８ ４２０ ９０−９８ ４８０ ９０−９９

【００６０】 更なる例として、この特異的態様における第１成分は、水または人工胃液(例
えば、０.１Ｎ ＨＣｌ)中で以下の活性剤、例えばリバスチグミン放出特性を有
し得る： 時間(分) 量(パーセント) ３０ ５−２５ ６０ ２５−４５ １２０ ５０−７０ １８０ ６５−８０ ２４０ ７０−９０ ３００ ７５−９５ ３６０ ８０−９０ ４２０ ８５−９５ ４８０ ８５−９５

【００６１】 第１成分の更なる態様において、活性剤を、先に記載のような拡散コーティン
グで被覆され得るペレット、例えば、押し出しペレットに包含させる。ペレット
は、粒子と同じ形で活性剤、例えばリバスチグミンを含み得る。上記のような結
合剤および硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、マンニトールまた
はシュークロースの希釈剤を含み得る。

【００６２】 例えば、この特異的態様における第１成分は、水または人工胃液(例えば、０.
１Ｎ ＨＣｌ)中で、以下の１個またはそれ以上、例えば、全ての活性剤、例え
ばリバスチグミン放出特性を有し得る： 時間(分) 量(パーセント) ３０ １−４０ ６０ １０−６０ １２０ ４０−８０ １８０ ６０−９０ ２４０ ６５−９５ ３００ ７０−９９ ３６０ ７５−９９ ４２０ ＞８０

【００６３】 それは、好ましくは、以下の放出特性を有し得る： 時間(分) 量(パーセント) ３０ １−８ ６０ １５−２５ １２０ ４５−７０ １８０ ７５−９０ ２４０ ９２−９５ ３００ ９５−９８ ３６０ ９７−９９ ４２０ ＞９９

【００６４】 本発明は、更に、治療的有効量のリバスチグミンおよび薬学的に許容される賦
形剤、例えば第１成分を含む、制御放出経口医薬組成物に関する(以後、これを
加えて本発明の医薬組成物と呼ぶ)。

【００６５】 本発明は、更に、使用に際し、リバスチグミンの５０から９５％、例えば５０
から８０％、６０から９０％、７０から９５％が、水または体液、例えば人工胃
液中に３時間以内に放出される、治療的有効量のリバスチグミンを含む、制御放
出経口医薬組成物に関する(以後、これを加えて本発明の医薬組成物と呼ぶ)。

【００６６】 第２成分の遅延時間は、正確に、例えば： コア中の水溶性賦形剤のタイプおよび量 第２成分上を被覆しているフィルムの水透過性および数 フィルムの機械的強度、即ち弾性および引裂き強さ、 コアに包含される膨張可能賦形剤のタイプおよび量 により決定し得る。第２成分の適当なコーティングは、使用に際し、水(使用に
際し、胃腸液)のコアへの通過を可能にし、および溶解活性剤のコアの外へ出る
のを妨害をするのに適した半透性膜であり得る。

【００６７】 水は、膜の組成により制御し得る速度で半透膜を通って誘引される。コアを浸
透した水は、少なくとも活性剤の一部を溶解する。それにより浸透圧が産生され
る。圧力が大きいほど、正常の環境で飽和溶液が産生されるまで、多くの分子ま
たはイオンが溶液中に入る。

【００６８】 一つの態様において、水または体液の浸透により、膨張可能賦形剤の膨張も結
果として誘導する浸透圧を、活性剤、例えばリバスチグミン自体により産生し得
る。しかし、水に可溶性の担体を、必要な浸透圧を産生するために添加し得る。
この方法で、第２成分の作動因を誘導するのに必要な浸透圧を、膨張可能賦形剤
(崩壊剤)の所望の膨張を産生する浸透圧勾配を釣り合わせるために体液を入れ、
その後、一定遅延時間後、フィルムコーティングの破裂または破壊が活性剤の放
出を可能にする方法により、達成できる。所望により錠剤のコア中に水溶性担体
を添加することにより、第２成分は、殆どｐＨ−無関係形で、即ち、例えば、消
化管の水素イオンおよびヒドロキシルイオンの濃度に無関係におよび／またはリ
ン酸イオンのような他のイオンおよびまた酵素に無関係に、産生され得る。

【００６９】 フィルム層に適当な半透膜は、水(体液)の通過に適しているが、活性剤を溶解
しない、したがって浸透圧を引き起こすのに適した、文献、例えば、米国特許第
３９１６８９９号および第３９７７４０４号に記載の半透膜を含む。例えば、酢
酸セルロース、三酢酸セルロース、寒天酢酸、アミロース酢酸、エチルカルバミ
ン酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルバミン酸メチル酢酸セルロー
ス、酢酸コハク酸セルロース、ジメチルアミノ酢酸酢酸セルロース、炭酸エチル
酢酸セルロース、クロロ酢酸酢酸セルロース、シュウ酸エチル酢酸セルロース、
スルホン酸メチル酢酸セルロース、セルロースエーテル、酢酸プロピオン酸セル
ロース、ジエチルアミノ酢酸酢酸セルロース、酢酸オクテートセルロース、酢酸
ラウリン酸エステル、メチルセルロース、酢酸セルロース−ｐ−トルエンスルホ
ン酸、ヒドロキシル化エチレンビニル酢酸、酢酸酪酸セルロースからなる、およ
び他の酢酸セルロース誘導体からなる、人工的に作った膜を使用し得る。他の適
当な半透膜はまたヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび重合エポキシド、
酸化アルキレンおよびアルキルグリシジルエーテルのコポリマー、ポリグリコー
ルまたはポリ乳酸誘導体、および更にそれらの誘導体である。加えて、水溶性ア
クリル酸の混合物、例えば、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマ
ーを使用し得る。

【００７０】 一般に、文献から既知であり、水透過性特性を有する全ての半透膜が、第２成
分のフィルムの産生に適している。

【００７１】 例えば、錠剤、例えば、圧縮錠剤、コア粒子またはペレットの、例えば、所望
の厚さの半透膜を含むフィルムでのコーティングは、流動床、コーティングパン
で行い得、またはコーティングは、例えば、打錠機(乾燥被覆錠)を使用して行い
得る。

【００７２】 第２成分は、活性剤、例えばリバスチグミン、膨張可能賦形剤、所望により水
溶性担体および粉末形の滑沢剤および徐放性剤のような他の賦形剤を含む、例え
ば、カプセル、例えばゼラチンカプセルに含まれ、フィルムとしての半透膜で被
覆し得る。

【００７３】 第２成分の第２コーティングとして使用し得る適当なフィルムは、文献に記載
のような、水または体液が透過性または半透性であり得る、例えば、徐放性膜を
含む。この第２フィルムコーティングは、第１フィルムと同じ方法で適用し得る
。

【００７４】 第２成分のための好ましい第２フィルムコーティングは、エチルセルロース、
例えばEthylcellulose Brand Aqualon(登録商標)N10(Dow Chemicals Companyか
ら入手可能)を含む。

【００７５】 当該第２フィルムコーティングは、例えば、適当なポリマー、例えば、エチル
セルロースおよびＨＰＭＣ５ｃｐｓの溶液であって、例えば、１５：１ないし１
：１、例えば、９：１ないし１：１、例えば８：１ないし２：１、例えば、７：
１ないし３：１の重量比（ｒａｔｅ）である溶液の噴霧によって適用され得る。
さらなる別態様によると、第２フィルムコーティングは、適当なポリマー類の比
（ｒａｔｅ）、例えば、エチルセルロースのＨＰＭＣに対する比が、例えば、３
：１ないし１：１、例えば、２：１ないし１：１、例えば１．５：１の比で適用
され得る。

【００７６】 エチルセルロースは、好ましくは分子量１０,０００から１５,０００,０００
、例えば５０,０００から１,０００,０００、例えば７５,０００から８０,００
０ダルトンである。サッカライド単位当たり約２から３エトキシ基で置換されて
いるセルロースが好ましい。好ましくは４４−５１％のエトキシ含量を有する。

【００７７】 ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、好ましくは１から１０cps、例えば
２から８cps、好ましくは３cpsまたは５cpsの粘性を有する。好ましくは、１０,
０００から１,５００,０００ダルトン、例えば、１００,０００から１,０００,
０００、例えば３００,０００から８００,０００ダルトンの分子量を有する。エ
チルおよびヒドロキシプロピル基で置換されたセルロースが好ましい。

【００７８】 好ましい態様において、第２成分に適用された第１および第２フィルムの間の
重量比は、２０：１から１：５、例えば１５：１から１：１、例えば１０：１か
ら２：１である。

【００７９】 本発明の好ましい態様において、第２成分のフィルム厚は５０から８００マイ
クロメーター(μm)、例えば１００から６００μmの範囲であり得る。一つのフィ
ルムを有する第２成分に関して、好ましい厚さは３００から５００μm、例えば
３５０から４００μmの範囲である。二つのフィルムを有する第２成分に関して
、好ましい厚さは１００から３００μm、例えば１５０から２００μmの範囲であ
る。

【００８０】 第２成分の賦形剤および活性剤の性質および量は(破裂するフィルムコーティ
ングを除く)、第１成分と同じまたは異なり得る。

【００８１】 第２成分のための適当な膨張可能賦形剤または崩壊剤は、水性液体との接触に
より急速に膨張する不活性物質、例えばアルギン酸および誘導体、寒天、微結晶
性またはミクロファインセルロースのようなセルロース、メチルセルロース、架
橋カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル澱粉、修飾澱粉、架橋ポリビ
ニルポリピロリドン、コロイド状二酸化珪素、酸化エチレン含有高分子量ポリマ
ー、ベントナイト、Veegum、モンモリロナイト、乾燥柑橘類パルプ、キシランお
よびまたコレスチルアミンのようなカチオン性およびアニオン性交換体であり得
る。

【００８２】 第２成分の膨張工程における浸透圧を作るまたは誘導するのに使用し得る更な
る賦形剤は、水溶性担体(浸透誘導物質)、例えば、胃または腸粘膜を刺激しない
物質、例えば、塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、硝酸ナトリウムおよび
酢酸ナトリウムのような無機または有機塩、または酒石酸、クエン酸もしくはコ
ハク酸のような酸およびまた糖、特にマンニトール、グルコース、フルクトース
、ラクトースおよび異なる分子量のデキストラン化合物でもある。担体の量は、
少量から用いるリバスチグミンの量の数倍まで変化し得る。

【００８３】 第２成分の任意の更なる賦形剤であり得る滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マ
グネシウム、シリコンエーロゲル、タルク、ステアリン酸、水素化ヒマシ油、ポ
リエチレングリコール(PEG)であり得る。

【００８４】 第２成分の任意の添加剤は、例えば、抗酸化剤、例えばａ−トコフェロールま
たはブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)であり得る。

【００８５】 第２成分のフィルムコーティングへの任意の添加剤は、例えば、着色酸化鉄ま
たは二酸化チタンのような色素および／または、例えば、甘味剤、例えばサッカ
リン、シクラメートナトリウムまたは糖のような香味剤であり得る。

【００８６】 好ましい第２成分は、例えば(重量％)： コア： リバスチグミンhta ０.５から２５％ 塩化ナトリウム １０から３５％ Avicel PH 102 ５から２５％ PVPP-XL ２０から７０％ ａ−トコフェロール ０.０１から５％ Aerosil 200 １から１５％ ステアリン酸マグネシウム ０.１から５％ 第１コーティング： 酢酸セルロース １から２０％ HPMC ０.１から１％ 第２コーティング： エチルセルロース ０.５から１０％ HPMC ０.１から２％ を含む。

【００８７】 本発明は、更に二つのフィルム、酢酸セルロース、例えば酢酸セルロースE320
または398-10を含む、コアに直接適用された水または体液が半透性である第１内
部フィルム、エチルセルロース、例えばEthylcellulose N10を含む、水または体
液が透過性の第２外部フィルムで被覆されたコアを含む、医薬組成物に関する。

【００８８】 活性剤、例えばリバスチグミン、および賦形剤を含む当該コアは、例えば、ガ
レヌスで通常であり、既知の方法で製造し得る圧縮錠剤、カプセルおよびペレッ
トであり得る。例えば、錠剤原体は、活性剤崩壊剤および、担体、滑沢剤および
所望によりまた必要に応じた徐放性賦形剤のような任意の更なる賦形剤の混合に
より製造し得る。圧縮錠剤およびペレットの製造は、例えば、丸型および棒状圧
縮錠剤およびペレットの製造で既知の打錠機を使用して行い、カプセルは既知の
カプセル充填機を使用して充填し得る。

【００８９】 使用する徐放性賦形剤は、本質的に水不溶性賦形剤またはその混合物、例えば
脂質、とりわけ脂肪アルコール、例えばセチルアルコール、ステアリルアルコー
ルおよびセトステアリルアルコール；グリセリド、例えばグリセリンモノステア
レート、または植物油のモノ、ジおよびトリグリセリドの混合物；水素化ヒマシ
油または水素化綿実油のような水素化油；蝋、例えば蜜蝋またはカルナウバ蝋；
固体炭化水素、例えばパラフィンまたは鉱物蝋；脂肪酸、例えばステアリン酸；
あるセルロース誘導体、例えばエチルセルロースまたはアセチルセルロース；ポ
リアルキレン、例えばポリエチレン、ポリビニル化合物、例えば塩化ポリビニル
または酢酸ポリビニル、ならびに塩化ビニル−ビニル酢酸コポリマーおよびクロ
トン酸とのコポリマーまたはポリマーおよびアクリレートおよびメタクリレート
のコポリマー、例えばアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマーのよ
うなポリマーまたはコポリマーであり得る。

【００９０】 当業者は、所望の効果を得るために、上記以外の他の賦形剤を使用し得る。当
分野で提供される適当な賦形剤の詳細な文献、特に、その内容を引用して本明細
書に包含させるFiedler's “Lexicon der Hilfstoffe”, 4th Edition, ECV Aul
endorf 1996および“Handbook of Pharmaceutical Excipients” Wade and Well
er Ed. (1994)を参照。

【００９１】 既に最初に記載のように、異なる時間間隔で成すべき放出を、第２成分に使用
するコーティング(フィルム)の組成および層の厚さ、機械的強度および弾性によ
り、および所望により膨張または崩壊剤の量および膨張特性を介して正確に制御
し得る。

【００９２】 本発明の、例えば、一つのフィルムを有する第２成分は、水中で以下の１個ま
たはそれ以上の、例えば、全ての放出特性を有する： 時間(分) 量(パーセント) ０ ０−１ １２０ ０−１ １８０ ０−１ ２４０ ０−８５ ３００ ０−９７ ３６０ ＞９９.５

【００９３】 本発明の、例えば、二つのフィルムを有する第２成分は、水中で以下の１個ま
たはそれ以上の、例えば全ての放出特性を有する： 時間(分) 量(パーセント) ０ ０−１ １２０ ０−１ １８０ ０−１ ２４０ ０−８５ ３００ ０−９７ ３６０ ０−９９.５ ４２０ ０−１００ ４８０ ７０−１００ ５４０ ７５−１００ ６００ ８５−１００ ６６０ ９０−１００ ７２０ ＞５０

【００９４】 破裂時間は、第２成分中の活性剤の８５％またはそれ以上、例えば９０％の３
０分以内の放出を導く。

【００９５】 本発明の医薬組成物は、好ましくは全組成物の０.５から２５重量％、例えば
１から１０重量％、例えば２から５重量％のリバスチグミンを含む。

【００９６】 本発明の医薬組成物は、その中に包含される特定の活性剤の既知の適応症に有
用である。

【００９７】 活性剤用量の、および投与する製剤の正確な量は、多くの因子、例えば、処置
すべき状態、所望の処置の期間および活性剤の放出速度に依存する。

【００９８】 例えば、必要な活性剤の量およびその放出速度は、特定の活性剤濃度がどの程
度長く血漿中に治療的に許容できるレベルで残るかを決定する、既知のインビト
ロまたはインビボ法を基にして決定し得る。

【００９９】 例えば、リバスチグミンに関して、７０または７５kgの哺乳類、例えばヒト、
および標準動物モデルで、１日あたり１mgから１２mgの範囲の活性剤の投与を使
用し得る。本組成物により提供されるリバスチグミンの驚くほど増加した耐容性
が、標準動物試験および臨床試験で観察され得る。

【０１００】 本発明の医薬組成物は、例えば、二つの活性剤量が存在する場合、経口で１日
１回、第２活性剤投与量が存在する場合１日２回、例えば、投与する。 更なる態様において、本発明は活性剤、例えばリバスチグミン、および上記で
定義の賦形剤の、例えば、軽度から中程度の重症度のアルツハイマー型痴呆症の
患者の、経口投与による１日１回処置のための医薬の製造における使用を提供す
る。

【０１０１】 以下の非限定的実施例において、本発明をより詳細に明確化する。特記しない
限り、部は重量部である。温度は摂氏で示す。

【０１０２】 第１成分の製造 第１成分は、成分の混合による慣用法で製造し得る。下記は、その中の活性成
分の種々の放出プロフィールを可能にする第１成分の具体的形の例である。

【０１０３】 実施例１：マトリックス錠剤の形の第１成分 得られる混合物は、慣用の打錠機で、例えば２０００から１６０００lbs／sq.
inの圧縮圧力で錠剤の形に圧縮し得る粉末形であり得る。

【０１０４】 Ａ．顆粒の製造： 成分 −リバスチグミン、例えばhta −微結晶性セルロース、例えば微粉末 −医薬物質を溶解するための精製水 リバスチグミンhtaを、全顆粒の１０から２０重量％、例えば１６.３重量％の
精製水に溶解し、溶液を透明になるまで撹拌する。クロスバースターラーを、例
えば、１５０−２００rpm、例えば１８０rpmで１０−２０分、例えば１５分使用
し得る。

【０１０５】 微結晶セルロース微粉末を、例えば、網で覆われ、例えば１６００マイクロメ
ーターのメッシュ幅を有し、例えば、５００マイクロメーターのワイヤー直径の
手動または振動ふるいを通して、例えば、Collette Gral(登録商標)１０高速剪
断ミキサーの容器中にふるう。

【０１０６】 ミキサーセッティングＩおよびチョッパーセッティングＩで、粉末は高速剪断
ミキサー中で、０.５から１ｌ／分、例えば０.７５ｌ／分の速度で添加する水性
医薬物質溶液(顆粒化溶液)と湿潤顆粒化する。

【０１０７】 溶解容器(顆粒化液の製造に使用した)を精製水で濯ぎ、濯ぎ液をミキサーセッ
ティングＩおよびチョッパーセッティングＩで、０.５から１ｌ／分、例えば０.
７５ｌ／分の速度で添加する。

【０１０８】 次いで、チョッパーセッティングをIIに上げ、約１分混合する。顆粒化を停止
し、Collette Gral(登録商標)容器の壁を綺麗にする。湿潤顆粒を、更に１分、
ミキサーセッティングＩおよびチョッパーセッティングIIで混合する。

【０１０９】 次いで、湿潤顆粒を、例えば、それを高速剪断ミキサーから流動床ドライヤー
ボールに移し、２.５−５.０％のLOD(密度損失)に到達するまで(約３１℃の生産
物温度に対応)、４０から６０℃、例えば５０℃の挿入空気温度を適用すること
により乾燥させる。

【０１１０】 次いで、乾燥顆粒を、例えば、それを網を有する(例えば、メッシュ幅８００
マイクロメートルおよびワイヤー直径３２０マイクロメートル)振動器を通して
、フリーフォールミキサー(例えば、Turbula(登録商標)T10A)の容器にふるうこ
とにより、破壊する。

【０１１１】 Ｂ．錠剤混合物の製造： 成分 −ヒドロキシプロピルメチル−セルロースK100M −微結晶性セルロース、例えば顆粒粉末 −高分散二酸化珪素

【０１１２】 微結晶性−セルロース(MCC)顆粒粉末、ヒドロキシプロピルメチル−セルロー
スおよび高分散二酸化珪素を、ビニール袋またはフリーフォールミキサー中で、
約２分、手で予備混同し得る。二酸化珪素を、続くふるい工程中の脱塵を減少さ
せるために、HPMCおよびMCCに分散し得る。

【０１１３】 予備混合物を、ふるい(または振動ふるい)を通すことによりふるい得る。使用
するメッシュ幅は、例えば８００マイクロメートルおよびワイヤー直径３２０マ
イクロメートルであり得る。

【０１１４】 乾燥予備混合物を、フリーフォールミキサー(例えば、Turbula(登録商標)T10A
)の容器に移し、顆粒と１００回転に到達するまで、例えば、２０rpmで５分、混
合する。

【０１１５】 ステアリン酸マグネシウムを、約１０部の乾燥予備混合物と、ビニール袋また
はフリーフォールミキサー中で、約２分、手で予備混合し得る。ステアリン酸マ
グネシウムは、続くふるい工程後の再凝集を防止するために分散し得る。

【０１１６】 予備混合物を、例えば、手でふるい(または振動ふるい)を通すことによりふる
い得る。使用するメッシュ幅は、例えば８００マイクロメートルおよびワイヤー
直径３２０マイクロメートルであり得る。

【０１１７】 ステアリン酸マグネシウム予備混合物を、残りの予備混合物が入った、例えば
、フリーフォールミキサー(例えば、Turbula(登録商標)T10A)に移し、全錠剤混
合物を１００回転に到達するまで、例えば、２０rpmで５分、混合する。

【０１１８】 Ｃ．打錠 錠剤を、例えば偏心(excentic)一穴打錠機(例えば、Comprex(登録商標))また
は回転錠剤圧縮(例えば、Betapress(登録商標)、Korsch(登録商標)PH250)で、例
えば、６mm穴(丸、凸状、斜角縁)を使用して、圧縮により製造する。

【０１１９】 上記の工程により製造し得る第１成分の非限定的例を、以下の表に提供する：

【表１】

【０１２０】 組成物番号１、２および３は、水に溶解したとき以下の放出特性を提供する：

【表２】

【０１２１】 実施例２：被覆粒子の形の第１成分 フィルム溶液の製造プロトコールを、以下に提供する。本プロトコールで得ら
れる組成物の非限定的例は、本発明を説明する。

【０１２２】 Ａ／成分 フィルム溶液の製造のための成分を、以下の表に示す：

【表３】

【０１２３】 Ｂ／フィルム溶液の製造 ％は製造した溶液の重量により示す(qsp。１、２および３に関して精製水)。 １．水性HPMC−溶液(５％)の製造 HPMC 3 cpsを、約２分、５００rpmでクロスバースターラーで撹拌しながら、
ステンレススチール容器の精製水中に分散させる。溶液を、２５０rpmの速度で
透明になるまで(３０分)撹拌する。得られる溶液を、１２時間、ステンレススチ
ール容器で静置する。

【０１２４】 ２．水性リバスチグミン／HPMCフィルム溶液の製造 リバスチグミンhta(１５−２５％)を、撹拌しながらHPMC溶液(３−５％)に溶
解する(リバスチグミン／HPMC溶液)。得られる溶液を、ステンレススチール容器
中で透明になるまで(約１５分)撹拌する(クロスバースターラー速度：２５０rpm
)。次いで、二酸化珪素(１−３％)を、ステンレススチール容器中で撹拌しなが
らリバスチグミン／HPMC溶液に分散させる(クロスバースターラー速度：２５０r
pm)。得られる溶液を、約１０分撹拌する。必要な場合、二酸化珪素を、２部の
リバスチグミン／HPMC溶液に、乳鉢と乳棒を使用して、残りの溶液を添加する前
に分散し得る。

【０１２５】 ３．水性HPMCフィルム溶液の製造 二酸化珪素(１.５−３％)を、ステンレススチール容器中で撹拌しながら、HPM
C溶液3cps(３−７％)に分散させる(クロスバースターラー速度：２５０rpm)。溶
液を約１０分撹拌する。必要な場合、二酸化珪素を２部のリバスチグミン／HPMC
溶液に、乳鉢と乳棒を使用して、残りの溶液を添加する前に分散し得る。

【０１２６】 ４．有機溶媒の製造 エタノール９４％(w/w)とアセトンを、ステンレススチール容器アセトン中、
約２分混合する(パラグラフ５の比率参照)(クロスバースターラー速度：２５０r
pm)。

【０１２７】 ５．有機ポリマーフィルム溶液の製造 Ethylcellulose N10(５−１０％)およびHPMC 5cpm(０.５−２％)を、ステンレ
ススチール容器中の有機溶媒(アセトン(４５−６５％)およびエタノール９４％(
３５−４５％))中に、約１分、クロスバー速度：５００rpmで撹拌しながら分散
させ、溶液をステンレススチール容器中で透明になるまで、約３０分(速度：２
５０rpm)で撹拌する。溶液を１２時間静置する。

【０１２８】 Ｃ／コーティング １．水性コーティング 流動床ドライヤーGlatt WST 5(バッチサイズ：約１.５kg)を、必要な挿入空気
温度(６０℃)に、およびシリコンチューブ(内部直径４.０mm)の蠕動ポンプの変
動により、１５ｇ／分(圧力：２.５bar)の噴霧速度に調節する。空気流と一緒に
噴霧する基底プレートの中心に２個のスプレーノズル(直径１.０−１.２mm)が付
いたWursterカラム(６インチ)を、４５℃に予備加温する。ノンパレイユを添加
し、空気弁(air flap)を、ノンパレイユ挿入空気量約３２５ｍ^３／ｈの穏やかな
流動化に必要な空気流に調節する。段階Ａからのリバスチグミン／HPMC溶液を、
次いで、非ステンレススチール容器ノンパレイユの剥離を最小にするために直ぐ
に噴霧する。生産物温度は約４５℃である。

【０１２９】 次いで、ステンレススチール溶液およびシリコンチューブをHPMC溶液3cps(約
２５ｇ)で濯ぐ。保護コーティングのために、水性HPMC溶液を噴霧する(濯ぎ液−
第１；HPMC溶液の残り−第２)。ステンレススチール容器およびシリコン管を次
いで精製水(約２５ｇ)で濯ぎ、次いで濯ぎ水を噴霧する。

【０１３０】 ２．有機コーティング 流動床ドライヤーGlatt WST 5(バッチサイズ：約１.５kg)を、必要な挿入空気
温度(５０℃)に、およびシリコンチューブ(内部直径４.０mm)の蠕動ポンプの変
動により、２５ｇ／分(圧力：２.５bar)の噴霧速度に調節する。空気流と一緒に
噴霧する基底プレートの中心に２個のスプレーノズル(直径１.０−１.２mm)が付
いたWursterカラム(６インチ)を使用する。有機溶媒を噴霧し、残りの精製水を
管系およびノズルから除去する(エチルセルロース(有機ポリマーフィルム溶液)
の管内での結晶化の防止のため)。生産物温度は約４０℃である。

【０１３１】 次いで、有機ポリマーフィルム溶液を噴霧する。ステンレススチール容器およ
びシリコン管系を約５０ｇの有機溶媒エタノール／アセトンで濯ぎ、濯ぎ液を噴
霧する。被覆ノンパレイユを挿入空気温度５０℃で、生産物温度が２℃上昇する
まで乾燥させる。

【０１３２】 被覆ノンパレイユをWaldnerトレイドライヤー(挿入空気温度：３０℃)で６時
間手で乾燥させ、コーティングから有機溶媒の残りを除去し、凝集塊を除くため
にふるい(ふるいサイズ１２５０mmおよびワイヤー直径４００mm)を通す。

【０１３３】 ３．カプセル充填混合物の製造： ステアリン酸マグネシウムを、８００mmのメッシュ幅および３２０mmのワイヤ
ー直径を有するふるいを、手で通す。ふるったステアリン酸マグネシウムを、次
いでフリーフォールミキサー(Turbula 10l)中の被覆ペレットと、２０rmpで５分
、即ち、１００回転混合する。

【０１３４】 ４．カプセル充填 カプセル充填混合物を、空の硬ゼラチンカプセル殻(CONI-SNAP 6 dimple、サ
イズ３)に自動カプセル充填機(Zanasi LZ5)で充填する。数字上の充填重量は上
記の通りである。 加工パラメーターは下記の通りである： 速度：３０００HK/h dosator／位置 −サイズ：＃４ −高さ：１２−１４mm 真空：０.７bar 供給ホッパー：なし

【０１３５】 Ｄ／EXELON MR BID 4.5 MG HKPの組成物の製造 本組成物は、上記の方法にしたがって製造する。成分は下記の表に示す：

【表４】 １ ５％HPMC溶液 ２ １０％ポリマー溶液／有機溶媒(６０％アセトン、４０％エタノール９４％(
w/w)) ３ ５％過剰(噴霧による損失)

【０１３６】 Exelon MR BID 4.5 mg HKPのカプセルの組成

【表５】

【０１３７】 以下の放出プロフィールが得られる

【表６】

【０１３８】 Ｅ／有効性分含量(dosage strength) 全ての有効性分含量に関して、同じ被覆ノンパレイユ(同じ医薬充填の)を使用
する。異なる有効性分含量(１.５mg−９mg)を、下記の表に概略のようにカプセ
ル充填重量を変えることにより得る。

【表７】 有効性分含量６.０mg、３.０mgおよび１.５mgに関して、プラセボノンパレイ
ユを添加し、必要な場合、カプセルの充填度を最適化する。

【０１３９】 実施例３：被覆ペレットの形の第１成分 Ａ／成分 −リバスチグミン酒石酸水素塩 −微結晶性セルロースAvicel(登録商標)PH-101(FMC Corporation, Philadelphia
, USA) −ラクトース２００メッシュ(DMV, Vehgel, Netherlands) −Ethylcellulose N10(Dow Chemicals Company, USA) −ヒドロキシプロピルメチルセルロース５cps(Dow Chemicals Company, USA) −ステアリン酸マグネシウム −硬ゼラチンカプセル：サイズ３、キャップ＋本体：濃黄色不透明、CONISAP(登
録商標)dimple(Capsulgel N.V.)。 使用する成分の量は、プロトコール記載または下記パラグラフＧに記載である
。

【０１４０】 Ｂ／医薬およびフィルム溶液の製造 １、２および３で下記の％は、製造する溶液の重量で示す： １．水性リバスチグミン溶液の製造 リバスチグミンを、例えば、ステンレススチール容器中、撹拌しながら水に溶
解し、透明になるまで、約１５分、２５０rpmで、例えばクロスバースターラー
で撹拌する。水の量は、下記のように製造する乾燥コアの重量の約３９％である
。

【０１４１】 ２．有機溶媒の製造 エタノール９４％(w/w)とアセトンを(アセトン(６０％)／エタノール９４％(
４０％))、約２分間、ステンレススチール容器で混合する(クロスバースターラ
ー速度：２５０rpm)。 ３．有機ポリマーフィルム溶液の製造 Ethylcellulose N10(８％)およびHPMC 5cps(２％)を、約１分、クロスバース
ターラー(速度：５００rpm)で撹拌しながら、ステンレススチール容器中の有機
溶媒(９０％)に分散する。溶液を透明になるまで、例えば、約３０分、例えばス
テンレススチール容器中で撹拌する(速度：２５０rpm)。溶液を１２時間静置す
る。

【０１４２】 Ｃ／ペレットの製造 ラクトースおよびAcivel(登録商標)を、Collette Gral(登録商標)(１０または
２５Ｌ)にいれて、２分間混合する(プラウ−遅い、チョッパー−遅い)。リバス
チグミン溶液を、遅い速度でプラウを有するCollette Gral(登録商標)中のAvice
l(登録商標)とラクトースの混合物に、添加する(チョッパー−オフ)。医薬溶液
をCollette Gral(登録商標)にポンプ輸送した後、付加的水を濯ぎのために同じ
容器に添加する。付加的水の量は、コアの乾燥重量の１８.５％である。この付
加的水を、上記からの混合物に、遅い速度のプラウでポンプ輸送する(チョッパ
ー−オフ)。

【０１４３】 上記からの混合物を、Collette Gral(登録商標)で、約１５分(プラウ−遅い、
チョッパー−オフ)で顆粒化する。機械を５分間隔で停止させ、容器の壁を削る
。チョッパーを最後の２〜３分は遅い速度で作動させる。上記からの湿った塊を
、細い鎖に押し出し成形する(パラメーター：Gabler(登録商標)からのTwin scre
w extruder、スクリーンサイズ１mm、スクリュー速度：５０rpm、ドーセイジ・
マシン・ポジション：１.８、塊圧力：１０bar)。

【０１４４】 押し出し成形した塊を、１回に３kgの負荷により、球状化する、即ち、ペレッ
トに作る(パラメーター：Wyss Pharmex(登録商標)のSpheronizer、スフェロナイ
ザーのチャージ：３kg、回転速度８７０rpm、球状化速度：６分)。

【０１４５】 湿ったペレットを乾燥させ(パラメーター：Aeromatic(登録商標)流動床ドライ
ヤー、挿入空気温度：６０℃、排気空気温度：４７から４９℃、２.５から３.０
％のLOD(乾燥の損失)までの乾燥)。乾燥したペレットを、手でふるって凝集塊を
除く。ふるいを通る全てをコーティングのために集める(ふるいサイズ：１６０
０マイクロメートル)。

【０１４６】 Ｄ／コーティング １．有機コーティング 流動床ドライヤーGratt(登録商標)WST5(バッチサイズ：約１.５kg)を、シリコ
ン管(内部直径４.０mm)を備えた蠕動ポンプの変化の手段により、内部空気温度(
５０℃−３２５ｍ^３／ｈ)および噴霧速度を２５ｇ／分(圧力：２.５bar)に調節
する。空気流と一緒に噴霧する基底プレートの中心に２個のスプレーノズル(直
径１.０−１.２mm)が付いたWursterカラム(６インチ)を、使用する。有機溶媒を
噴霧し、残りの精製水を管系およびノズルから除去する(エチルセルロース(有機
ポリマーフィルム溶液)の管内での結晶化の防止のため)。生産物温度は約４０℃
である。

【０１４７】 次いで、有機ポリマーフィルム溶液を噴霧する。ステンレススチール容器およ
びシリコン管を約５０ｇの有機溶媒エタノール／アセトンで濯ぎ、濯ぎ液を噴霧
する。被覆ペレットを、５０℃の内部温度で、生産物温度が２℃上昇するまで後
乾燥させる。

【０１４８】 被覆ペレットを、手で、タイプHW 15/2NのWaldner(登録商標)トレイドライヤ
ー(挿入空気温度：３０℃)で６時間乾燥させ、残りの有機溶媒をコーティングか
ら除き、ふるいを通して(ふるいサイズ１６００マイクロメートルおよびワイヤ
ー直径４００マイクロメートル)凝集塊を除く。

【０１４９】 Ｅ／カプセル充填混合物の製造： ステアリン酸マグネシウムを、８００マイクロメートルのメッシュ幅および３
２０マイクロメートルのワイヤー直径のふるいを通す。次いで、ふるったステア
リン酸マグネシウムを被覆ペレットと、フリーフォールミキサー(Turbula(登録
商標)10l)中で、２０rpmで５分、即ち、１００回転、混合する。

【０１５０】 Ｅ／カプセル充填 カプセル充填混合物を、空の硬ゼラチンカプセル殻(CONISNAP 6 dimple、サイ
ズ３)に自動カプセル充填機(Zanasi LZ5)で充填する。数字上の充填重量は上記
の通りである(加工パラメーター：速度：３０００HK/h、dosator／位置：サイズ
：＃４および高さ：１２−１４mm、真空：０.７bar、供給ホッパー：なし)。

【０１５１】 Ｇ／Exelon MR BID 4.5 mg HKPの組成物の製造 下記の方法にしたがって該組成物を製造する。 総フィルム量(理論的カプセル含量(＝１５０mg)の％) ３.０ 分散コーティング(エチルセルロース:ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース) ８０：２０

【表８】

【０１５２】 以下の放出プロフィールが得られる：

【表９】

【０１５３】 Ｈ／有効性分含量(dosage strength) 全ての有効性分含量に関して、同じ被覆ペレット(同じ医薬充填の)を使用する
。異なる有効性分含量(１.５mg−９mg)を、下記の表に概略のようにカプセル充
填重量を変えることにより得る。

【表１０】 有効性分含量６.０mg、３.０mgおよび１.５mgに関して、プラセボペレットを
添加し、必要な場合、カプセルの充填度を最適化する。

【０１５４】 第２成分の製造 第２成分を、例えば、第１成分に関するように被覆粒子またはペレットを得る
ために、成分を慣用の方法で混ぜ、次いで上記のように１個またはそれ以上のフ
ィルムコーティングを適用することにより製造し得る。

【０１５５】 実施例４：一つのフィルムで被覆されたマトリックス錠剤の形の第２成分 リバスチグミンとして４.８mgリバスチグミンhtaを圧縮コア、例えば、圧縮錠
剤中に含む第２成分を、適当なフィルムで被覆する。水性液体中に置いたときに
リバスチグミンを予定した時間の後に放出するこのシステムは、下記のように製
造し得る：

【０１５６】 Ａ．コアの製造 ５０００コアの塊を下記のように製造する。２４ｇのリバスチグミンhtaを、
１０００ｇの精製水に溶解する。４００ｇのポリプラスドン(架橋ポリビニルポ
リピロリドン)および２２１ｇの塩化ナトリウムを、造粒機付きミキサー、例え
ばDiosana(登録商標)中に入れる。この混合物を５分混合し、リバスチグミンhta
の溶液をこれにゆっくり添加し、湿潤造粒する。湿った塊を、２ミリメートルふ
るいを通し、６０℃の流動床ドライヤーを使用して乾燥させる。乾燥後、顆粒を
１ミリメートルのふるいを通す。顆粒を秤量し、適量のシリカゲル、例えばAero
sil 200(登録商標)および微結晶性セルロースと２０分、転動式ミキサー(Turbul
a(登録商標)ミキサー)中で混合し、上記のように各１７８mg総量のコアに圧縮す
る。一つのパンチのみを有する錠剤プレスおける８mm凹面パンチ(Ｒ＝１２)、例
えば、Kilian EKO(登録商標)を使用し得る。

【０１５７】 Ｂ．フィルムラッカーの製造 ４０００個の圧縮コアを、以下の組成の半透フィルム(または膜)で、空気流の
中、流動床工程を使用して、例えば、Glatt-wursterで被覆する ３２％アセチル含有酢酸セルロース １３９.５ｇ ３９.８％アセチル含有酢酸セルロース １４５.５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC) １５.０ｇ 塩化メチレン ６７５０ｇ メタノール ７５０ｇ

【０１５８】 フィルムコーティング(半透膜コーティング)を、４％固体フィルム成分を、塩
化メチレンメタノールの溶媒混合物中に含む、上記の有機ラッカーで行う。しか
し、塩化メチレン／メタノールの代わりに、アセトン／アルコール／水のような
他の有機混合物も使用し得る。

【０１５９】 コアを、例えば、３−４、５−６または７−８時間のラグタイムを得るために
、異なる厚さ、即ち、異なる重量、例えば、約５５mg、７０mg、８０mg／コアま
たはそれ以上のフィルムの層で被覆し、空気流の中、流動床で４８時間、４０℃
で乾燥させる。

【０１６０】 Ｃ．組成 １／成分 量／錠剤(mg) ポリプラスドン-XLまたはクロスポビドン ８０.０ コロイド状二酸化珪素 ５.０ 塩化ナトリウム ４４.２ リバスチグミンhta ４.８ ポリプラスドン-XLまたはクロスポビドン ２０.０ Avicel PH 102 ２３.０ ステアリン酸マグネシウム １.０ コア重量 １７８.０ 酢酸セルロースE320 ２５.５２ 酢酸セルロース398-10 ２６.７４ HPMC 603 ２.７４ 総重量 ２３３.０

【０１６１】 ２／成分 量／錠剤(mg) ポリプラスドン-XLまたはクロスポビドン ８０.０ コロイド状二酸化珪素 ５.０ 塩化ナトリウム ４４.２ リバスチグミンhta ４.８ ポリプラスドン-XLまたはクロスポビドン ２０.０ Avicel PH 102 ２３.０ ステアリン酸マグネシウム １.０ コア重量 １７８.０ 酢酸セルロースE320 ３２.４８ 酢酸セルロース398-10 ３４.０３ HPMC 603 ３.４９ 総重量 ２４８.０

【０１６２】 Ｄ．リバスチグミンの放出の測定： 二つの異なるフィルム厚(異なる重量のフィルムで被覆)を有する上記のフィル
ム被覆錠剤を、３７℃の２００mlの脱イオン(脱塩)水を含むビーカーに入れ、二
つの錠剤のフィルム(半透膜)の破壊に要する時間を測定する。詳細を表１および
２に示す： 表１：水中、５０rpm、フィルム厚：５５mgの医薬放出DR(%)

【表１１】

【０１６３】 表２：水中、５０rpm、フィルム厚：７０mgの医薬放出DR(%)

【表１２】

【０１６４】 実施例５：二つのフィルムで被覆されたマトリックス錠剤の形の第２成分 Ａ．コアの製造： ７０,０００コアの塊を下記のように製造する。３３６ｇのリバスチグミンhta
を、約６４００ｇの精製水に溶解し、１２ｇのアルファ−トコフェロールを約３
８８ｇエタノールに溶解する(BHTの場合、類似溶液を作る)。６９３８ｇのPolyp
lasdone-XL、１６６０ｇの微結晶性セルロース、３０９４ｇの塩化ナトリウム(
予め製粉した)、および３５０ｇのコロイド状二酸化珪素(Aerosil 200)を、１６
００μmふるいを通してふるい、７５Ｌ Collette Gral High Shear Mixerに移
す。Collette Gral中で、乾燥粉末を１分、遅い速度のプラウおよびチョッパー
オフで混合する。その後、アルファ−トコフェロール溶液およびリバスチグミ
ンを、両方とも遅い速度で操作するプラウおよびチョッパーで、ゆっくり添加す
る。更なる精製水を添加し、顆粒を作る。その後、Collette Gralを、早い速度
のプラウおよびチョッパーで、２分操作する。次いで、顆粒を、挿入空気温度約
７０℃の流動床ドライヤーで、４％以下の乾燥の損失が達成されるまで、乾燥す
る。その後、乾燥顆粒を８００μmふるいを通してふるい、ステアリン酸マグネ
シウム(予めふるった)と、フリーフォールブレンダー中で５分混合する。この混
合物を、次いで、適当な錠剤圧縮を使用して、１０×５.２mmのサイズの長方形
ツーリング(tooling)を使用して、１７８mgの錠剤に圧縮する。

【０１６５】 Ｂ．フィルムコーティング： 最初に、二つのフィルムのための二つの溶液を製造する。４９９ｇの酢酸セル
ロース398-10、４９９ｇの酢酸セルロース320Sおよび５３ｇの3cps HPMCを、７
０％アセトン、２０％エタノールおよび１０％精製水の溶媒混合物に溶解し、固
体成分の重量の７.５％溶液を作る。４４１ｇのEthylcellusose N10および４９
ｇの5cps HPMCを、６０％アセトンおよび４０％エタノールの溶媒混合物に溶解
し、固体成分の重量の５％溶液を作る。コーティング工程中の噴霧乾燥による損
失を補うために、５％までの余分の溶液を製造し得る。上記のように製造した錠
剤を、適当なPerforated Coating Pan中で、最初に第１酢酸セルロース溶液を、
次いでエチルセルロース溶液を標的フィルム重量まで噴霧することにより被覆す
る。塩化メチレン／メタノールのような他の溶媒系も使用し得る。

【０１６６】 Ｃ．組成 成分 量／錠剤(mg) リバスチグミンhta ４.８ ４.８ 塩化ナトリウム ４４.２ ４４.２ Avicel PH 102 ２３.７１２ ２３.７１２ PVPP-XL ９９.１１ ９９.１１ ａ−トコフェロール ０.１７８ ０.１７８ Aerosil 200 ５.０ ５.０ ステアリン酸マグネシウム １.０ １.０ コア重量 １７８.０ １７８.０ 酢酸セルロース398-10 ７.１２５ ７.１２５ 酢酸セルロース E320 ７.１２５ ７.１２５ HPMC 603 ０.７５０ ０.７５０ Ethylcellusose N10 ４.５ ６.３ HPMC 5 cps ０.５ ０.７ 総重量 １９８ ２００

【０１６７】 更なる組成物において、ａ−トコフェロールをBHT(ブチル化ヒドロキシトルエ
ン)に置き換え得る： 成分 量／錠剤(mg) リバスチグミンhta ４.８ 塩化ナトリウム ４４.２ Avicel PH 102 ２３.０ PVPP-XL ９９.１１ BHT ０.８９０ Aerosil 200 ５.０ ステアリン酸マグネシウム １.０ コア重量 １７８.０ 酢酸セルロース398-10 ９.５ 酢酸セルロース E320 ９.５ HPMC 603 １.０ Ethylcellusose N10 ２.７ HPMC 5 cps ０.３ 総重量 ２０１

【０１６８】 Ｄ．リバスチグミンの放出の測定： 表１：水中、５０rpm、長方形錠剤(サイズ約１０.２５mm(ミリメートル)×５.５
mm×４.８０−４.８５mm)の医薬放出DR(%)

【表１３】

【０１６９】 表２：水中、５０rpm、円形錠剤(サイズ約８.５７×５.５８ミリメートル)の医
薬放出DR(%)

【表１４】

【０１７０】 実施例６：２重パルス放出性組成物（ｍｇ／錠剤表記）

【表１５】

【表１６】 コーティング

【表１７】

【表１８】第二コーティング

【０１７１】 実施例７：カプセル充填 第１および第２成分を一緒に(または所望の場合単独で)含むカプセル充填混合
物を、空の硬ゼラチンカプセル殻(CONI-SNAP 6 dimple、サイズ３)に自動カプセ
ル充填機(Zanasi LZ5)で充填する。数字上の充填重量は上記の通りである。加工
パラメーターは下記の通りである： 速度：３０００HK/h dosator／ピストン −サイズ：＃４ −高さ：１２−１４mm 真空：０．７ｂａｒ 供給ホッパー：なし

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年１０月３１日（２００１．１０．３１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 オスカル・カルプ ドイツ連邦共和国デー−79539レラハ、ベ ルヒェンシュトラーセ19／３番 (72)発明者 イェルク・オゴルカ ドイツ連邦共和国デー−79585シュタイネ ン、イム・シュタインブルンネン19／３番 Ｆターム(参考） 4C076 AA38 AA44 AA94 BB01 CC01 CC29 FF21 FF31 4C206 AA01 AA02 HA28 MA01 MA04 MA55 MA72 NA12 ZA16 ZC20

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 薬理学的活性剤を含むコア、および コーティングが、外部フィルムおよび内部フィルムを含み、当該内部フィルムは
   膜の形態であり、それは水または体液に対して半透性である、コーティング を含む医薬組成物。
2. 【請求項２】 薬理学的活性剤としてリバスチグミンを含むコア、および コーティングが、内部フィルムおよび外部フィルムを含む、コーティング を含む医薬組成物。
3. 【請求項３】 当該外部フィルムが水または体液に対して透過性である、請
   求項１または２に記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 当該コーティングが５０ないし８００マイクロメーターの厚
   さを有する、請求項１ないし３のいずれかに記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 当該コアが、摂取後６ないし１２時間で、活性剤の有効用量
   を放出する、請求項１ないし４のいずれかに記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 請求項１ないし５のいずれかに記載の組成物を含む、２パル
   ス放出性医薬組成物。
7. 【請求項７】 経口投与による軽度から中程度の重症度のアルツハイマー型
   痴呆症を有する患者の処置のための医薬の製造における、請求項１ないし６のい
   ずれかに定義の、リバスチグミンおよび賦形剤の使用。