JPS63238054A - フェニルカルバメート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、抗コリンエステラーゼ活性を有する新規フ
ェニルカルバメートに関する。

〔発明の開示〕

さらに詳しくは、この発明は、式（１）で示される（Ｓ
）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルアミノ）エチル
］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメートの遊離塩基ま
たは酸付加塩形に関する。

この式から明らかなことであるが、遊離塩基形において
式（１’）で示される化合物の回転記号は（−）である
が、酸付加塩形の場合は（Ｉ）または（−）であり得る
。例えば、酸性酒石酸の回転記号は（Ｉ）である。この
発明は、それらの回転記号とは関係無く、遊離塩基形態
および酸付加塩形態を包含する。

ラセミ混合物（±）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチ
ルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメ
ートの塩酸塩形態はヨーロッパ特許出願第１９３９２６
号に開示されており、その中ではＲＡ？Ｈ（Ｊｌとして
示されている。

この開示によると、混合ラセミ体の遊離塩基形は、対応
するカルバモイルハロゲニドによるα−■−ヒドロキシ
フェニルエチルジメチルアミンのアミド化により得られ
る。生成した化合物およびその薬理学的に許容し得る酸
付加塩類は、公知方法で遊離塩基から製造され得、中枢
神経系におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とし
て開示されている。

驚くべきことに、式（１）で示される（−）−光学対掌
体およびその薬理学的に許容し得る酸付加塩（以後、「
本発明化合物」と称す）はアセチルコリンエステラーゼ
の特に顕著で選択的な阻害を示すことが判った。

特に光学活性中心を含むジアルキルアミノアルキル側鎖
がフェニルカルバメート類のアセチルコリンエステラー
ゼ阻害活性の主な原因であるとは思われていないため、
これらの発見は予期せぬものである。

本発明化合物は従来具体的に文献に開示されたことは無
い。遊離塩基は、例えばジーｏ、ｏ′−ｐ−トルイルー
酒石酸を用いて公知方法に従い光学対掌体を分離するこ
とにより混合ラセミ体から製造され得る。酸付加塩類は
公知方法で遊離塩基から製造され得る。これらには例え
ば酸性酒石酸が含まれる。

標準試験で示された通り、本発明化合物は薬理活性を呈
するため医薬として有用である。それらはラットにおい
て皮下、腹腔内または経口投与後急速に中枢神経系に達
する。それらはアセチルコリンエステラーゼ活性の脳領
域選択的阻害作用を示し、海馬および皮質酵素は線条体
および橋／髄質由来のアセチルコリンエステラーゼより
も強く阻害される。さらにそれらは長い持続作用を呈す
る。

下記の結果は、例えば対応する異性体および混合ラセミ
体の場合と比較した本発明化合物の薬理学的プロフィー
ルを説明している。化合物Ａは式（１）で示される化合
物の酸性酒石酸形である。化合物Ｂは前記塩の光学異性
体である。Ｃは式（Ｉ）で示される化合物およびその光
学異性体の塩酸塩のラセミ混合物を示す。

（インビトロ測定） ラット海馬薄片からの電気誘発３Ｈ−アセデルコリン放
出 ラット海馬薄片からの電気誘発３Ｈ−アセチルコリン（
３Ｈ−ＡＣｈ）放出は、シナプス前部のムスカリン自己
受容体アゴニストおよびきっ抗体を研究するための機能
的インビトロ・モデルである。

また、このモデルを間接的方法として用いることにより
、アセチルコリンエステラーゼ（ＡｃｈＥ）を阻害する
薬剤を評価することもできる。ＡＣｈＥ活性を阻害する
と、シナプス前部ムスカリン自己受容体と相互作用し、
さらに’！４−ＡＣｈの放出を阻害する内在性ＡＣｈが
蓄積される。

マツキルウニイン組織チョッパーにより０．３渭ｍ間隔
で海馬薄片全体を横に切り刻むことにより、ラット海馬
薄片（ウィスター系統、１８ｌ８０−２Ｏ０を製造する
。３匹のラットから得られた海馬薄片を０　、１　ｕＣ
１３Ｈ−コリン含有クレブズーリンゲル６πＣ中３（１
間２３℃でインキュベーションし、注ぎかけ（ｓｕｐｅ
ｒｆｕｓｉｏｎ）用チャンバーに移し、ｌＯマイクロモ
ルのへミコリニウム−３を含有するクレブズ媒質により
３０℃、１　、２　ｘＱ１分の速度で注ぎかけを行う。

６０分の注ぎかけの後、注ぎかけ液のフラクシコンの採
取（５分）を始める。

７０分（ｓ　ｌ）および１２５分（Ｓ、）の注ぎかけの
後、２期間の電気刺激（２Ｈｚ矩形波２　ｍ５（１／Ｉ
ＱＱＱ秒）、１０＋ｎＡ、２分）を適用する。試験物質
はＳ、０３０分館に加えられ、１４５分の注ぎかけまで
注ぎかけ媒質中に存在する。実験の最後に薄片を濃蟻酸
に可溶化し、注ぎかけ液および可溶化された薄片におけ
ろ三重水素含有量を測定する。三重水素流出を１９当た
りの三重水素流出の分速として表す。２分間の電気刺激
および続＜１３分の間における全三重水素流出量から補
外された基底三重水素流出量を減することにより、電気
誘発三重水素流出量を算出し、試料採取開始時の三重水
素含有量のパーセントとして表す。刺激誘発三重水素流
出に対する薬剤の効果をＳ、／Ｓ、比として表す。

プログラム化可能な１２チャンネル注ぎかけシステムを
用いて全実験を２回繰り返して行う。計算についてはコ
ンピュータープログラムを使用する。

この試験において、化合物Ａは海鳥薄片からの電気誘発
３Ｈ−ＡＣｈ放出を約４０％（ｌ　ＯＯマイクロモル）
阻害するが、混１合ラセミ体Ｃ（１００７１２０モル）
は約２５％阻害する。化合物Ａおよび混合ラセミ体Ｃの
阻害作用はアトロビンにより中和され得る。これらの結
果はＡｃｈＥ阻害活性と矛盾していない。化合物Ｂはこ
のモデルでは不活性である。

異なるラット脳領域におけるアセチルコリンエステラー
ゼ阻害 この試験では異なるラット脳領域（皮質、海馬および線
条体）のＡＣｈＥＦＩ製物を使用し、ＩＣｓ。

（阻害濃度、マイクロモル）を測定する。酵素調製物を
測定１５分前に阻害剤と前インキュベーションする。

ＡＣｈＥ活性は、エルマンにより記載された方法［［ア
ーカイブス・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイ
オフィジックスＪ（Ａｒｃｈ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ、）、８２．７０．１９５９年］に従い測
定される。０．１％のトライトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ　
−１００を含有する冷りん酸緩衝液βＨ７，３（０，２
５ミリモル）中でラット脳組織をホモジネートする。

遠心分離後、透明な上清のアリコートを酵素供給源とし
て用いる。酵素を様々な濃度の阻害剤ζ前インキュベー
ションする。様々檎時間の経過後、基質（アセチルチオ
コリンヨーシト、０．５ミリモル）を加え、残存活性を
測定する。

結果を下記第１表に示す。

第１表 化合物Ａ　　　　　２，８　　　３．７　　　３．０化
合物Ｂ　　　　１６．１　　１４，５　　１３．８混合
ラセ（木工　３．２　　　３，９　　　３．２この表が
示すところによると、化合物ＡによるＡＣｈＥ阻害は混
合ラセミ体Ｃを用いた場合よりも僅かに優れているが、
化合物Ｂは著しく活性が劣っている。

相異なるラット脳領域におけるアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害（生体外） 様々な用量の化合物Ａの投与３０分後、様々なラット脳
領域におけるＡＣｈＥ活性を生体外で（エクス・ビボ）
測定する。この方法は上記と同様である。得られたｔＣ
，、値は、線条体では７マイクロモル／に９（経口）、
海馬では４マイクロモル／に９（経口）および皮質では
２マイクロモル／＆ｌ（経口）である。混合ラセミ体Ｃ
の投与後に得られたＩＣ６゜は、仝試験領域に関して約
２−３倍高い。化合物Ａ投与の６時間後（１０マイシロ
モル／に９、経口）、線条体におけるＡＣｈＥ阻害はま
だ１６％であるが、同時点で皮質および海鳥における活
性の阻害はそれぞれ３９％および４４％である。

（インビボ測定） ドーパミン代謝に対する影響 急性および半慢性実験の両方について雄ＯＦＡラット（
１５０−２００９）を使用した。１２時間の明暗条件下
に動物を維持する。必ず２時および１３時にの間に動物
を殺す。脳を直ちに摘出し、グロビンスキーおよびイバ
ーゼンの方法［［ジャーナル・オブ・ニューロケミスト
リーＪＱ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、）　１３巻、６５５
頁（１９６６年）］に従い水上で切開し、ドライアイス
で凍結させ、分析まで組織試料を一８０℃で貯蔵する。

０．０５ミリモルのアスコルビン酸含有０．ｌＮ−ＨＣ
ｌ２中において貯蔵脳組織試料をホモジネート化し、続
いて遠心分離を行うことにより得られる脳組織抽出物中
のドーパミンおよびその中間代謝物ＤＯＰＡＣ（３，４
−ジヒドロキシフェニル酢酸）およびＨＶＡ（ホモバニ
リン酸）を測定する。線条体および皮質組織を使用する
。

中間代謝物の測定は、カルム等、［ジャーナル・オブ・
二ニーロケミスドリーＪ（Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、
）、２５巻、６５３頁（１９７５年）およびカタベーニ
等、「サイエンスＪ　（Ｓｃ　１ｅｎｃｅ）、１７８巻
、１６６頁（１９７２年）により記載されたガスクロマ
トグラフィー／マス・フラグメントグラフィー（ＧＣＭ
Ｓ）技術またはバルドマイアおよびマイトレ、「アナリ
イティカル・バイオケミストリーＪ（Ａｎａｌｙｔ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、）、５１巻、４７４頁（１９７３年）
により記載された蛍光測定法を用いて行なわれる。００
ＭＳ法の場合、内標準として既知ｍのシュウチリウム５
換モノアミン類およびそれらの各中間代謝物を加えるこ
とにより組織抽出物を調製する。

線条体におけるドーパミン代謝は化合物ＡおよびＢ並び
に混合ラセミ体Ｃの投与後に増加する（この特性は前記
化合物により誘発されたアセチルコリン蓄積の結果であ
る）。しかしながら化合物Ａは、線条体のドーパミン中
間代謝物濃度を高める場合に化合物Ｂおよび混合ラセミ
体Ｃよりも強い活性を呈する。

脳グルコース利用に対するムスカリンおよびニコチン様
作用 ＣＮＳの機能的活性の変化は脳における別のデオキシグ
ルコース（ＤＯＧ）利用と関連しており、これはゾコロ
フ等、「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリーＪ（
Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、）、２８巻、８９７頁（１
９７７年）のオートラジオグラフィーを用いて幾つかの
脳領域で同時に可視化され得る。このモデルではコリン
性薬剤を投与すると、直接的（ムスカリン・アゴニスト
）または間接的（アセチルコリンの蓄積）に、局所的グ
ル２−ス代謝を変形することにより特徴的な「指紋」パ
ターンを誘導する。

雄ウィスター・ラット（１５０−２００９）を使用する
。様々な用量で異なる経路（静脈内、経口、腹腔内）に
より動物に薬剤を投与する。動物を殺す４５分前に［１
４Ｃ］−２−デオキシグルコース（１２５μＣ／に９）
を注射する。直ちに脳を摘出し、−８０℃で凍結させた
後、２０μ肩厚さの薄片に切断する。ゾコロフ等の変形
法に従いラジオグラフィーによる像の光学密度を測定す
る。

化合物ＡおよびＢ（７，５マイクロモル／に９）の経口
適用後、様々なラット脳領域におけるＤＯＧ利用の顕著
な変化が観察される。最初の３０分間化合物Ａの作用は
化合物Ｂの場合よりも強力である。最も著しい変化は視
覚領域お上び前設視床および外側手綱核にも見られる。

異なるラット脳領域におけるアセチルコリンレベル 薬剤投与後様々な時点での種々のラット脳領域における
ＡＣｈのレベルを測定することによりＡＣｈＥ阻害剤と
しての化合物ＡおよびＢ並びに混合ラセミ体Ｃの効果（
インビボ）を測定する。

ｏＦＡラット（２００−２３０９）を使用する。

頭部に集中的にマイクロ波を照射（６ｋＷ稼動電力２４
５０ＭＨｚ照射１．７秒、プエシュナー・ミクロベーレ
ンーエネルギーテクニック、ブレーメン）することによ
り動物を殺す。脳を摘出し、グロビニスキーおよびイフ
ァーゼン（１９６６年）の方法に従って切開し、分析ま
で一７０℃で貯蔵する。

ノユウテリウム置換された内標準のＡＣｈ−ｄ、および
Ｃｈ（コリン）−ｄ４を含有する０、１モルの過塩素酸
中で胴部分をホモジネート化する。遠心分離後、内在性
ＡＣｈおよびｃｈをそれらのシュウチリウム置換された
変異体と一緒にイオン対としてジクロロメタン中ジビク
リルアミン（２，２’　　、４．４’　　、６．６’　
−へキサニトロジフェニルアミン）により抽出する。ｃ
ｈ部分をプロピオニルクロリドにより誘導体化し、生成
したＡＣｈおよびプロピルコリン誘導体の混合物をベン
ゼンチオール酸ナトリウムにより脱メチル化し、ジエン
デン等［アナリイティカル・バイオケミストリーｊ（Ａ
ｎａｌｙｔ　。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、）、５５巻、４３８−４４８頁（１９
７３年）に従いマス・フラグメントグラフィーにより分
析する。

２５マイクロモル／ｋｇ（、経口）の−口過用を行うと
、線条体、皮質および海馬におけるＡＣｈｅ度は増加す
る。経口適用の約３０分後に最大効果が達成され、次の
３−４時間の間に下降する。皮質および海馬において、
ＡＣｈ濃度は対照と比べて４時間目ではまだ著しく高い
。効果は用量により左右される。化合物Ｂの効果は混合
ラセミ体Ｃにより誘発された場合より顕著に弱く、混合
ラセミ体Ｃの効果は化合物Ａにより誘発された場合より
顕著に弱い。

さらに、本発明化合物は優れた耐性および経口活性を示
し、またそれらは例えば上記試験および他の試験におい
て長い作用持続性を有する。

従って、本発明化合物は、老人性痴呆、アルツハイマー
病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動こ
う進症、そう病、急性錯乱疾患、ダウン症候群およびフ
リードリッヒ失調症の処置において有用である。

指示−日用量は、本発明化合物的０．１〜約２５ｍｙ、
例えば約０．１〜約５１の範囲であり、固体または液体
担体または希釈剤を一緒に用いる。

前述したことから、この発明（↓また、例えば老人性痴
呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジ
スキネジア、運動こう進症、そう病、急性錯乱疾患、ダ
ウン症候群およびフリードリツヒ失調症の処置における
医薬として用いられる本発明化合物を提供する。

さらに、この発明は、本発明化合物を少なくとも一種の
医薬用担体または希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物
を提供する。前記組成物は常法により製造され得る。

以下の実施例において、温度は未補正であり、摂氏であ
る。

〔実施例〕

実施例１ （Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルアミノ）エ
チル］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメート１３０９
の（±）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルアミノ）
エチル］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメートおよび
２１０９の（Ｉ）−ジーｏ、ｏ’　　−ｐ−トルオイル
酒石酸ｌ水化物を１．３リツトルのメタノール／水（２
：１）に加熱しながら溶かす。

冷却後沈澱した塩をろ過し、メタノール／水（２：ｌ）
から３回再結晶化する。ｌＮ−ＮａＯＨおよびエーテル
間に分配することにより（Ｓ）−光学対掌体を解離する
。［αコ″’＝−３２．１（ｃ＝５、より タノール中）。

標記化合物の酸性酒石酸塩（エタノールから）は（ｃ＝
５、エタノール中）。

さらに、この発明は、式（Ｉ′） （式中、 Ｒ１は、水素、低級アルキル、ンクロヘキシル、アリル
またはベンジルであり、 Ｒ２は、水素、メチル、エチルまたはプロピルであり、
または Ｒ，およびＲ１は、これらが結合している窒素と一緒に
なってモルホリノまたはピペリジノを形成し、 Ｒ，Ｊは、水素または低級アルキルであり、Ｒ４および
Ｒ３は、同一または異なって各々低級アルキルであり、
ジアルキルアミノアルキル基はメタ、オルトまたはパラ
位に位置する）で示されるフェニルカルバメート類の遊
離塩基または医薬的に許容し得る酸付加塩形の全身的経
皮適用に関する。

式（Ｉ′）で示される化合物およびそれらの医薬的に許
容し得る酸付加塩類並びにそれらの製法およびアセチル
コリンエステラーゼ阻害剤としてのそれらの用途は、前
述のヨーロッパ特許出願第１９３９２６号に開示されて
いる。

式（１′）で示される化合物には例えば前記化合物Ａお
よび混合ラセミ体Ｃが含まれる。

驚くべきことに、式（Ｉ′）で示される化合物の遊離塩
基または医薬的に許容し得る酸付加塩形（以後、「本発
明投与用化合物」と称す）は経皮投与された場合に予想
外の後れた皮膚浸透性を呈することが判った。

本発明投与用化合物の皮膚浸透性は標準インビトロまた
はインビボ試験において観察され得る。

−インビトロ試験は、イギリス国特許第２０９８８６５
Ａ号およびフランツによる［ジェイ・インベスト・ダー
マトルＪ（Ｊ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、
）（１９７５年）６４巻、１９４−１９５頁に記載され
た原理に従い実施され得るよく知られた拡散試験である
。非標識または放射性標識形態の活性成分を含有する溶
液をインタクト状態のひとの皮膚または無毛ラットの皮
膚（面積約２ｃｔｎりの剥片の片側に適用する。皮膚の
反対側を生理食塩水と接触させる。食塩水中の活性成分
の量を常法、例えばＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフ
ィー）もしくは分光測定技術または放射能測定により測
定する。

ラットの皮膚を用いるこの試験では、例えば下記の浸透
割合が判明した。

前記化合物Ａ：２３．６±１４．９％ 式（Ｉ）で示される化 合物の遊離塩基形：　　２８．０±８．２％さらに標準
試験で示されたところによると、本発明投与用化合物を
経皮投与した場合、アセチルコリンエステラーゼ活性に
対する、作用開始が遅く持続性の優れた一定の阻害効果
が誘発されることが判った。このことはこれらの化合物
の耐性に関して特に有利である。

例えば本発明投与用化合物の経皮投与後、相異なるラッ
ト脳領域におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害作用
（生体外）を測定し、異なる経路による投与後に得られ
ｔこ阻害作用と比較した。

前記化合物をｎ−へブタンに溶解または希釈して１また
は３ｍｇ／２０μρの濃度にする。雄ラット（ＯＦＡ系
統、約２５０＠）の首部分の毛を剃り、溶液を微量ピペ
ットにより皮膚に適用する。直ちに薄いプラスチックフ
ィルムおよびプラスターを用いて適用場所を覆う。動物
をプラスターに近付けない。投与後様々な時間をおいて
動物を断頭により殺し、残存するＡＣｈＥ活性を測定す
る。

前記化合物Ａを経皮投与することにより、例えばＡＣｈ
Ｅ活性に対する持続性の優れた用量依存性阻害が誘発さ
れる。経口または皮下適用後の急速な作用開始（それぞ
れ最大１５および３０分）とは対照的に、経皮適用後Ａ
ＣｈＥ阻害はゆっくりと起こり（最大〉２時間）、脳領
域選択ＡＣｈＥ阻害作用を起こすこともない。

結果を下記第２表に示す。経皮適用の２４時間後、ＡＣ
ｈＥ活性はまだ中枢および末梢領域において阻害されて
いる。同時間経過後、経口適用された化合物Ａは酵素に
対する阻害作用をもはや示さないが、皮下適用後では心
臓における酵素のみが顕著に阻害されている。

すなわち、別の態様においてこの発明は、式（１′）で
示される化合物の遊離塩基または医薬的に許容し得る酸
付加塩形を全身的経皮投与に適した医薬用担体または希
釈剤と共に含む全身的経皮投与用医薬組成物を提供する
。

さらに別の態様においてこの発明は、全身的経皮投与に
適した医薬組成物の製造における活性成分としての式（
Ｉ′）で示される化合物の遊離塩基または医薬的に許容
し得る酸付加塩形の用途に関する。

活性成分は、例えば［レミントンズ・ファーマシューテ
ィカル・ザイエンシーズＪ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’　５
ＰｈａｒｓａｃｅｕＬｉｃａｌ　　５ｃｉｅｎｃｅｓ）
第１６版（マッグ）、ズッカー、フックスおよびスピー
ザー、［ファルマツォイティシェ・テクノロジーＪ（Ｐ
ｈａｒｍａｚｅｕｔ　１ｓｃｈｅ　　Ｔｅｃｈｎｏｌｏ
ｇｉｅ）第１版、スプリンガーおよびイギリス国特許第
２０９８８６５Ａ号または西ドイツ国特許公開第３２１
２０５３号の記載（これらの内容を引用して説明の一部
とする）に従い、常用の液体または固体経皮医薬組成物
として投与され得る。

好都合には、組成物は液体、軟膏、固体レザーバーまた
はマトリックスの形態を呈する。例えばヨーロッパ特許
出願第１５５２２９号の記載に従い、活性成分をゲルま
たは固体ポリマー、例えば親水性ポリマーから成る固体
レザーバーまたはマトリックス−面に分散させる。

活性成分をプラスターに混ぜることができる。

経皮投与用組成物は、式（ド）で示される活性成分の遊
離塩基または医薬的に許容し得る酸付加塩形を約１〜約
２０重量％の割合で含有し得る。

経皮投与用医薬組成物は経口または静脈内投与の場合と
同じ適応症に使用され得る。投与される医薬活性成分の
量は、医薬組成物の薬剤放出特性、インビトロおよびイ
ンビボ試験で観察された薬剤の浸透割合、活性成分の効
力、皮膚接触領域のサイズ、単位用量を付着させる体の
部分および必要とされる作用の持続時間により個々に異
なる。医薬組成物の活性成分の量および適用領域等は、
インタクト状態の皮膚に本発明医薬組成物を活性成分（
の治療有効量）として投与した後の活性成分の血中濃度
および薬理活性成分の治療有効量の経口または静脈内投
与後に観察された活性成分の血中島度とを比較する常用
の生物学的利用能試験により決定され得る。

経口投与用薬剤の一日用量に関して、この発明による経
皮組成物中に加えるべき薬剤の適量の選択は、初口通過
効果、所定の適用領域および所定の時間において該マト
リックスから皮膚を通して吸収され得る薬剤の量並びに
組成物が適用される時間を含む活性成分の薬物動力学的
特性により左右される。すなわち、高い初回通過効果を
有する薬剤は、前記初回通過効果を避けるため、経口−
日用量と比べて経皮組成物中比較的低含有量である必要
があり得る。他方、一般に３日間で皮膚を通して放出さ
れるマトリックス中の薬剤は、最大約５０％にすぎない
。

一般にこの発明の医薬組成物は、例えば約１〜約５０Ｃ
Ｊ！″、好ましくは約２〜２０ｃｍ″の皮膚に対する薬
剤レザーバーの有効接触面積を有し得、１〜７日、好ま
しくは１〜３日間適用されるものとする。

化合物Ａは例えば３日毎に１回約１０ｃｍ”のパッチ中
Ｉｏｎの用量で投与され得る。

次の実施例によりこの発明を説明する。

実施例２ 親水性ポリマーを含む経皮組成物の製造。

（組成） 式（Ｉ′）で示される化合物、例、 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　　２０％親水性
ポリマー、例、ニードラジ ット・イー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　　Ｅ）ＩＧＯ＊　　　
　　３０％非膨張性アクリル酸ポリマー、例、デュロタ
ック（Ｄｕｒｏｔａｃｋ）２８０−２４１６＊　＊　　
　　　　　　４４％可塑剤、例、ブリーノ（Ｂｒｉｊ）
９７＊　＊　＊　　　６％＊：登録商標、レームから人
手可能、ダルムスタット、西ドイツ国。

＊＊：登録商標、デメフト・ナツィオナル・ヘミ−・ッ
トフェンから入手可能、オランダ国。

＊＊＊：登録商標、アトラス・ヘミ−から入手回能、６
１１７国。

成分をアセトンもしくはエタノールまたは別の適当な揮
発性有機溶媒に加えて混合すると、帖ちょう性の塊が生
成する。この塊をアルミニウム処理したポリエステルホ
イル（厚さ２３ミクロン）表面に広げると、湿潤時０　
、２　ｘｔｓ厚さのフィルムが生成する。このフィルム
を室温で４〜６時間に亙って乾燥させる。次いでアルミ
ニウムホイルを面積的１０ｃｕ”のバソヂに裁断する。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチル
   アミノ）エチル］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメー
   トの遊離塩基または酸付加塩形の製造方法であって、光
   学対掌体を対応する混合ラセミ体から分離し、生成した
   式（ I ）で示される化合物の遊離塩基または酸付加塩
   形を回収する工程を含む方法。
2. （２）実質的に後記実施例に記載されている、式（ I
   ）で示される化合物の遊離塩基または酸付加塩形の製造
   方法。
3. （３）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）で示され
   る化合物の遊離塩基または酸付加塩形。
4. （４）（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルアミ
   ノ）エチル］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメートの
   酸性酒石酸である、特許請求の範囲第３項記載の化合物
   。
5. （５）医薬として使用される、医薬的に許容し得る形態
   の特許請求の範囲第３または４項記載の化合物。
6. （６）老人性痴呆の処置に使用される、医薬的に許容し
   得る形態の特許請求の範囲第３または４項記載の化合物
   。
7. （７）アルツハイマー病の処置に使用される、医薬的に
   許容し得る形態の特許請求の範囲第３または４項記載の
   化合物。
8. （８）ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動
   こう進症、そう病、急性錯乱疾患、ダウン症候群または
   フリードリッヒ失調症の処置に使用される、特許請求の
   範囲第３または４項記載の化合物の医薬的に許容し得る
   形態。
9. （９）特許請求の範囲第３または４項記載の化合物の医
   薬的に許容し得る形態を医薬用担体または希釈剤と組み
   合わせて成る医薬組成物。
10. （１０）式（ I ′） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） （式中、 Ｒ＿１は、水素、低級アルキル、シクロヘキシル、アリ
    ルまたはベンジルであり、 Ｒ＿２は、水素、メチル、エチルまたはプロピルであり
    、または Ｒ＿１およびＲ＿２は、これらが結合している窒素と一
    緒になってモルホリノまたはピペリジノを形成し、 Ｒ＿３は、水素または低級アルキルであり、Ｒ＿４およ
    びＲ＿５は、同一または異なって各々低級アルキルであ
    り、ジアルキルアミノアルキル基はメタ、オルトまたは
    パラ位に位置する） で示される化合物の遊離塩基または医薬的に許容し得る
    酸付加塩形を全身的経皮投与に適した医薬用担体または
    希釈剤と組み合わせて成る、全身的経皮投与用医薬組成
    物。
11. （１１）式（ I ′）で示される化合物が（Ｓ）−Ｎ−
    エチル−３−［（１−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−
    メチル−フェニル−カルバメートの遊離塩基または医薬
    的に許容し得る酸付加塩形である、特許請求の範囲第１
    ０項記載の医薬組成物。
12. （１２）式（ I ′）で示される化合物が（Ｓ）−Ｎ−
    エチル−３−［（１−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−
    メチル−フェニル−カルバメートの酸性酒石酸形である
    、特許請求の範囲第１０項記載の医薬組成物。
13. （１３）式（ I ′）で示される化合物がＮ−エチル−
    ３−［（１−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−
    フェニル−カルバメートの遊離塩基または医薬的に許容
    し得る酸付加塩形である、特許請求の範囲第１０項記載
    の医薬組成物。
14. （１４）全身的経皮適用に適した医薬組成物の製造にお
    ける活性成分としての特許請求の範囲第１０項記載の式
    （ I ′）で示される化合物の遊離塩基または医薬的に
    許容し得る酸付加塩形の用途。