ES2449215B1 - Solución oral de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato - Google Patents
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Abstract
Solución oral de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato.#La presente invención se refiere a una solución oral que comprende (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato o una sal farmacéuticamente aceptable de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato, a un proceso para su preparación, y al uso de dicha solución oral para el tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente severa en la enfermedad de Alzheimer o para el tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente severa en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática.
Description
SOLUCiÓN ORAL DE (S)-3-[1-(DIMETILAMINO)ETIL]FENIL N-ETIL-NMETILCARBAMATO
solución oral que comprende (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N
metilcarbamato, a un proceso para su preparación, así como a su uso para el tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente severa en la enfermedad de Alzheimer o para el tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente severa en pacientes con enfermedad de Parkinson
idiopática.
ESTADO DE LA TÉCNICA
El (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato se describió por primera vez en GB2203040 como parte de compuestos fenil carbamatos con actividad anticolinesterasa. El (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N
metilcarbamato es un inhibidor no competitivo de la acetilcolinesterasa que
presenta inhibición de las acetilcolinestarasas y butirilcolinesterasas tanto del
sistema neNiaso central como del periférico en el ser humano. La inhibición de
la acetilcolinesterasa conlleva un aumento en la disponibilidad de la acetilcolina
en las neuronas colinérgicas del cerebro, lo que supone una mejora de los déficits cognitivos asociados en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias.
El (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato se administra por vía
oral en forma de tabletas o de solución oral, o por vía transdérmica mediante
parches. En EP1047409 se describe que tras ensayos exhaustivos, se ha encontrado que el (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato es susceptible a la degradación, particularmente en presencia de oxigeno, y se describen composiciones farmacéuticas con (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N
antioxidante, como por ejemplo el alfa tocoferal o vitamina E.
En las últimas décadas se está valorando crecientemente la importancia de los
excipientes en los efectos adversos de muchos fármacos. Los excipientes
pueden parecer a menudo sustancias inertes Que se asume que son inactivas, cuando realmente estas sustancias pueden conllevar riesgos. Es deseable, por tanto, encontrar composiciones farmacéuticas que lleven el menor número de excipientes posible, de cara a minimizar los posibles efectos adversos en el
paciente, pero que a su vez sean estables durante periodos prolongados de tiempo (E. Napke, Can Med Assoc J. 1994 September 1; 151(5): 529-533).
La presente invención se refiere a una composición de (S)-3-[1(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato que es estable a la oxidación con la menor cantidad de excipientes posibles. El inventor de la presente invención ha encontrado que, sorprendentemente, y al contrario de lo que indicaba el estado de la técnica, es posible la obtención de composiciones de (S)-3-[1(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato con una mínima cantidad de
excipientes. En concreto, el presente inventor ha demostrado que una solución
oral de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato que lleva como
excipientes principalmente benzoato sódico y, opcionalmente, un colorante, es estable a la oxidación.
Por tanto, aunque la presenta composición presenta menos excipientes que las
composiciones descritas hasta la fecha, la presente composición es estable a la oxidación en periodos prolongados de tiempo. Este hecho supone una gran
ventaja, ya que cuantos menos excipientes contiene un medicamento, menores efectos adversos derivados de intolerancias o alergias se asocian al mismo, por
lo que la presente invención es adecuada para un mayor grupo de pacientes.
Otra ventaja de las composiciones de la presente invención, es que al tener pocos excipientes son muy sencillas de fabricar.
Por lo tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que consiste esencialmente en:
i) (S}-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato o una sal
farmacéuticamente aceptable de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-Nmetilcarbamato;
ii) benzoato sódico;
iii) yagua;
farmacéuticamente aceptable adicional que actúe como antioxidante.
El benzoato sódico, también conocido como E211, es un conservante con actividad tanto bacteriostática como fungistática.
En la presente memoria, el término "antioxidante" se refiere a una sustancia útil como excipiente farmacéutica mente aceptable que es capaz de impedir la degradación por oxidación de un principio activo, en particular del (S)-3-[1(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato. Ejemplos de antioxidantes son el tocoferol , ésteres de tocoferol como por ejemplo el acetato de tocoferol, el palmitato ascorbilo, el ácido ascórbico, el butilhidroxitolueno, el butilhidroxianisol
o el galato de propilo.
El agua de la solución oral de la presente invención es agua purificada, farmacéuticamente aceptable según la farmacopea europea (Farmacopea europea 7.0 01 /2009:0008). La cantidad de agua de la solución oral es la
necesaria para ajustar el volumen final.
En una realización preferida del primer aspecto de la invención, la composición consiste en:
i) entre 0,5 y 5 % peso/volumen (ptv) de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil
N-etil-N-metilcarbamato o de una sal fanmacéuticamente aceptable de
(S}-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato;
ii) entre 0,2 y 4 % p/v de benzoato sódico;
iii) yagua;
i) entre 0,5 y 5 % p/v de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N
metilcarbamato o de una sal farmacéuticamente aceptable de (S )-3-[1(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato;
ii) entre 0,2 y 4 % p/v de benzoato sódico;
iii) entre 0,001 y 0,02 % p/v de un colorante;
iv) yagua.
En otra realización preferida del primer aspecto de la invención, la composición consiste en:
i) entre 1 y 3 % p/v de (S)-3-[1 -(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N
metilcarbamato o de una sal farmacéuticamente aceptable de (S )-3-[1(dimetilamino )etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato;
ii) entre 0,5 y 2 % ptv de benzoato sódico;
iii) opcionalmente, entre 0,004 y 0,01 % p/v de un colorante;
iv) yagua.
En una realización más preferida del primer aspecto de la invención, la
i) alrededor de un 2 % p/v de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N
metilcarbamato o de una sal farmacéutica mente aceptable de (S )-3-[1(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato;
ii) alrededor de 1 % p/v de benzoato sódico;
iii) opcionalmente, alrededor de 0,008 % p/v de un colorante;
iv) yagua.
El (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato es también conocido
como rivastigmina, y puede estar en forma de base libre o en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable. En una realización preferida del primer aspecto de la invención, el (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato está en forma de sal de hidrógeno tartrato.
En una realización preferida del primer aspecto de la invención, la composición
i) 2 % p/v de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato o de
una sal farmacéuticamente aceptable de (S)-3-[1-(dimetilamino)elil]fenil
N-etil-N-metilcarbamato;
ii) 1 % p/v benzoalo sódico;
iii) 0,008% p/v de un colorante;
iv) yagua.
En una realización preferida del primer aspecto de la invención, la composición farmacéutica consiste en :
i) (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato o una sal
farmacéuticamente aceptable de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N
metilcarbamato;
ii) benzoato sódico;
iii) yagua;
o consiste en:
i) (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato o una sal farmacéuticamente aceptable de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N
ii) benzoato sódico;
iii) un colorante;
iv) yagua;
donde la composición farmacéutica no comprende ningún excipiente farmacéuticamente aceptable adicional que actúe como antioxidante.
En una realización preferida del primer aspecto de la invención, la composición además comprende un colorante. Preferiblemente, dicho colorante es amarillo de quinoleína.
Se conocen numerosos colorantes que pueden ser empleados en composiciones farmacéuticas. El amarillo de quinoleína, también conocido según el código alimentario de la Unión Europea como E-104, es un es un
colorante sintético no azoico de color amarillo inlenso.
Las composiciones de la presente invención son transparentes y no tienen mal sabor, lo que supone una ventaja a la hora de que el paciente siga el tratamiento. En las composiciones de la presente invención, el colorante permite que la solución oral se vea mejor y pueda dosificarse con mayor
facilidad y seguridad.
En una realización preferida del primer aspecto de la invención, la composición farmacéutica tiene un pH de entre 3,5 y 4,5.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de la composición del primer aspecto de la invención, caracterizado
porque se mezcla (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato o una sal farmacéuticamente aceptable de (S)-3-[I-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-Nmetilcarbamato con el benzoato sódico y con el agua y, opcionalmente, con un colorante. Preferiblemente, el colorante es amarillo de quinoleina.
En una realización preferida del segundo aspecto de la invención, el proceso consiste en las siguientes etapas:
- (a)
- se mezclan y se disuelven el (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-Nmetilcarbamato y el benzoato sódico en agua;
- (b)
- se mezcla y disuelve el amarillo de quinoleina en agua;
- (c)
- se mezclan las soluciones resultantes de las etapas (a) y (b);
- (d)
- se ajusta el volumen final con agua.
Opcionalmente, tras la etapa (d) se comprueba que el pH esté entre 3,5 y 4,5. También opcionalmente, tras la etapa (e) se realiza la filtración de la disolución, previa al embotellado.
En una realización preferida del segundo aspecto de la invención, el proceso se lleva a cabo a una temperatura controlada, por debajo de los 50·C, preferiblemente entre 15·C y 30·C. En una realización preferida del segundo
aspecto de la invención, el proceso se lleva a cabo en condiciones asépticas aptas para la preparación de un fármaco.
farmacéutica del primer aspecto de la invención, para el tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente severa en la enfermedad de Alzheimer o
para el tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente severa en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática.
Los siguientes ejemplos muestran la estabilidad de la composición farmacéutica
de la presente invención e ilustran de forma no limitativa un modo de llevar a
cabo el método de la presente invención. A no ser que se indique lo contrario, todos los porcentajes son en peso/volumen.
Ejemplo 1: composición farmacéutica para una solución oral de (S )-3-(1(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato que no lleva antioxidantes.
Se hicieron tres lotes de 833 botellas de 120 mi de solución oral, cada uno. Para una botella de 120 mi de solución oral, se pesaron 384 mg de hidrógeno tartrato de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato (correspondiente a 240 mg de base libre de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil Netil-N-metilcarbamato), 120 mg de benzoato sódico y 0,96 mg de amarillo de
quinoleína. Primero se disolvieron en agua purificada el benzoato sódico y la
(S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato por un lado, y el amarillo
de quinoleína por otro. Una vez disueltos, se mezclaron ambas disoluciones y
se ajustó el volumen final con agua purificada. El pH final de la solución fue de 4,1 en cada uno de los lotes.
Ejemplo 2: estabilidad de la solución oral de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N
etil-N-metilcarbamato que no lleva antioxidantes.
Una muestra de la solución obtenida de cada uno de los lotes según el ejemplo
1 se almacenaron en botellas de vidrio color ámbar y se mantuvieron a una
temperatura de 25°C y un 60% de humedad relativa durante 24 meses. Tras
este tiempo, se evaluaron los siguientes parámetros: deterioro del envase, pH,
caracteres organotépticos, valoración de (S)-3-[1-(dimelilamino)etil]fenil N-etil-Nmetilcarbamato, valoración de benzoato sódico y de impurezas mediante HPLC 5 ("High performance liquid chromatography" o cromatografia liquida de alta eficacia) y análisis de contaminación microbiológica. Dicha evaluación permitió
constatar que tras 24 meses los tres envases de vidrio no se habían
deteriorado, que el pH de las tres soluciones era de 4,1 a 4,2, es decir, que estaba en el rango deseado, que las valoraciones de (S)-3-[110 (dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato eran de 100,592 +-0,631 % Y la de benzoato sódico era de 101,593 +-0,268 %. Además, se comprobó que tras este tiempo no se identificaron impurezas y no se detectó contaminación
microbioló9ica. Todas las muestras probadas dieron resultados comparables que demuestran que la composición farmacéutica es estable y apta para su uso
15 como fármaco.
Claims (13)
- REIVINDICACIONES1. Una composición farmacéutica que consiste esencialmente en:i) (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato o una sal farmacéuticamente aceptable de (8)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N metilcarbamato; ii) benzoato sódico; iii) yagua;donde la composición farmacéutica no comprende ningún excipientefarmacéuticamente aceptable adicional que actúe como antioxidante.
- 2. La composición según la reivindicación anterior, donde dicha composiciónconsiste en: i) entre 0,5 y 5 % plv de (8)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-Nmetilcarbamato o de una sal farmacéuticamente aceptable de (8)-3-[1(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato; ii) entre 0,2 y 4 % p/v de benzoato sódico; iii) yagua;o consiste en: i) entre 0,5 y 5 % p/v de (8)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-Nmetilcarbamato o de una sal farmacéuticamente aceptable de (8)-3-[1(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato; ii) entre 0,2 y 4 % plv de benzoato sódico; iii) entre 0,001 y 0,02 % p/v de un colorante; iv) yagua.
- 3. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha composición consiste en:i) entre 1 y 3 % p/v de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N metilcarbamato o de una sal farmacéuticamente aceptable de (S)-3-[1(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato; ii) entre 0,5 y 2 % p/v de benzoato sódico; iii) opcionalmente, entre 0,004 y 0,01 % p/v de un colorante; iv) yagua.
- 4. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha composición consiste en:i) alrededor de un 2 % p/v de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N metilcarbamato o de una sal farmacéuticamente aceptable de (S)-3-[1(dimetilamino)etil]fenil N-elil-N-metilcarbamato; ii) alrededor de 1 % p/v de benzoato sódico; iii) opcionalmente, alrededor de 0,008 % p/v de un colorante; iv) yagua.
- 5. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el(S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato está en forma de sal de hidrógeno tartrato.
- 6. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición farmacéutica consisle en:i) 2 % p/v de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato o de una sal farmacéuticamente aceptable de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato;ii) 1 % p/v benzoato sódico;iii) 0,008% p/v de un colorante; iv) yagua.
- 7. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición farmacéutica consiste en:i) (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato o una sal farmacéuticamente aceptable de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-Nmetilcarbamato;' ii) benzoato sódico; iii) yagua;o consiste en:i) (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato o una sal farmacéuticamente aceptable de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N metilcarbamato; ii) benzoato sódico;¡ii) un colorante;iv) yagua;donde la composición farmacéutica no comprende ningún excipientefarmacéutica mente aceptable adicional que actúe como antioxidante.
-
- 8.
- La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha composición tiene un colorante.
-
- 9.
- La composición según la reivindicación anterior, donde dicho colorante es amarillo de quinoleína.
-
- 10.
- Un proceso para la preparación de la composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se mezcla (S)-3-[1(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato o una sal farmacéuticamenteaceptable de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato con elbenzoato sódico y con el agua;o caracterizado porque se mezcla (S)-3-[1-(dimetilamino)etil)fenil N-etil-Nmetilcarbamato o una sal farmacéuticamente aceptable de (S)-3-[1(dimetilamino)etil)fenil N-etil-N-metilcarbamato con el benzoato sódico, con uncolorante y con el agua. - 11. El proceso según la reivindicación anterior, caracterizado porque el colorante es amarillo de quinoleína.
- 12. El proceso según cualquiera de las dos reivindicaciones anteriores, 10 caracterizado porque consiste en las siguientes etapas:(a) se mezclan y se disuelven el (S)-3-[1-(dimetilamino)etil)fenil N-etil-Nmetilcarbamato y el benzoato sódico en agua;(b) se mezcla y disuelve el amarillo de quinoleína en agua;(e) se mezclan las soluciones resultantes de las etapas (a) y (b); 15 (d) se ajusta el volumen final con agua.
- 13. Uso de la composición farmacéutica según cualquiera de lasreivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente severa en la20 enfermedad de Alzheimer o para el tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente severa en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática.
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