ES2363395B1 - Composición farmacéutica l�?quida de rivastigmina o de una de sus sales de adición de �?cido para la administración por v�?a oral. - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica líquida de rivastigmina o de una de sus sales de adición de ácido para la administración por vía oral.#La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica líquida para la administración oral que contiene rivastigmina o una de sus sales de adición con ácidos, como principio activo, y está sustancialmente exenta de agentes antioxidantes. También se refiere a un recipiente con dosificador oral o con bomba dosificadora para administrar dicha composición farmacéutica y al uso de la misma para la fabricación de un medicamento para el tratamiento sintomático de la demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave y para el tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente grave en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática vía oral. La composición de la invención presenta buena estabilidad después de varios meses a diferentes condiciones de temperatura y humedad relativa.

Description

Composición farmacéutica líquida de rivastigmina o de una de sus sales de adición de ácido para la administración por vía oral.
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica en forma líquida que contiene rivastigmina
o una de sus sales de adición de ácido.
Estado de la técnica anterior
La rivastigmina es un principio activo que responde al nombre químico N-metilfenilcarbamato de (S)-N-etil-3-[(1dimetilamino)etilo] y fue descrita por primera vez en la solicitud de patente alemana DE-A-3805744, que tiene la estructura:
La rivastigmina presenta un grupo amino en su estructura, lo cual posibilita la formación de sales de adición de ácidos, por ejemplo de ácido tartárico. Habitualmente, la sal de rivastigmina más utilizada es el tartrato o el hidrogenotartrato, formada por una molécula de rivastigmina y una de ácido tartárico.
De acuerdo con la información que figura en el Merck Index, se trata de un principio activo que tiene actividad como inhibidor de la colinesterasa y como nootrópico, y se emplea en medicina para el tratamiento sintomático de la demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave y para el tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente grave en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática.
En el mercado se conoce la especialidad farmacéutica denominada EXELON® en forma de solución oral, que contiene hidrogenotartrato de rivastigmina en una cantidad equivalente a 2 mg/ml de rivastigmina base y agua, benzoato sódico, ácido cítrico, citrato sódico y colorantes como excipientes.
Las formulaciones líquidas son particularmente sensibles a la estabilidad debido a las eventuales interacciones entre el principio activo y el disolvente o los excipientes. Por ello, se suelen incorporar a las formulaciones excipientes que contribuyan a mantener la estabilidad del principio activo y a reducir la formación de impurezas.
Por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO-A-99/034782 se menciona que, después de ensayos exhaustivos, se encontró que la rivastigmina era susceptible a la degradación, particularmente en presencia de oxígeno. Más en concreto, se indica que la composición transdérmica de rivastigmina o de una de sus sales descrita en la solicitud de patente británica GB-A-2203040 se degrada, posiblemente debido a una degradación por oxidación, a pesar de disponerse una matriz polimérica oclusiva alrededor del principio activo y de mantenerla en un envase estanco al aire. También se describe en dicha solicitud que se pueden obtener composiciones farmacéuticas estables de rivastigmina y de sus sales, que muestran una degradación insignificante del principio activo durante un período de tiempo prolongado cuando se incorpora un antioxidante en la composición.
En el medicamento EXELON® antes mencionado se utilizan como excipientes una mezcla de ácido cítrico y citrato sódico. Dichos productos son agentes secuestrantes, ya que poseen varios grupos carboxílicos y, tal como se conoce de la literatura, pertenecen a la categoría funcional de antioxidantes (R.C. Rowe y col., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4ª edición, Pharmaceutical Press, Londres, 2003 [ISBN: 0-85369-472-9]). También es conocido de la literatura que los agentes secuestrantes pueden emplearse para diferentes propósitos (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000 [ISBN 0 683 306472]), por ejemplo para la estabilización de composiciones de principios activos vulnerables a la oxidación en presencia de trazas de metales.
Sin embargo, la inclusión de componentes que no contribuyen al efecto terapéutico del principio activo en las formulaciones farmacéuticas debe ser fundamentada y, en todo caso, minimizada. Subsiste, pues, la necesidad de disponer de una formulación farmacéutica líquida de rivastigmina o de una de sus sales que presente una buena estabilidad sin incluir un agente antioxidante.
Objeto de la invención
El objeto de la invención es una composición farmacéutica líquida para la administración por vía oral que contiene como principio activo rivastigmina o una de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
También forma parte del objeto de la invención un recipiente provisto de un dosificador o de una bomba dosificadora para la administración oral que contiene dicha composición farmacéutica líquida de rivastigmina.
Además, otro objeto de la invención, es la utilización de dicha composición líquida de rivastigmina para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento sintomático de la demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave y para el tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente grave en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática.
Descripción detallada de la invención
El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica líquida para la administración por vía oral que consiste esencialmente en:
a) rivastigmina o una de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
b) un sistema conservante, y
c) agua.
La composición de la invención puede comprender además, y ello constituye una forma de realización preferente de la misma, un sistema tampón formado por un ácido monocarboxílico farmacéuticamente aceptable y una sal de metal alcalino del mismo.
La composición de la invención está sustancialmente exenta de agentes antioxidantes, en particular de agentes antioxidantes seleccionados de entre el grupo consistente en tocoferol, ésteres de tocoferol, palmitato de ascorbilo, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, galato de propilo y/o mezclas de los mismos.
Los autores de esta invención han desarrollado una composición farmacéutica líquida que contiene rivastigmina o una de sus sales como principio activo y que, sorprendentemente, presenta una buena estabilidad aún sin incluir un agente antioxidante.
Los autores de la invención han dirigido sus esfuerzos investigadores hacia el desarrollo de formas líquidas, ya que éstas ofrecen muchas ventajas con respecto a las composiciones sólidas. Entre tales ventajas se puede destacar que las formas líquidas generalmente presentan una mejor biodisponibilidad que las formas sólidas, ya que el principio activo se encuentra ya disuelto cuando llega al estómago, lo que se traduce en un rápido inicio de la acción farmacológica. Igualmente, los líquidos se pueden administrar fácilmente a personas con problemas para tragar cápsulas, comprimidos u otras formas sólidas de administración oral, y proporcionan un excelente vehículo para la administración uniforme de los fármacos.
En el contexto de la invención, una composición farmacéutica líquida significa que la composición es fluida a temperatura ambiente y que, en general, presenta una viscosidad inferior a 5.000 cps a una temperatura de 22,5 ± 2,5ºC, determinada con viscosímetro rotatorio de husillo.
Rivastigmina
La rivastigmina presenta un átomo de carbono quiral en su molécula y, por tanto, se puede encontrar en forma de dos enantiómeros. No obstante, la denominación rivastigmina se refiere única y exclusivamente al enantiómero S, que desvía la luz polarizada hacia la izquierda. Por el contrario, según el índice Merck, el hidrogenotartrato de rivastigmina desvía la luz polarizada hacia la derecha. En esta descripción, el término rivastigmina se refiere a rivastigmina base y ambos se emplean indistintamente.
La rivastigmina y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento que se describe en la solicitud de patente alemana DE-A-3805744.
Preferentemente, en la composición de la presente invención se emplea hidrogenotartrato de rivastigmina.
Cuando se emplea una sal de adición de ácido, la cantidad necesaria de sal para obtener la cantidad correspondiente de rivastigmina base se puede calcular fácilmente.
El contenido de rivastigmina contenido en la composición de la presente invención está comprendido entre 0,25 y 35,0 mg/ml, preferentemente entre 1,0 y 20,0 mg/ml, en especial entre 1,5 y 10,0 mg/ml y en particular entre 2,0 y 5,0 mg/ml.
En caso de emplear hidrogenotartrato de rivastigmina, el contenido del mismo en la composición de la invención está comprendido entre 0,4 y 56,0 mg/ml, preferentemente entre 1,6 y 32,0 mg/ml, en especial entre 2,4 y 16,0 mg/ml y en particular entre 3,2 y 8,0 mg/ml.
Sistema conservante
La composición de la presente invención comprende un sistema conservante. Este sistema conservante evita el crecimiento de microorganismos en la composición líquida. En el contexto de la invención, el sistema conservante se selecciona de entre el grupo formado por metilparabén, etilparabén, propilparabén, butilparabén y sus sales; ácido benzoico y sus sales; propionato sódico; dehidroacetato sódico; alcohol bencílico y sus mezclas; preferiblemente, el sistema conservante se selecciona entre metilparabén sódico, etilparabén sódico, propilparabén sódico, butilparabén sódico, benzoato sódico y sus mezclas; en especial se selecciona entre metilparabén sódico, propilparabén sódico, benzoato sódico y sus mezclas; y en particular se trata de una mezcla de metilparabén sódico y propilparabén sódico,
o alternativamente es benzoato sódico.
“Parabeno” es la denominación común de los ésteres de ácido p-hidroxibenzoico con alcoholes de cadena alquílica de entre 1 y 4 átomos de carbono. Así, por ejemplo, el metilparabén es p-hidroxibenzoato de metilo. Los derivados de alquilparabén se pueden emplear solos o en combinación para obtener una mayor efectividad antimicrobiana. Dichos compuestos están disponibles comercialmente en forma ácida o en forma de sal, por ejemplo, sales de metales alcalinos, de modo que pueden emplearse en cualquiera de estas presentaciones.
En caso de emplear una mezcla de metilparabén sódico y propilparabén sódico, el contenido de metilparabén sódico está comprendido habitualmente entre 0,1 mg/ml y 3,8 mg/ml, preferentemente entre 0,12 mg/ml y 1,0 mg/ml y en particular entre 0,15 mg/ml y 0,5 mg/ml; y el contenido de propilparabén sódico está comprendido generalmente entre 0,05 mg/ml y 6,7 mg/ml, preferentemente entre 0,08 mg/ml y 0,7 mg/ml y en particular entre 0,1 mg/ml y 0,33 mg/ml.
En caso de emplear benzoato sódico, su contenido se encuentra comprendido generalmente entre 0,05 mg/ml y 5,0 mg/ml, preferentemente entre 0,1 mg/ml y 1,0 mg/ml y en particular entre 0,15 mg/ml y 0,35 mg/ml.
Sistema tampón
Es bien conocido por el experto en la materia que un sistema tampón es una combinación de ácido débil y de su base conjugada o de una base débil y su ácido conjugado, que, añadido a una disolución acuosa, permite que ésta mantenga el valor pH dentro de un rango sustancialmente constante a pesar de la adición de ácidos o bases.
La composición de la invención comprende preferentemente un sistema tampón formado por un ácido monocarboxílico farmacéuticamente aceptable y una sal de metal alcalino del mismo. El ácido monocarboxílico se puede seleccionar de entre el grupo formado por ácido fórmico, ácido acético, ácido láctico, ácido 2-furoico y ácido fenilacético, preferentemente se selecciona de entre ácido acético y ácido fórmico y en particular ácido acético.
En la presente descripción, la expresión ácido acético y ácido acético glacial se emplean de forma sinónima.
La sal de metal alcalino del ácido monocarboxílico se selecciona de entre el grupo formado por sales sódicas y sales potásicas. La sal de metal alcalino del ácido monocarboxílico se puede añadir como tal a la composición de la invención o bien se puede formar durante la preparación de la misma, por reacción de parte del ácido monocarboxílico con una base de metal alcalino, por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido potásico.
En general, el pH de la composición de la invención se encuentra comprendido entre 3,4 y 6,0, preferentemente entre 3,5 y 4,5 y en especial entre 3,9 y 4,1.
El pH que se obtiene con un determinado sistema tamponante se puede calcular por medios bien conocidos por el experto en la materia. Por ejemplo, en caso del sistema tampón acético -acetato, se emplean habitualmente entre 0,6 y 11,4 mg/ml de ácido acético glacial y entre 0,8 y 15,6 mg/ml de acetato sódico. Por ejemplo, para obtener un valor pH 3,4 se emplean 11,4 mg/ml de ácido acético y 0,8 mg/ml de acetato sódico, y para obtener un valor de pH de 6,0 se emplean 0,6 mg/ml de ácido acético y 15,6 mg/ml de acetato sódico. Para obtener un valor de pH comprendido entre 3,9 y 4,1 se pueden emplear, por ejemplo, 9,79 mg/ml de ácido acético y 3,0 mg/ml de acetato sódico.
Excipientes
Las composiciones de la invención pueden incluir adicionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable, que se puede seleccionar de entre el grupo formado por saborizantes, aromatizantes, edulcorantes, y/o mezclas de los mismos.
Entre los saborizantes se pueden mencionar cloruro sódico, etilmaltol, etilvainilla, vainilla y mentol. Entre los aromatizantes se pueden mencionar aroma de menta, aroma de caramelo y aroma de limón, aunque cualquier otro aroma puede ser aceptable. El edulcorante se puede seleccionar de entre el grupo formado por maltitol, sacarosa, dextrosa, fructosa, glucosa, glicerina, inulina, isomaltosa, lactitol, maltosa, maltol, manitol, sucralosa, trehalosa, xilitol, propilenglicol, sorbitol, sacarina sódica, taumatina, ciclamato sódico y/o mezclas de los mismos.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden emplear en forma sólida o en forma líquida. Las características físico-químicas de los excipientes, así como el nombre de los productos comerciales bajo los que se comercializan, se pueden encontrar en el R.C. Rowe y col., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4ª edición, Pharmaceutical Press, Londres, 2003 [ISBN: 0-85369-472-9].
La composición farmacéutica de la invención es sustancialmente acuosa. No obstante, eventualmente dicha composición puede incluir disolventes miscibles en agua para facilitar la disolución de alguno de los componentes del sistema conservante o de cualquiera de los eventuales excipientes adicionales.
Habitualmente el agua representa el 90% en peso de los disolventes presentes en la composición de la invención, pudiendo llegar hasta el 95% en peso o hasta el 99% en peso.
Una composición farmacéutica líquida de la presente invención especialmente preferente consiste esencialmente en:
a) entre 0,25 mg/ml y 35,0 mg/ml de rivastigmina o de una sal de adición con ácido farmacéuticamente aceptable de la misma,
b) entre 0,6 y 11,4 mg/ml de ácido acético glacial,
c) entre 0,8 y 15,6 mg/ml de acetato sódico,
d) entre 0,1 mg/ml y 3,8 mg/ml de metilparabén sódico,
e) entre 0,05 mg/ml y 6,7 mg/ml de propilparabén sódico, y
f) una cantidad suficiente de agua.
Aún más preferente es la composición que consiste esencialmente en: a) 2,0 de rivastigmina o una sal de adición con ácido farmacéuticamente aceptable de la misma, b) entre 7,5 mg/ml y 11,4 mg/ml, más preferiblemente 9,79 mg/ml de ácido acético glacial, c) entre 2,5 mg/ml y 3,5 mg/ml, más preferiblemente, 3,0 mg/ml de acetato sódico, d) 0,15 mg/ml de metilparabén sódico, e) 0,10 mg/ml de propilparabén sódico y f) una cantidad suficiente de agua.
También resulta preferente aquella composición que consiste esencialmente en: a) 5,0 mg/ml de rivastigmina o una sal de adición con ácido farmacéuticamente aceptable de la misma, b) entre 7,5 mg/ml y 11,4 mg/ml, más preferiblemente 9,79 mg/ml de ácido acético glacial, c) entre 2,5 mg/ml y 3,5 mg/ml, más preferiblemente, 3,0 mg/ml de acetato sódico,
d) 0,15 mg/ml de metilparabén sódico,
e) 0,10 mg/ml de propilparabén sódico y
f) una cantidad suficiente de agua.
Alternativamente, una composición farmacéutica líquida especialmente preferente consiste esencialmente en: a) entre 0,25 mg/ml y 35,0 mg/ml de rivastigmina o una sal de adición con ácido farmacéuticamente aceptable
de la misma, b) entre 0,6 y 11,4 mg/ml de ácido acético glacial, c) entre 0,8 y 15,6 mg/ml de acetato sódico, d) entre 0,05 mg/ml y 5,0 mg/ml de benzoato sódico y e) una cantidad suficiente de agua.
Especialmente preferente es aquella composición que consiste esencialmente en: a) 2,0 de rivastigmina o una sal de adición con ácido farmacéuticamente aceptable de la misma, a) entre 7,5 mg/ml y 11,4 mg/ml, más preferiblemente 9,79 mg/ml de ácido acético glacial, b) entre 2,5 mg/ml y 3,5 mg/ml, más preferiblemente, 3,0 mg/ml de acetato sódico, c) entre 0,05 mg/ml y 1,0 mg/ml, preferiblemente 0,2 mg/ml de benzoato sódico y d) una cantidad suficiente de agua.
También resulta preferente aquella composición que consiste esencialmente en: a) 5,0 mg/ml de rivastigmina o una sal de adición con ácido farmacéuticamente aceptable de la misma, b) entre 7,5 mg/ml y 11,4 mg/ml, más preferiblemente 9,79 mg/ml de ácido acético glacial, c) entre 2,5 mg/ml y 3,5 mg/ml, más preferiblemente, 3,0 mg/ml de acetato sódico, d) entre 0,05 mg/ml y 1,0 mg/ml, preferiblemente 0,2 mg/ml de benzoato sódico y e) una cantidad suficiente de agua.
Preferentemente, la composición incluye adicionalmente agentes aromatizantes y/o edulcorantes.
Forma parte también del objeto de la invención un recipiente provisto de un dosificador oral o de una bomba dosificadora para la administración oral de la composición de la invención.
Preferiblemente el recipiente es un frasco.
El recipiente puede ser de vidrio o de plástico, por ejemplo PET (pollietilenterftalato). Preferentemente el recipiente es de vidrio y en particular de vidrio de color topacio.
Preferentemente el recipiente está provisto de una bomba dosificadora. En este caso, dicho recipiente permite dosificar cantidades precisas de solución de rivastigmina, de modo que facilita en gran medida la administración de la misma y se evitan errores de medición. Las bombas dosificadoras se pueden encontrar en el mercado comercializadas, por ejemplo, por la compañía Ing. Erich Pfeiffer GmbH (Alemania). La bomba dosificadora puede administrar diferentes volúmenes, por ejemplo 45 μl, 50 μl, 100 μl o 500 μl. En una realización preferente, la bomba dosificadora administra un volumen de 100 μl.
Con una bomba dosificadora de 100 μl aplicada a una solución que contiene 5,0 mg/ml de rivastigmina base, se pueden dosificar 1,5 mg, 3,0 mg, 4,5 mg o 6 mg de rivastigmina si se efectúan 3, 6, 9 o 12 pulsaciones respectivamente.
La administración de cantidades superiores o inferiores de rivastigmina se puede conseguir mediante el ajuste de la concentración del principio activo en la composición de la invención y/o del volumen administrado por la bomba dosificadora.
La utilización de un recipiente con bomba dosificadora facilita la administración del fármaco.
Procedimiento de preparación
La composición líquida para la administración oral de rivastigmina de la invención se puede preparar de acuerdo con los procedimientos convencionales de preparación de composiciones líquidas. Un procedimiento a emplear puede ser, por ejemplo, el siguiente:
En un tanque de acero inoxidable de capacidad adecuada y provisto de sistema de agitación, se añade el equivalente a la mitad del tamaño de lote de agua purificada, se conecta la agitación y se añade el principio activo hidrogenotartrato de rivastigmina, manteniendo la agitación hasta la disolución completa del mismo. A continuación, se añade el sistema conservante y se agita hasta su disolución completa. En caso de que el sistema conservante comprenda más de un conservante, por ejemplo metilparabén sódico y propilparabén sódico, el segundo de ellos se añade previa disolución del primero. Una vez disuelto el sistema conservante se añade el acetato sódico y se agita hasta conseguir una homogeneización completa. Se añade a continuación el ácido acético glacial y se mantiene la agitación hasta la homogeneización completa de la solución. Sobre la solución obtenida se añade agua purificada hasta enrasar al volumen final y se agita para asegurar una homogeneidad total. Se envasa la solución obtenida en los recipientes apropiados.
La composición líquida de la invención obtenida es una solución sustancialmente transparente. Opcionalmente se puede separar por filtración o centrifugación cualquier precipitado que se hubiera podido formar durante el proceso de fabricación.
En el caso de que la composición farmacéutica de la invención incluya varios excipientes, después de la adición de cada uno de ellos preferentemente se agita la mezcla hasta conseguir la disolución completa. Dichos excipientes se pueden añadir, por ejemplo, una vez disueltos el principio activo, el sistema tampón y el sistema conservante, y antes del enrase final con agua.
El procedimiento para preparar la composición farmacéutica de la invención se puede llevar a cabo una temperatura comprendida entre 15ºC y 40ºC, preferentemente se lleva a cabo a una temperatura cercana a la temperatura ambiente.
En el procedimiento de la invención se pueden añadir los excipientes en forma sólida o bien en forma de soluciones sustancialmente acuosas preparadas en un recipiente aparte con una parte del agua que forma parte de la formulación.
El procedimiento para preparar la composición de la invención incluye la etapa de completar con agua hasta el volumen final, que es bien conocida por el experto en la materia, y que se refiere a añadir suficiente agua al recipiente donde se ha efectuado la preparación de la composición para obtener la concentración deseada de principios activos.
Ensayos de estabilidad
La estabilidad de la composición farmacéutica de la invención se puede estudiar sometiéndola a ensayos de estabilidad bajo las siguientes condiciones de temperatura y de humedad relativa (H.R.):
-
25ºC y 60% H.R.
-
30ºC y 65% H.R. y
-
40ºC y 75% H.R.
Como se verá en el apartado de Ejemplos que figura en esta descripción, la composición líquida de la invención presenta una buena estabilidad y el contenido de rivastigmina permanece sustancialmente inalterado después de 6 meses de estabilidad en las tres condiciones mencionadas. Asimismo, el valor de pH de la solución y el contenido de impurezas totales tampoco presentan variaciones significativas a lo largo de dichos ensayos. El contenido de principio activo, de impurezas totales y de conservante/s que se encuentran en la composición de la invención se pueden analizar por medio de la técnica HPLC (Cromatografía Líquida de Alta Resolución), bien conocida por el experto en la materia, y ajustando las condiciones operatorias mediante ensayos de rutina propios de un laboratorio de análisis de principios activos farmacéuticos.
Sorprendentemente, la composición farmacéutica de la invención es estable aún sin incluir un agente antioxidante.
Utilización de la composición farmacéutica
Forma parte también del objeto de la invención la utilización de la composición de la presente invención para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento sintomático de la demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave y para el tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente grave en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática.
La composición farmacéutica de la invención se puede administrar directamente o bien diluida con un líquido en el momento de ser tomada, por ejemplo, diluida en agua.
La dosis de la composición de la invención debe ser prescrita por un médico. Habitualmente la dosis inicial es de 1,5 mg de rivastigmina dos veces al día, si bien puede llegarse a administrar 3,0, 4,5 o 6 mg dos veces al día, si la dosis anterior ha sido bien tolerada.
Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la invención, pero no la limitan en modo alguno.
Ejemplos
Ejemplo 1
Preparación de una formulación líquida de 2 mg/ml de rivastigmina
En un tanque de acero inoxidable de capacidad adecuada y provisto de sistema de agitación, se añadió el equivalente a la mitad del tamaño de lote de agua purificada, se conectó la agitación y se añadió el principio activo hidrogenotartrato de rivastigmina para tener el equivalente a 2,0 mg/ml de rivastigmina, manteniendo la agitación hasta la disolución completa del mismo.
A continuación, se añadió el metilparabén sódico para tener una concentración de 0,15 mg/ml y se agitó hasta disolución completa.
Seguidamente, se añadió el propilparabén sódico para obtener una concentración de 0,10 mg/ml.
Una vez disuelto el sistema conservante, se añadió el acetato sódico en forma trihidratada para obtener una concentración de 4,96 mg/ml, equivalente a 3,0 mg/ml de acetato sódico, y se agitó hasta homogeneización completa.
Se añadió a continuación el ácido acético glacial para obtener una concentración de 9,79 mg/ml y se mantuvo la agitación hasta homogeneización completa de la solución.
Sobre la solución obtenida se añadió agua purificada hasta enrasar al volumen final y se agitó para asegurar una homogeneidad total.
Se envasó la solución obtenida en los recipientes apropiados provistos de dosificador oral.
(Tabla pasa a página siguiente)
La formulación oral líquida obtenida tiene la composición que figura en la Tabla 1: TABLA 1
Esta composición presentaba una buena estabilidad y el contenido de rivastigmina permaneció sustancialmente inalterado después de 6 meses de estudio a 25ºC y bajo una humedad relativa del 60%, a 30ºC y bajo una humedad relativa del 65% y a una temperatura de 40ºC bajo una humedad relativa del 75%. El valor de pH de la solución y el contenido de impurezas totales no presentaron variaciones significativas a lo largo de dichos ensayos.
En la Tabla 2 se presentan los datos de estabilidad correspondientes a los contenidos de rivastigmina e impurezas totales y al valor de pH, siendo H.R. la humedad relativa:
TABLA 2
Los principios activos y las impurezas totales se analizaron por medio de la técnica HPLC.
Se puede observar que la composición de la invención presenta una buena estabilidad a pesar de no incluir un agente antioxidante.
Ejemplos2a4
Preparación de otras formulaciones líquidas de rivastigmina
Siguiendo un procedimiento sustancialmente análogo al empleado en el Ejemplo 1 se pueden preparar otras formulaciones líquidas con las composiciones que se presentan en la Tablas 3 a 5, siendo finalmente envasadas en frascos de vidrio provistos de dosificador oral o de bomba dosificadora.
TABLA 3
Ejemplo 2
TABLA 4
Ejemplo 3
TABLA 5
Ejemplo 4
En la Tabla 6 se muestran los resultados de los ensayos de estabilidad efectuados con las composiciones de los Ejemplos2a4.
TABLA 6
Se puede observar que tanto a una concentración de 2 mg/ml de rivastigmina como a 5 mg/ml de rivastigmina las composiciones de la invención presentan una buena estabilidad en condiciones de estabilidad acelerada a pesar de no incluir en la misma un agente antioxidante.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Composición farmacéutica líquida para la administración por vía oral caracterizada porque consiste esencialmente en: a) rivastigmina o una de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptables,
    b) un sistema conservante y c) agua.
  2. 2.
    Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además un sistema tampón formado por un ácido monocarboxílico farmacéuticamente aceptable y una sal de metal alcalino del mismo.
  3. 3.
    Composición según la reivindicación1ó2, caracterizada porque la sal de adición de ácido es hidrogenotartrato de rivastigmina.
  4. 4.
    Composición según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el contenido de rivastigmina está comprendido entre 0,25 y 35,0 mg/ml.
  5. 5.
    Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque el ácido monocarboxílico se selecciona de entre el grupo formado por ácido fórmico, ácido acético, ácido láctico, ácido 2-furoico y ácido fenilacético.
  6. 6. Composición según la reivindicación 5, caracterizada porque el ácido monocarboxílico es el ácido acético.
  7. 7.
    Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el sistema conservante se selecciona de entre el grupo formado por metilparabén, etilparabén, propilparabén, butilparabén, y sus sales; ácido benzoico y sus sales; propionato sódico; dehidroacetato sódico; alcohol bencílico; y mezclas de los mismos.
  8. 8.
    Composición según la reivindicación 7, caracterizada porque el sistema conservante consiste en una mezcla de metilparabén sódico y propilparabén sódico, o alternativamente es benzoato sódico.
  9. 9.
    Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque consiste esencialmente en: a) entre 0,25 mg/ml y 35,0 mg/ml de rivastigmina o una sal de adición con ácido farmacéuticamente aceptable
    de la misma, b) entre 0,6 y 11,4 mg/ml de ácido acético glacial, c) entre 0,8 y 15,6 mg/ml de acetato sódico, d) entre 0,1 mg/ml y 3,8 mg/ml de metilparabén sódico, e) entre 0,05 mg/ml y 6,7 mg/ml de propilparabén sódico y f) una cantidad suficiente de agua.
  10. 10.
    Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque consiste esencialmente en: a) entre 0,25 mg/ml y 35,0 mg/ml de rivastigmina o una sal de adición con ácido farmacéuticamente aceptable
    de la misma, b) entre 0,6 y 11,4 mg/ml de ácido acético glacial, c) entre 0,8 y 15,6 mg/ml de acetato sódico, d) entre 0,05 mg/ml y 5,0 mg/ml de benzoato sódico, y e) una cantidad suficiente de agua.
  11. 11.
    Recipiente provisto de un dosificador oral o de una bomba dosificadora para administrar la composición según cualquiera de las reivindicaciones1a10.
  12. 12. Recipiente según la reivindicación 11, caracterizado porque es un frasco.
  13. 13.
    Recipiente según la reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque está provisto de una bomba dosificadora.
  14. 14. Utilización de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento sintomático de la demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave y para el tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente grave en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática.
    OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS
    N.º solicitud: 201000067
    ESPAÑA
    Fecha de presentación de la solicitud: 20.01.2010
    Fecha de prioridad:
    INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA
    51 Int. Cl. : Ver Hoja Adicional
    DOCUMENTOS RELEVANTES
    Categoría
    Documentos citados Reivindicaciones afectadas
    X
    EP 193926 B1 (PROTERRA AG) 01.11.1990, página 8, tabla I, compuesto RA7; página 5, 1-14
    línea 65 – página 6, línea 21.
    X
    GB 2203040 A (SANDOZ, LTD) 12.10.1990, todo el documento en especial página 10, líneas 1-4. 1-14
    X
    WO 9934782 A1 (NOVARTIS AG.) 15.07.1999, páginas 1,6,11 (ejemplos 1,2,3);
    reivindicaciones 1,3.
    1-14
    Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
    El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº:
    Fecha de realización del informe 28.04.2011
    Examinador E. Albarrán Gómez Página 1/4
    INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA
    Nº de solicitud: 201000067
    CLASIFICACIÓN OBJETO DE LA SOLICITUD
    A61K31/27 (2006.01) A61K9/08 (2006.01) A61P25/28 (2006.01) C07C271/44 (2006.01)
    Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)
    A61K, C07C, A61P
    Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados)
    INVENES, EPODOC, MEDLINE, BIOSIS, WPI, EMBASE
    Informe del Estado de la Técnica Página 2/4
    OPINIÓN ESCRITA
    Nº de solicitud: 201000067
    Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 28.04.2011
    Declaración
    Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)
    Reivindicaciones Reivindicaciones 1-14 SI NO
    Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)
    Reivindicaciones Reivindicaciones 1-14 SI NO
    Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).
    Base de la Opinión.-
    La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.
    Informe del Estado de la Técnica Página 3/4
    OPINIÓN ESCRITA
    Nº de solicitud: 201000067
    1. Documentos considerados.-
    A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.
    Documento
    Número Publicación o Identificación Fecha Publicación
    D01
    EP 193926 B1 (PROTERRA AG) 01.11.1990
    D02
    GB 2203040 A (SANDOZ, LTD) 12.10.1990
    D03
    WO 9934782 A1 (NOVARTIS AG.) 15.07.1999
  15. 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración
    La presente invención se refiere a una composición farmacéutica líquida para administración oral que contiene Rivastigmina
    o una de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y que está exenta de agentes antioxidantes. También se refiere al uso de esta composición en el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer leve a moderadamente grave y de la enfermedad de Parkinson idiopática.
    La reivindicación 1 de la presente solicitud se refiere a composición farmacéutica líquida para administración oral que “consiste esencialmente en Rivastigmina…., un sistema conservante y agua”. En sucesivas reivindicaciones dependientes se concreta que estos conservantes se seleccionan de entre el grupo formado por metilparabén, etilparabén, propilparabén, butilparabén y sus sales, ácido benzoico y sus sales….
    La reivindicación 2, redactada por el solicitante como dependiente de la reivindicación 1, se caracteriza porque “comprende” además un sistema tampón……
    Se llama a atención al solicitante sobre la incongruencia de esta relación de dependencia entre ambas reivindicaciones.
    El documento D01 describe el hidrocloruro de Rivastigmina , identificado en el documento como RA7 HCl, su actividad como inhibidor de la enzima acetilcolinesterasa y por lo tanto útil en el tratamiento de demencia senil, enfermedad de Alzheimer….El documento también menciona las formulaciones farmacéuticas que contienen este principio activo y hace referencia a la solución en forma de jarabe o elixir que puede contener edulcorantes como sacarosa, conservantes como metil y propil paraben, colorantes, saborizantes..
    El documento D02 tiene por objeto el enantiómero (S) de la Rivastigmina, su procedimiento de obtención, su uso en tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, las composiciones farmacéuticas que los contienen y en especial la presentación galénica para administración transdérmica, que posee excelentes e inesperadas propiedades de absorción cutánea.
    En el documento D03 se menciona que después de ensayos exhaustivos con Rivastigmina, se ha observado que este compuesto es susceptible de degradación, en especial en presencia de oxígeno. Concretamente se afirma que este producto descrito en el documento D02 (GB 2203040) se degrada; posiblemente tiene lugar una degradación oxidativa a pesar de la matriz polimérica oclusiva que se forma alrededor del principio activo. Este documento solventa este problema preparando formulaciones farmacéuticas que contengan un antioxidante. En los ejemplos 1 a 3 del documento D03 (página 11) se utilizan alfa-tocoferol y palmitato de ascórbico como antioxidantes. D03 es el único documento, encontrado en el estado de la técnica, que plantea un problema de degradación de Rivastigmina.
    El solicitante mediante las formulaciones recogidas en la presente solicitud, carentes de antioxidante, pretende solucionar un problema técnico que no ha existido nunca en la realidad.
    Además la elección de diferentes excipientes y sus concentraciones en formulaciones líquidas de Rivastigmina, soluciones orales que ya existen en el estado de la técnica véase Exelón® solución, se considera que forma parte de la práctica rutinaria del experto en la materia de cara a alcanzar el efecto terapéutico deseado.
    Por lo tanto se considera que la invención recogida en las reivindicaciones 1 a 14 de la presente solicitud carece de actividad inventiva (Art. 8.1. LP 11/1986).
    Informe del Estado de la Técnica Página 4/4
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