CN103073456B - 重酒石酸卡巴拉汀中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及重酒石酸卡巴拉汀中间体的制备方法，具体地涉及3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯的高度立体选择性的制备方法。本发明的方法使得工业化大规模生产3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯的操作变得非常简单，成本降低，而且产物的纯度非常高。作为合成重酒石酸卡巴拉汀的重要中间体，3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯的成本降低，纯度提高也大大降低了重酒石酸卡巴拉汀的合成成本，提高其纯度。
Description
技术领域
本发明涉及重酒石酸卡巴拉汀的中间体的制备方法，具体地涉及3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯的高度立体选择性的制备方法。
背景技术
重酒石酸卡巴拉汀是诺华公司开发的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制剂，用于治疗轻度到中度阿尔茨海默病，以及轻度到中度伴有帕金森症的痴呆。其化学名称为(S)-N-乙基-3-[(1-二甲氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯，结构如下式I所示。
由于重酒石酸卡巴拉汀含有一个手性中心，具有(R)-和(S)-两种对映异构体。(S)-重酒石酸卡巴拉汀是其活性成分。目前常用的(S)-卡巴拉汀的合成方法有两类：外消旋拆分法和不对称合成法。德国专利DE3805744、英国专利GB2203040、国际申请WO2005061446中均详细报道了由外消旋的卡巴拉汀拆分制备(S)-卡巴拉汀的方法，但拆分本身收率就不高，拆分得到的粗品经过多次重结晶才能获得纯度符合要求的(S)-卡巴拉汀，导致当前(S)-卡巴拉汀的生产成本居高不下。也有多篇文献报道了(S)-卡巴拉汀的不对称合成方法，如国际申请WO2005058804中公开了使用手性过渡金属转移氢化催化剂进攻碳中心立体选择性制备叔胺的工艺；国际申请WO2007104359中公开了通过镱式路易斯酸不对称合成出一个包括3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯的通式化合物，指出该通式化合物可以用来制备卡巴拉汀，但没有具体的合成路线和实施例。上述这类不对称合成工艺都存在着原料价格昂贵、不易得、反应条件苛刻等缺陷，难以在工业化生产中实现。
发明内容
3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯是一种制备重酒石酸卡巴拉汀的中间体化合物，结构如下式II所示。
本发明一方面提供一种3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯的高度立体选择性的合成方法，包括：将3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯与(S)-1-苯乙胺在四氢呋喃溶剂中，在钛酸四异丙酯和钯碳、氢气的存在下进行反应。
其中，所述的钯碳为5％钯碳。
3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯与钯碳的重量比为10∶1。
反应温度为20-25℃，优选25℃。
反应时间为3.5-4小时。
反应在1.5Mpa压力下进行。
3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯与钛酸四异丙酯的重量比为1∶1-1∶1.5，优选1∶1.4。
本发明提供的制备方法，具体举例为：将3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯与(S)-1-苯乙胺在四氢呋喃溶剂中，在钛酸四异丙酯和5％钯碳、氢气同时存在下，于25℃、1.5Mpa压力下进行反应。
其中，3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯与钯碳的重量比为10∶1；3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯与钛酸四异丙酯的重量比为1∶1-1∶1.5，优选1∶1.4。
在本发明的一个具体实施方式中，3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯的高度立体选择性的合成方法举例如下，将3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯10g，(S)-1-苯乙胺5.5g，钛酸四异丙酯19g，四氢呋喃80ml以及5％钯碳(乙醇处理)1.0g投入反应釜中，向其中通入氢气，于25℃、1.5Mpa下反应3.5小时。
本发明再一方面提供一种制备重酒石酸卡巴拉汀的方法，包括如下步骤：
a.将3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯与(S)-1-苯乙胺在四氢呋喃溶剂中，在钛酸四异丙酯和钯碳、氢气的存在下进行反应制备式II化合物，
b.式II化合物在多聚甲醛和甲酸存在下发生甲基化反应，制备式III化合物，
c.式III化合物在钯碳催化下，氢化还原制备式IV化合物，
d.式IV化合物在多聚甲醛和甲酸存在下发生甲基化反应，制备式V化合物，
e.式V化合物与L-酒石酸反应制得重酒石酸卡巴拉汀，
其中，步骤a中所述的钯碳为5％钯碳。
步骤a中的3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯与钯碳的重量比为10∶1。
步骤a中的反应温度为20-25℃，优选25℃。
步骤a中的反应时间为3.5-4小时。
步骤a中的反应在1.5Mpa压力下进行。
步骤a中的-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯与钛酸四异丙酯的重量比为1∶1-1∶1.5，优选1∶1.4。
步骤c中所述的钯碳为10％钯碳。
本发明中采用常规方法来测定中间体及产物的纯度。具体测定方法举例如下：
仪器：Waters e2695四元泵
检测器：Waters 2998二极管阵列紫外吸收检测器(PDA)
Waters 2489紫外吸收检测器
工作站：Empower 2软件
色谱柱：Thermo BDS HYPERSIL C18(5μm，4.6mm×250mm)
流动相A：磷酸盐缓冲溶液(取磷酸二氢钠1.56g、辛烷磺酸钠2.16g，加水1000ml溶解，加4ml三乙胺，用磷酸调节pH值至5.0)
流动相B：甲醇
线性梯度洗脱，程序如下：
检测波长：214nm
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
供试品溶液的配制：取供试品，精密称取适量，加溶剂(流动相A-甲醇(55∶45))溶解并稀释制成每1ml中约含1.0mg的溶液，作为供试品溶液。
测定方法：精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，除空白溶剂外，按面积归一化法计算供试品含量。
本发明通过选择四氢呋喃作为反应溶剂，选择5％钯碳为催化剂，将温度控制在20-25℃，使3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯与(S)-1-苯乙胺在钛酸四异丙酯和氢气同时存在下发生立体选择性化学反应，该反应条件下二者反应时间大为缩短，只需3.5-4小时即可反应完全，反应收率和产物的纯度大大提高。使得工业化大规模生产3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯的操作变得非常简单，成本降低，而且产物的纯度非常高。作为合成重酒石酸卡巴拉汀的重要中间体，3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯的成本降低，纯度提高也大大降低了重酒石酸卡巴拉汀的合成成本，提高其纯度。
具体实施方式
下面用具体实施例来进一步说明本发明的内容，但并不意味着对本发明内容进行限制。本发明实施例中使用的原料和试剂如无特殊说明均为市售产品未经处理直接使用。
乙醇处理钯碳的方法为本领域常用的方法，举例如下：1kg钯碳中加入3-5升乙醇搅拌5小时，过滤后直接使用。
实施例1四氢呋喃为溶剂合成3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
将3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯10g(0.05mol)，(S)-1-苯乙胺5.5g(0.05mol)，钛酸四异丙酯19g(0.07mol)，四氢呋喃80ml以及5％钯碳(乙醇处理)1.0g投入反应釜中，向其中通入氢气，于20℃、1.5Mpa下反应4小时，TLC监测反应完全，冷却抽滤，母液中加入100ml水搅拌0.5小时，抽滤，滤液于45℃下浓缩，向浓缩液中加入1M氢氧化钠溶液100ml及50ml乙酸乙酯，萃取分液，水相加乙酸乙酯50ml×2次提取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水80ml×2次洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤、减压浓缩去除溶剂，得到黄色清液14.3g。收率97％，纯度99.4％。FAB-MS(m/z)：327(M+1).
实施例2四氢呋喃为溶剂合成3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
将3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯10g(0.05mol)，(S)-1-苯乙胺5.5g(0.05mol)，钛酸四异丙酯19g(0.07mol)，四氢呋喃80ml以及5％钯碳(乙醇处理)1.0g投入反应釜中，向其中通入氢气，于25℃、1.5Mpa下反应3.5小时，TLC监测反应完全，冷却抽滤，母液中加入100ml水搅拌0.5小时，抽滤，滤液于45℃下浓缩，向浓缩液中加入1M氢氧化钠溶液100ml及50ml乙酸乙酯，萃取分液，水相加乙酸乙酯50ml×2次提取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水80ml×2次洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤、减压浓缩去除溶剂，得到黄色清液14.6g。收率98.9％，纯度99.6％。FAB-MS(m/z)：327(M+1).
实施例3四氢呋喃为溶剂合成3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
将3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯10g(0.05mol)，(S)-1-苯乙胺5.5g(0.05mol)，钛酸四异丙酯19g(0.07mol)，四氢呋喃80ml以及5％钯碳(乙醇处理)1.0g投入反应釜中，向其中通入氢气，于50℃、1.5Mpa下反应3.5小时，TLC监测反应完全，冷却抽滤，母液中加入100ml水搅拌0.5小时，抽滤，滤液于45℃下浓缩，向浓缩液中加入1M氢氧化钠溶液100ml及50ml乙酸乙酯，萃取分液，水相加乙酸乙酯50ml×2次提取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水80ml×2次洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤、减压浓缩去除溶剂，得到黄色清液。收率86％，纯度85.5％。FAB-MS(m/z)：327(M+1).
实施例4四氢呋喃为溶剂合成3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
将3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯10g(0.05mol)，(S)-1-苯乙胺5.5g(0.05mol)，钛酸四异丙酯19g(0.07mol)，四氢呋喃80ml以及10％钯碳(乙醇处理)1.0g投入反应釜中，向其中通入氢气，于25℃、1.5Mpa下反应3.5小时，TLC监测反应完全，冷却抽滤，母液中加入100ml水搅拌0.5小时，抽滤，滤液于45℃下浓缩，向浓缩液中加入1M氢氧化钠溶液100ml及50ml乙酸乙酯，萃取分液，水相加乙酸乙酯50ml×2次提取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水80ml×2次洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤、减压浓缩去除溶剂，得到黄色清液。收率83％，纯度86.6％。FAB-MS(m/z)：327(M+1).
实施例5乙酸乙酯为溶剂合成3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
将3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯10g(0.05mol)，(S)-1-苯乙胺5.5g(0.05mol)，钛酸四异丙酯19g(0.07mol)，乙酸乙酯80ml以及5％钯碳(乙醇处理)1.0g投入反应釜中，向其中通入氢气，于25℃、1.5Mpa下反应35小时，TLC监测反应完全，冷却抽滤，母液中加入100ml水搅拌0.5小时，抽滤，滤液中加入1M氢氧化钠溶液100ml搅拌30分钟后静置分液，水相加乙酸乙酯50ml×2次提取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水80ml×2次洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤、减压浓缩去除溶剂，得到黄色清液。收率85％，纯度88.1％。FAB-MS(m/z)：327(M+1).
实施例6甲苯为溶剂合成3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
将3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯10g(0.05mol)，(S)-1-苯乙胺5.5g(0.05mol)，钛酸四异丙酯19g(0.07mol)，甲苯80ml以及5％钯碳(乙醇处理)1.0g投入反应釜中，向其中通入氢气，于25℃、1.5Mpa下反应28小时，TLC监测反应完全，冷却抽滤，母液中加入100ml水搅拌0.5小时，抽滤，滤液中加入1M氢氧化钠溶液100ml，搅拌30分钟后静置分液，水相加乙酸乙酯50ml×2次提取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水80ml×2次洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤、减压浓缩去除溶剂得黄色清液。收率70％，纯度75.5％。FAB-MS(m/z)：327(M+1).
实施例7甲醇为溶剂合成3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
将3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯10g(0.05mol)，(S)-1-苯乙胺5.5g(0.05mol)，钛酸四异丙酯19g(0.07mol)，甲醇80ml以及5％钯碳(乙醇处理)1.0g投入反应釜中，向其中通入氢气，于25℃、1.5Mpa下反应25小时，TLC监测反应完全，冷却抽滤，母液中加入100ml水搅拌0.5小时，抽滤，滤液45℃浓缩，浓缩液中加入1M氢氧化钠溶液100ml及50ml乙酸乙酯，萃取分液，水相加乙酸乙酯50ml×2次提取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水80ml×2次洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤、减压浓缩去除溶剂得黄色清液。收率60％，纯度50.3％。FAB-MS(m/z)：327(M+1).
实施例8乙醇为溶剂合成3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
将3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯10g(0.05mol)，(S)-1-苯乙胺5.5g(0.05mol)，钛酸四异丙酯19g(0.07mol)，乙醇80ml以及5％钯碳(乙醇处理)1.0g投入反应釜中，向其中通入氢气，于25℃、1.5Mpa下反应26小时，TLC监测反应完全，冷却抽滤，母液中加入100ml水搅拌0.5小时，抽滤，滤液45℃浓缩，浓缩液中加入1M氢氧化钠溶液100ml及50ml乙酸乙酯，萃取分液，水相加乙酸乙酯50ml×2次提取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水80ml×2次洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤、减压浓缩去除溶剂得黄色清液。收率68％，纯度72.3％。FAB-MS(m/z)：327(M+1).
实施例93-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯的合成
将间羟基苯乙酮12g(0.09mol)投入反应瓶中，加入丙酮100ml，碳酸钾38g(0.27mol)和甲乙胺甲酰氯117g(0.09mol)，搅拌条件下升温至回流(55-60℃)反应2小时，TLC监测反应完全，冷却过滤，得到淡黄色透明溶液，40℃下减压浓缩至干，残余物中加入乙酸乙酯1000ml溶解，用饱和碳酸氢钠液300ml×3洗涤，再用饱和食盐水300ml洗涤乙酸乙酯层2次，干燥，抽滤，减压浓缩除去乙酸乙酯得到淡黄色清液19.1g，收率97.9％。FAB-MS(m/z)：222.25(M+1).
实施例103-((S)-1-(甲基((S)-1-苯乙基)胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯的合成
将3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯10g(0.03mol)，多聚甲醛1.8g(0.06mol)和98％甲酸3.5ml(0.11mol)加热搅拌，于95℃反应8小时，冷却，于60℃下减压浓缩至干，向残余物中加入10％氢氧化钠溶液30ml和乙酸乙酯30ml，室温搅拌0.5小时，分层，水层再用乙酸乙酯30ml×2次提取，分层，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水50ml×2次洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤、减压浓缩得到淡黄色清液9.8g，收率94％。FAB-MS(m/z)：341.46(M+1).
实施例11(S)-3-(1-甲基胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯的合成
向3-((S)-1-(甲基((S)-1-苯乙基)胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯9g(0.03mol)和甲醇90ml中加入10％钯碳0.9g，搅拌条件下通入氢，于65℃、15a tm下反应12小时，TLC监测化反应完全，冷却抽滤，母液于40℃下减压浓缩至干，残余物中加入10％碳酸钾溶液90ml，室温搅拌1小时，用乙酸乙酯50ml×3次提取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水50ml×3次洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤、减压浓缩去除溶剂得到黄色清液5.9g，收率94％。FAB-MS(m/z)：237.31(M+1).
实施例12卡巴拉汀的合成
将(S)-3-(1-甲基胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯5g(0.02mol)，多聚甲醛1.2g(0.04mol)和98％甲酸3.2ml(0.08mol)加热搅拌，于95℃反应8小时，冷却，于60℃下减压浓缩至干，向残余物中加入10％氢氧化钠溶液20ml和乙酸乙酯20ml，室温搅拌0.5小时，分层，水层再用乙酸乙酯20ml×2次提取，分层，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水20ml×2次洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤、减压浓缩去除溶剂得淡黄色清液1.1g，收率86.2％。FAB-MS(m/z)：251.34(M+1).
实施例13重酒石酸卡巴拉汀的合成
向三口烧瓶中加入L-酒石酸1.5g(0.01mol)及10ml丙酮，溶解后加入2.5g卡巴拉汀(0.01mol)，搅拌条件下升温至回流(55-60℃)反应0.5小时，固体全溶，得到黄色透明溶液，自然冷却到室温，加入晶种，在冰水浴条件下冷却2小时，抽滤，滤饼用冰丙酮洗涤后干燥，得白色结晶3.4g，收率88.4％。
1HNMR(CDCl3)δ：1.16-1.26(2×t，7.2J＝7.2Hz 3H)，1.70-1.71(d，J＝6.8Hz3H)，2.66(s，6H)，2.97-3.0(d，3H)，3.38-3.48(2×q，2H)，4.33-4.35(d，H)，4.46(s，2H)，7.159-7.430(8，4H)，13CNMR(CDCl3)δ：1.16-1.26，1.70-1.71，2.97-3.07，2.664，3.38-3.48，4.34-4.35，4.46，7.16-7.43，FAB-MS(m/z)：251(M-C14H22N2O2+1)，149(M-C4H5O6).
从本发明的实施例中可以看出，当3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯和(S)-1-苯乙胺，在钛酸四异丙酯、钯碳、氢气存在下反应时，选择四氢呋喃作为溶剂、5％钯碳为催化剂和20-25℃条件下反应时，反应完全的时间比较短，产物的收率和纯度都比较高。当选择超过5％钯碳的高活性钯碳(比如10％钯碳)时，产物的收率和纯度都会下降；温度超过25℃时对反应也有不利影响。
Claims (7)
1.一种3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基（甲基）氨基甲酸酯的制备方法，包括：将3-乙酰苯基乙基（甲基）氨基甲酸酯与（S）-1-苯乙胺在四氢呋喃溶剂中，在钛酸四异丙酯和5%钯碳、氢气的存在下进行反应，反应温度为20-25℃，反应时间为3.5-4小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中反应在1.5Mpa压力下进行。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中3-乙酰苯基乙基（甲基）氨基甲酸酯与钯碳的重量比为10:1。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中3-乙酰苯基乙基（甲基）氨基甲酸酯与钛酸四异丙酯的重量比为1:1-1:1.5。
5.根据权利要求4所述的制备方法，包括将3-乙酰苯基乙基（甲基）氨基甲酸酯与（S）-1-苯乙胺在四氢呋喃溶剂中，在钛酸四异丙酯和5%钯碳、氢气同时存在下，于25℃、1.5Mpa压力下进行反应。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，包括将3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯10g，（S）-1-苯乙胺5.5g，钛酸四异丙酯19g，四氢呋喃80ml以及5%钯碳1.0g投入反应釜中，向其中通入氢气，于25℃、1.5Mpa下反应3.5小时。
7.一种制备重酒石酸卡巴拉汀的方法，包括如下步骤：
a.将3-乙酰苯基乙基（甲基）氨基甲酸酯与（S）-1-苯乙胺在四氢呋喃溶剂中，在钛酸四异丙酯和钯碳、氢气的存在下进行反应制备式Ⅱ化合物，
b.式Ⅱ化合物在多聚甲醛和甲酸存在下发生甲基化反应，制备式Ⅲ化合物，
c.式Ⅲ化合物在钯碳催化下，氢化还原制备式Ⅳ化合物，
d.式Ⅳ化合物在多聚甲醛和甲酸存在下发生甲基化反应，制备式Ⅴ化合物，
e.式Ⅴ化合物与酒石酸反应制得重酒石酸卡巴拉汀，
其中，步骤a中所述的钯碳为5%钯碳，反应温度为20-25℃，反应时间为3.5-4小时。
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