NL8800436A

NL8800436A - Fenylcarbamaat.

Info

Publication number: NL8800436A
Application number: NL8800436A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1987-03-04
Filing date: 1988-02-22
Publication date: 1988-10-03
Also published as: US5602176A; CH675720A5; IL85609A0; GB2203040C; KR880011088A; SE8800731A0; NL195004C; IT1219853B; JP2625478B2; FR2611707B1; PT86875A; HU201906B; KR0133686B1; NL195004B; IE61714B1; IT8847693A0; AU1255488A; HK110093A; JPH09165362A; JP2859225B2

Description

/*? ^ I

- Fenylcarbamaat - I

De uitvinding heeft betrekking op een nieuw I

fenylcarbamaat met anticholinesterasewerking. I

In het bijzonder heeft de uitvinding betrek- I

king op het (S)-N-ethy 1-3-^( 1-dimethylamino)ethyl7-N-methylfenyl- I

5 carbamaat met formule 1 in de vorm van de vrije base of een zuuraddi- I

tiezout. Zoals men kan zien uit deze formule is het teken van de I

rotatie van de verbinding met formule 1 in de vorm van de vrije base I

(-). In de zuuradditiezoutvorm kan het (+) of (-) zijn. Het teken I

van de rotatie van het waterstoftartraat is bijvoorbeeld (+). I

ÏO De onderhavige uitvinding betreft zowel de vrijebasevorm als de zuur- I

additiezoutvormen, onafhankelijk van hun teken voor de rotatie. I

Het racemische mengsel (±)-N-ethy1-3-/(1-di- I

methylamino)ethyl7-N-methylfenylcarbamaat in de vorm van het I

hydrochloride is bekend uit de Europese octrooiaanvrage 193 926 , I

^ waar het wordt geïdentificeerd als RAj HC1. I

Volgens deze publicatie wordt het racemaat in I

de vorm van de vrije base verkregen door amideren van OC-m-hydroxy- I

fenylethyldimethylamine met een overeenkomstig carbamoylhalogenide. I

De verkregen verbinding en de farmacologisch aanvaardbare zuur- I

20 additiezouten, die op bekende wijze uit de vrije base kunnen worden I

bereid, worden genoemd als acetylcholinesteraseinhibitors in het I

centrale zenuwsysteem. I

Verrassenderwijze werd nu gevonden dat het (-)- I

enantiomeer met formule i en de farmacologisch aanvaardbare I

25 zuuradditiezouten daarvan die hierna worden aangeduid als verbin- I

dingen volgens de uitvinding, een bijzonder duidelijke en selectieve I

remming van het acetylcholinesterase geven. I

Deze vondst is onverwacht , in het bijzonder I

omdat niet wordt gemeend dat de dialkylaminoalkylzij keten, die I

50 het optisch actieve centrum bevat, in hoofdzaak verantwoordelijk is I

voor de acetylcholinesteraseremmende werking van de fenylcarbamaten. I

De verbindingen volgens de uitvinding zijn I

niet eerder specifiek in de literatuur geopenbaard. De vrije base I

kan uit het racemaat worden bereid door splitsing van de enantiomeren I

.8800433

V

'λ - 2 - volgens bekende methoden, bijvoorbeeld onder toepassing van di-O.O’-p-toluylwijnsteenzuur. De zuuradditiezouten kunnen op bekende wijze uit de vrije base worden bereid. Tot deze zuuradditiezouten behoort bijv. het waterstof tartraat.

5 De verbindingen volgens de uitvinding vertonen een farmacologische werking zoals blijkt uit standaardproeven en zijn derhalve bruikbaar als farmaceutica. Na s.c., i.p. of p.o. toediening aan ratten bereiken ze snel het centrale zenuwsysteem.

Ze oefenen een voor het hersengebied selectieve remming uit op de acetylcholinesterase activiteit, waarbij enzymen uit de hippocampus en corticale enzymen sterker worden geremd dan acetylcholinesterase afkomstig uit striatum en pons-medulla. Verder hebben ze een langdurige werking.

De volgende resultaten illustreren bijvoorbeeld 15 het farmacologische profiel van de verbindingen volgens de uitvinding in vergelijking met de overeenkomstige isomeren en racematen. Verbinding A is de verbinding met formule 1 in de vorm van het waterstoftartraat. Verbinding B is het optische isomeer van dat zout.

C duidt op het racemische mengsel van de verbinding met formule 1 20 en het optische isomeer in de vorm van het hydrochloride.

In vitro proeven 3

Elektrisch teweeg gebrachte afgifte van H- acetylcholine uit coupes van de hippocampus van ratten 25 De elektrisch teweeg gebrachte afgifte van 3 3 H-acetylcholine ( H-ACh) uit coupes uit de hippocampus van ratten vormt een functioneel in vitro model voor het onderzoeken van de presynaptische muscarine-autoreceptor agonisten en antagonisten. Dit model kan ook worden gebruikt als een indirekte 30 methode voor het evalueren van geneesmiddelen die acetylcholines terase (AChE) remmen. Remmen van de AChE activiteit leidt tot het accumuleren vai endogeen ACh dat dan reageert met presynaptische muscarine-autoreceptor agonisten en antagonisten. Dit model kan ook worden gebruikt als indirekte methode voor het beoordelen van 35 geneesmiddelen die acetylcholinesterase (AChE) remmen.

Het remmen van de AChE activiteit leidt tot de accumulatie van endogeen ACh dat dan reageert met presynaptische muscarine-autorecep- .8800436

toren en de verdere afgifte van 3H-ACh remt. I

Hippocampuscoupes van ratten (Wistarstam, 180- I

200 g ) worden geprepareerd door hele hippocampuscoupes op een I

afstand van 0,3 mm in schijfjes te hakken met een Mcllwain weefsel- I

5 hakker. Hippocampuscoupes verkregen uit drie ratten worden 30 min I

hij 23°C geincubeerd in 6 ml Krebs-Ringer (oplossing) die 0,1 uCi 3H- I

choline bevat en worden overgebracht in de superfusiekamer en I

worden bij 30°C overspoeld met Krebsoplossing die 10 pM himicholinium- I

3 bevat in een hoeveelheid van 1,2 ml/min. Het verzamelen van I

10 in 5 min verkregen fracties van het superfusaat begint na 60 min I

overspoelen. Er volgen twee perioden van elektrisch stimuleren I

(2Hz rechthoekige impulsen van 2 msec, 10 mA, gedurende 2 min) I

na 70 min (S^) en na 125 min (S£) overspoelen. Te be- I

proeven stoffen worden toegevoegd 30 min voor S2 en zijn in het I

15 superfusiemedium aanwezig tot 145 min overspoelen. Aan het einde van I

het experiment worden de coupes gesolubiliseerd in geconcentreerd |

mierezuur en wordt het tritiumgehalte bepaald in het superfusaat en I

(in de ) gesolubiliseerde coupes. De tritium uitstroming wordt uitge- I

drukt als de fraetionele snelheid van tritiumuitstroming per min. De I

20 elektrisch teweeg gebrachte tritiumuitstroming wordt berekend door I

aftrekken van de geextrapoleérde basis-tritiumuitstroming van I

de totale tritiumuitstroming gedurende de 2 min elektrische stimula- I

tie en de daarop volgende 13 min en wordt uitgedrukt als percentage I

van het tritiumgehalte aan het begin-van het monsterverzamelen. De I

25 invloeden van een geneesmiddel op de (door ) stimulatie teweeg gebrach- I

te tritiumuitstroming worden uitgedrukt in de verhouding Alle I

experimenten worden in duplo uitgevoerd onder toepassing van een I

programmeerbaar 12 kanaals superfusiesysteem . Voor de berekening wordt I

een computerprogramma gebruikt. I

30 Bij deze proef remt de proefverbinding A de I

elektrisch teweeg gebrachte afgifte van JH-ACh uit hippocampuscoupes I

met ongeveer 40 % (100 pM), terwijl het racemaat C (100 jiM) een I

remming geeft van ongeveer 25%. De remmende effecten van de verbinding I

A en het racemaat C kunnen worden tegengegaan (geantagoniseerd) door I

35 atropine. Deze resultaten zijn verenigbaar met een AChE-remmende I

werking. Verbinding B is in dit model onwerkzaam. I

.8800436 f * - 4 -

Acetylcholinesteraseremming in verschillende hersengebieden van ratten AChE preparaten van verschillende hersengebieden van ratten (Cortex, hippocampus en striatum) worden bij 5 deze proef toegepast en de IC^q(remmende concentries in jjM ) worden bepaald. De enzympreparaten worden vooraf geincubeerd met de inhibitor gedurende 15 min, voordat de bepaling plaatsvindt.

De AChE werking wordt gemeten volgens de methode die is beschreven door Ellman (Arch. Biochem. Biophys. 82, 70,1959). 10 Rattenhersenweefsel wordt gehomogeniseerd in koude fosfaatbuffer, pH 7,3 ( 0,25 mM) die 0,1% Triton X-100 bevat. Na centrifugeren worden afgemeten hoeveelheden van de heldere bovenstaande vloeistof als enzymbron gebruikt. Het enzym wordt vooraf geincubeerd met verschillende concentraties van de inhibitor. Na verschillende tijds-15 duren wordt substraat ( acetylthiocholinjodide 0,5 mM) toegevoegd en wordt de overgebleven activiteit bepaald.

De resultaten zijn vermeld in de volgende tabel A.

20 Tabel A

IC50 Cortex Hippocampus Striatum

Verbinding A 2,8 3,7 3,0 22 Verbinding B 16,1 14,5 13,8

Racemaat C 3,2 3,9 3,2

Zoals men uit deze tabel kan zien is de AChE remming met verbinding A iets beter dan die met racemaat C, terwijl 30 verbinding B significant minder actief is.

Acetylcholinesteraseremming ex vivo in verschillende hersengebieden van ratten 30 Min na toediening van verschillende doses 22 van de verbinding A , wordt de AChE activiteit in verschillende hersengebieden van ratten ex vivo gemeten. De methode is zoals hiervoor beschreven. De I^2q waarden die worden gevonden zijn 7 ymol/kg p.o. instriatum, 4 jimol/kg p.o. in hippocampus en 2 jjmol/kg p.o. in cortex.

.8800436

y I

* I

De IC50 verkregen na toediening van het racemaat C zijn voor alle I

onderzochte gebieden ongeveer 2-3 maal hoger . 6 Uren na toediening I

van de verbinding A ( 10 jnnol/kg p.o.) is de AChEm striatum I

nog altijd voor 16 % geremd, terwijl op hetzelfde tijdstip de I

3 activiteiten in de cortex en de hippocampus 39% respectievelijk I

44% zijn geremd. I

In vivo proeven I

Invloed op het dopamine metabolisme I

^ Mannelijke OFA ratten (150-200 g) werden ge- I

bruikt voor zowel acute als subchronische experimenten. De dieren I

werden onderworpen aan een regime van perioden van 12 uur licht en I

donker. De dieren werden steeds gedood ( opgeofferd) tussen 11,00 I

en 13,00 h. De hersens werden onmiddellijk verwijderd, ontleed op ]

^ ijs volgens de methode van Glowinski en Iversen, J. Neurochem. _13^ I

655 (1966) ,bevroren met vast kooldioxyde en de weefselmonsters I

werden bij -80°C bewaard totdat analyse plaatsvond. I

Dopamine en de metabolieten ervan D0PAC (3,4- I

dihydroxyfenylazijnzuur) en EVA (homovanillinezuur) worden bepaald in I

9Λ I

hersenweefselextracten die worden verkregen door de opgeslagen hersen- I

weefselmonsters te homogeniseren in 0,1 N HC1 dat 0,05 mM ascorbine- I

zuur bevat en vervolgens te centrigureren. I

Er werd striatumweefsel en corticaalweefsel gebruikt. I

De bepaling van de metabolieten vindt plaats I

25 met hetzij de gaschromatografie/massafragmentografie (GCMS) techniek, I

zoals beschreven door Karoum et al., J. Neurochem. 25 , 653 (1975), I

en door Catabeni et al., Science 178 , 166 (1972) of met de fluoro- I

metrische methode beschreven door Waldmeier en Maitre, Analyt. I

Biochem. 51, 474 (1973) . Voor de GCMS methode worden weefselextrac- I

30 ten bereid door bekende hoeveelheden gedeutereerde monoaminen I

en hun respectieve metabolieten als inwendige standaards toe te I

voegen. I

Het dopaminemetabolisme in striatum wordt ver- I

hoogd na toediening van de verbindingen A en B en het racemaat C I

35 (deze eigenschap is een gevolg van de acetylcholineaccumulatie I

teweeg gebracht door deze verbindingen).Verbinding A is echter meer I

actief dan de verbinding B en het racemaat C bij het verhogen van de I

.8800436 r 4 - 6 - dopaminemetabolietenconcentratie in striatum.

Muscarineachtige en nicotineachtige effecten op hersenglucoseverbruik 5 Wijzigingen in de functionele activiteit van het CNS zijn geassocieerd met een gewijzigd deoxyglucose (DOG) verbruik in de hersenen dat gelijktijdig zichtbaar kan worden gemaakt in verschillende hersengebieden door gebruik te maken van de auto-radiografische methode van Sokoloff et al., J. Neurochem. 2£ , 897 IQ (1977) . De toediening van cholinergische geneesmiddelen , hetzij rechtstreeks (muscarine-agonisten) of indirekt (accumulatie van acetylcholine ) induceert in dit model een karakteristiek "fingerprint" patroon door wijziging van het regionale glucosemetabolisme.

Er worden mannelijke Wistarratten (150-200 g) ^ gebruikt. Geneesmiddelen worden aan de dieren toegediend in verschillende doses en langs verschillende wegen (i.v., p.o., i.p.).

/14C_/-2-deoxyglucose ( 125 jpC/kg) wordt geïnjecteerd 45 min voordat de dieren worden gedood. De hersenen worden onmiddellijk verwijderd, ingevroren bij -80°C en vervolgens in schijfjes met een dikte van 2q 20 pm gesneden. De optische dichtheden van de radiografische beelden worden gemeten volgens een modificatie van Sokolof et al.

Na p.o. toediening van de verbindingen A en B (7,5 paol(kg) worden significante veranderingen in het DOG verbruik in verschillende hersengebieden van ratten waargenomen. Gedurende 25 de eerste 30 min is het effect van de verbinding A sterker dan dat van verbinding B. De duidelijkste wijzigingen worden gevonden in de visuele gebieden en anteroventrale thalamus en ook in de laterale habenula mucleus.

3Q Acetylcholineniveau's in verschillende hersen gebieden van ratten

De effecten van de verbindingen A en B en het racemaat G als AChE inhibitors in vivo wordt bepaald door de ACh niveau’s in verschillende gebieden van rattehersenen te 25 meten op verschillende tijdstippen na toediening van het geneesmid del.

Er worden OFA ratten (200-230 g) gebruikt. De dieren worden gedood door op de kop gefocusseerde microgolfstraling . 8 8 0 0 4 3 6 - 7 - (6 kW werkvermogen, 2450 Mhz , bestralingstijd 1,7 sec , Puescher Mikrowellen-Energietechnik, Bremen). De hersenen worden verwijderd en ontleed volgens Glowinski en Iversen (1966) en bij -70°C bewaard totdat analyse plaatsvindt. De hersengedeelten worden geho-5 mogeniseerd in 0,1 M perchloorzuur dat inwendige gedeutereerde standaards van ACh-d^ en Ch(choline)-d^ bevat. Na centrifugeren worden endogeen ACh en CH tezamen met hun gedeutereerde varianten geëxtraheerd met dipicrylamine (2.21.4.4 6.6 ’-hexanitrodifenylamine) in dichloormethaan als ionenparen. De Ch delen worden omgezet 10 in derivaten met propionylchloride en het verkregen mengsel van ACh en propylcholinederivaten wordt gedemethyleerd met natrium-benzeenthiolaat en geanalyseerd door middel van massafragmentografie volgens Jenden et al. Anal. Biochem., 55 , 438-448, (1973).

Een enkele toediening van 25 pmol/kg p.o. verhoogt de ACh concentraties 15 in striatum, cortex en hippocampus. Het maximale effect wordt bereikt ongeveer 30 min na orale toediening en neemt af gedurende de volgende 3-4 uren. In de cortex en de hypocampus zijn de ACh niveau's na 4 uur nog altijd significant hoger in vergelijking met de vergelijkingsmonsters. De effecten zijn afhankelijk van de 20 dosis. De invloed van verbinding B is significant geringer dan die welke wordt teweeg gebracht door het racemaat C en de invloed van racemaat C is significant zwakker dan die welke wordt geweeg gebracht door verbinding A. Voorts worden de verbindingen volgens de uitvinding aangeduid als goed verdraagbaar en oraal werkzaam en 25 ze hebben een lange werkingsduur, bijvoorbeeld bij de bovengenoemde en andere standaardproeven.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn derhalve bruikbaar voor de behandeling van dimentia senilis, ziekte van Alzheimer, chorea van Huntington ,/"dyskïnefia, hyperkinesia, mania, 30 acute verwarringsverschijnselen , Down-syndroom en Friedrich-ataxie.

Een voorgeschreven dagelijkse dosis ligt in het traject van ongeveer 0,1 tot ongeveer 25 mg , bijvoorbeeld ongeveer 0,1 tot ongeveer 5 mg van een verbinding volgens de uitvinding , tezamen met vaste of vloeibare dragers of verdunningsmiddelen.

33 In overeenstemming met het voorgaande wordt volgens de onderhavige uitvinding ook voorzien in een verbinding volgens de uitvinding ten gebruike als farmaceuticum,bijvoorbeeld voor . 88 0 043e: - 8 - de behandeling van dementia senilis, ziekte van Alzheimer, Huntington-chorea , tardieve dyskinesia , hyperkinesia, mania , acute verwardheid, Down-syndroom en Friedrich-ataxia.

De uitvinding heeft verder betrekking op een farmaceutisch preparaat dat een verbinding volgens de uitvinding omvat in associatie met tenminste één farmaceutische drager of verdunningsmiddel. Dergelijke preparaten kunnen op conventionele wijze worden bereid.

In de volgende voorbeelden zijn de temperaturen 10 . . „ niet gecorrigeerd en opgegeven in C.

Voorbeeld I: (S)-N-ethyl~3-£( 1-dimethylamino)-ethyl/-N-methylfenylcarbamaat 130 g (±)-N-Ethyl-3-/(1-dimethylamino)ethyiy-N-methylfenylcarbamaat en 210 g (+)-di-0.0'-p-toluylwijnsteenzuur-monohydraat worden onder verwarming opgelost in 1,3 1 methanol/water (mengsel) (2:1) Het zout dat precipiteert na afkoelen wordt gefiltreerd en drie maal herkristalliseerd uit methanol/water (2:1).

20 Het (S)-enantiomeer wordt vrijgemaakt door verdelen tussen 1N NaOH

20 en ether . £oC]^ = -32,1° (c= 5 in ethanol).

Het waterstoftartraat van de in de titel ge- or\ noemde verbinding ( uit ethanol) smelt bij 123-125°C. =+4,7° (c= 5 in ethanol).

25 De onderhavige uitvinding heeft verder betrek king op de systemische transdermale toediening van de fenylcarbamaten met de formule 1' waarin voorstelt waterstof, lagere alkyl, cyclo- hexyl, allyl of benzyl, 30 R2 voorstelt waterstof, methyl, ethyl of propyl, of

Rl en R2 tezamen met de stikstof waaraan ze zijn verbonden een morfolino- of piperidinorest vormen , R^ voorstelt waterstof of lager alkyl, 35 R^ en R,. gelijk of verschillend zijn en elk een lagere alkylgroep voorstellen waarbij de dialkylaminoalkylgroep zich in de meta- , ortho- of parastand bevindt, «8800436 $ η - 9 - ίπ de vorm van de vrije base of van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout.

De verbindingen met formule 1’ en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten alsmede hun bereiding en hun 2 gebruik als acetylcholinesteraseinhibitors zijn bekend uit de bovengenoemde Europese octooiaanvrage 193 926.

De verbindingen met formule 1' omvatten bijvoorbeeld de bovengenoemde verbinding A en het racemaat C.

Er werd nu verrassenderwijze gevonden dat IQ de verbindingen met formule 1* in de vorm van de vrije base of van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, die hierna worden aangeduid als verbindingen voor toediening volgens de uitvinding, een uitzonderlijk goede penetratie van de huid te zien geven als ze percutaan worden toegediend.

.J2 De penetratie door de huid van de verbindingen voor toediening volgens de uitvinding kan worden waargenomen bij standaard in vitro- of in vivo-proeven.

Eén in vitro-proef is de algemeen bekende diffu-sieproef die kan worden uitgevoerd volgens de principes vermeld in 2q GB 2 098 865A en door T.J. Franz in J. Invest. Dermatol. (1975) 64 , 194-195. Oplossingen die de actieve verbinding in niet gemerkte of radioactief gemerkte vorm bevatten worden aangebracht op één zijde van geïsoleerde stukjes van in tact zijnde mensenhuid of rattenhuid zonder haren met een oppervlak van ongeveer 2 cm2. De an-25 dere zijde van de huid is in contact met fysiologische zoutoplossing.

De hoeveelheid actief middel in de zoutoplossing wordt op conventionele wijze gemeten , bijvoorbeeld door middel van HPLC of spectro-fotometrische technieken, of door bepaling van de radioactiviteit.

Bij deze proeven onder toepassing van ratte-3Q huid werden bijvoorbeeld de volgende penetratiesnelheden gevonden: hiervoor gedefinieerde verbinding A: 23,6 ± 14,9 %

Verbinding met de formule 1 in de vorm van de vrije base : 28,0 ± 8,2 % 25 Bovendien werd gevonden dat transdermale toe diening van de verbindingen (bestemd) voor toediening volgens de

. 8 8 C G

V

- 10 - \ · uitvinding een langdurige en constante remming geeft van de acetylcholinesterase werkzaamheid zoals wordt aangetoond met standaardproeven, met een langzaam intreden van de werking wat bijzonder gunstig is in verband met de tolereerbaarheid van deze verbindingen. 5 De acetylcholinesteraseremming in verschil lende hersengebieden \an ratten ex vivo is bijvoorbeeld gemeten na transdermale toediening van de verbindingen (bestemd) voor toediening volgens de uitvinding en vergeleken met de remming;die wordt verkregen na toediening via andere routes.

10 De verbindingen worden opgelost in of verdund met n-heptaam tot een concentratie van 1 of 3 mg/20 j£.Van mannelijke ratten ( OFA stam, ca. 250 g) wordt de nek uitgeschoren en de oplossing wordt met een micropipet op de huid gebracht . De plaats van opbrengen wordt onmiddellijk afgedekt met een dunne plastic 15 foelie en een pleister. Het dier kan niet aan de pleister komen.

Op verschillende tijden na het toedienen worden de dieren gedood door ze te onthoofden en wordt de overgebleven AChE activiteit gemeten.

Transdermale toediening van de hiervoor gedefinieerde verbinding A bracht bijvoorbeeld een langdurige, van de 20 dosis afhankelijke remming van de AChE activiteit teweeg. In tegenstelling tot het snelle optreden van het effect na hetzij orale of subcutane toediening ( maximaal 15 respectievelijk 30 min) trad de AChE remming langzaam op na toediening langs deze weg (max.

>2 uren) zonder de selectieve AChE remming van het hersengebied 25 te beïnvloeden.

De resultaten zijn weergegeven in de volgende tabel B. 24 Uur na de transdermale toediening , was de AChE activiteit nog altijd geremd in de centrale en periferale gebieden. Na dezelfde tijd had de oraal toegediende verbinding A geen effect (meer ) 30 op het enzym, terwijl na de s.c. toediening slechts het enzym in het hart significant was geremd.

. 8 8 0 01 1 g ο ----j- -11- rt r- οο I o ί'- oo i cm co C Λ j ·> " Λ 1 * " J' N n n i n <f η I ^ co y +1 +1 +1 ! +1 +i +1 J +> +1 +l -ö CO ON ί- I o CM (M l ^ ^ O T-T-001 I— I— J “3

r~t n» <1- [ cn r·" <Tv I -I- O

CQ ! ! *“ 0 cö j j

+' ^ ^ \ °« ^ i vO <* CM

t - - i - ! “'SS

1 t» +. +1 +i . +> +i +i +1 +l +I

£ & - ° °1 i Ν- ^ ! co o n»

ÖO (Ti CM CO I m^irT

g otnvoj s 2 J Si 2 £ ί ! ♦Π | j ",d >2 co cn cm I cm oo j ^ & -3 cn cn sf ! n -x) ^ ^ +i > g +) +1 +1 I +1 +1 +i { +l +l ^ ^ "ra m vo cn I vo cn -- j a\ <- « (1 «««ij r, -i »> I * λ S? o r-cn tnl voo<t! O cr.

£ cn m oo l CM 00 o I cm co 4J ! } 0) <2 j |

Si ^ ^ N. i ^ °°. cn i CM ” cn -,.¾ oo co oo j 2 00 cn" j νΝΝ·

^ 'μ +i +i +1 i +l +1 +i j +l +I +I

« ë ^ °ι ° j ^ ^ ^^ ° «o

r- CTiu-iT- CM (-^ NO I co CM V- O CM

-2 ffl S co I cn co (Τι 1 CM00CTI

ί sr

4J

« ·-· ί +1 +1 - 2 i

I > g - o « ; { -"ïi £ .. cnV

h2 | cn LH 00 ! cncnr^j cnr-cn £ * 3 +1 +! +1 ί +1 +1 +! | +1 +1 +> ; § O, p- <r ! r- o CM I cn<fcri öe

<* .2 \o m ο I ο-1 ^ ! 2 oo on wB

K oo <1- CO I t NO on j r-COON “ ^

I I +1 ·Η (U

* ^ ^ ί * « °ii ° ^ ά si tn «- tn l cn T- co I cm ·*- m ·£ X — J N ! e 2 +| +i +1 I +i +i +i j +l +l +i * O t- sf 00 ί o cn cm I ® ^ °° g5

η λλλ| ·> »> ^ I

NO CM cn I — m ON i mo £ > “ ^ j cmnoct ^ co cn *o 0 no o on j I g cn cn cn cn i I ^ O o o o c NO VO vD ί NO NO NO I NO NO NO Ö +1 +1 +t +1

t-1 r 1 QJ

I I 13 N 00 N tN

J I MvDO\<fN

j I fTj #N Λ Λ Λ , I cd <f <· cm P* ί I cn.....* ··

ί> id ! ί pf r2 CO

-0 §5» J $ ifiöo 5 sg1 ss l^s g s ï '^s s sj 35s g g 3J! 03 ’ll} 9 9 i *19 s a 11¾ 9 a ^n1 g\ i S ΐ ΙνΌ 2 2 2.2¾

1 Hj| H°Q NO ^ ! §gp (O g!· COOOONO^ > U ft K K

. 8 8 0 f'' J! V - - 12 -

Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvinding wordt derhalve voorzien in een farmaceutisch preparaat voor systemische , transdermale toediening, omvattende een verbinding met de formule 1’ in de vorm van de vrije base cf een farmaceutisch aanvaardbaar 5 zuuradditiezout, in associatie met een farmaceutische drager of verdunningsmiddel dat geschikt is voor systemische transdermale toediening.

Volgens een verder aspect van de onderhavige uitvinding wordt voorzien in het gebruik van een verbinding met .jq de formule 1 ' in de vorm van de vrije base of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout als actief middel bij de bereiding ‘ van een farmaceutisch preparaat dat geschikt is voor systemische transdermale toediening.

De actieve middelen kunnen worden toegediend ^ in elke conventionele vloeibare of vaste transdermale farmaceutische samenstelling, bijvoorbeeld zoals beschreven in Remington's Pharmaceutical Sciences 16e editie Mack; Sucker, Fuchs en Spieser, Pharmazeutische Technologie 1e editie, Springer en in GB 2098865 A of DOS 3212053 naar de inhoud waarvan als referentie wordt ver-2Q wezen.

Geschikt heeft het preparaat de vorm van een visceuze vloeistof, zalf of een vast reservoir of matrix. Bijvoorbeeld wordt het actieve middel door en door gedispergeerd in een vast reservoir of matrix vervaardigd uit een gel of een vast polymeer, 25 bijvoorbeeld een hydrofiel polymeer zoals beschreven in de Europese octrooiaanvrage no. 155 229.

Het actieve middel kan (ook) worden opgenomen in een pleister.

De preparaten voor transdermale toediening 2Q kunnen ongeveer 1 tot ongeveer 20 gew.% actief middel met formule 1' bevatten in<fe vorm van de vrije base of van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout.

De farmaceutische preparaten voor transdermale toediening kunnen worden gebruikt voor dezelfde indicaties als 35 (die) voor orale of intraveneuze toediening. De hoeveelheid farmaceutisch actief middel dat moet worden toegediend zal individueel afhangen van de afgiftekarakteristiek van de farmceutische preparaten, de penetratiesnelheid van het geneesmiddel die is waargenomen .8800436

Jr a - 13 - bij in vitro en in vivo proeven, de sterkte van het actieve middel, de grootte van het contactoppervlak van de huid, het gedeelte van het lichaam waarop de eenheid wordt aangebracht en de tijdsduur van de werking die nodig is. De hoeveelheid actief 5 middel en het oppervlak van het farmaceutische preparaat, enz., kan worden bepaald door middel van routineproeven betreffende de bio-besehikbaarheid, waarbij de bloedniveau's van actieve stoffen worden vergeleken na toediening van de actieve stof in een farmaceutisch preparaat volgens de uitvinding op de in tact zijnde huid 10 en de bloedniveau's van de actieve stof waargenomen na orale of intraveneuze toediening van een therapeutisch werkzame dosis van de farmacologisch actieve stof.

Gegeven de dagelijkse dosis van een geneesmiddel voor orale toediening, zal de keuze van een geschikte hoeveelheid 15 geneesmiddel die moet worden opgenomen in een transdermaal preparaat volgens de uitvinding afhangen van de farmacokinetische eigenschappen van de actieve stof, waaronder het effect in het begin; de hoeveelheid geneesmiddel die door de huid kan worden geabsorbeerd uit de betreffende matrix voor een gegeven oppervlak waarop het 20 wordt aangebracht en in een gegeven tijd; en de tijd gedurende welke het preparaat moet worden aangebracht. Zo kan een geneesmiddel dat een hoog effect heeft in het begin een betrekkelijk lage hoeveelheid in het transdermale preparaat vereisen in vergelijking met de orale dagelijkse dosis, omdat het begineffect zal worden 25 vermeden. Anderzijds wordt in het algemeen'maximaal Slechts ongeveer 50% van het geneesmiddel in de matrix in een periode van 3 dagen door de huid heen afgegeven.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding hebben in het algemeen bijvoorbeeld een werkzaam contactopper-30 vlak van het geneesmiddelreservoir op de huid van ongeveer 1 tot ongeveer 50 cm* en bij voorkeur ongeveer 2 tot 20 cm2 en zijn bestemd om te worden aangebracht gedurende 1-7 dagen en bij. voorkeur 1-3 dagen.

Verbinding A kan bijvoorbeeld worden toegediend in een dosisran 10 mg in een pleister van circa 10 cm2 waarbij elke 35 drie dagen een pleister wordt aangebracht.

Het volgende voorbeeld illustreert de uitvinding.

.8800450 ί

'V

- 14 -

Voorbeeld II : Bereiding van een transdermaal preparaat dat een hydrofiel polymeer omvat

Samenstelling

Verbinding met formule 1’,bijv. verbinding A 20%

Hydrofiel polymeer, bijv. Eudragit E 100* , 30%

Niet zwelbaar acrylaatpolymeer,bijv. Durotack 280-2416** 44%

Weekmaker, bijv. Brij 97*** 6% * : Geregistreerd handelsmerk, verkrijgbaar bij Rohm, Darmstadt, 10 W-Duitsland ** : Geregistreerd handelsmerk, verkrijgbaar bij Delft National

Chemie Zutphen, Nederland *** : Geregistreerd handelsmerk, verkrijgbaar bij Atlas Chemie W-Duitsland.

15

De componenten worden toegevoegd aan aceton of ethanol of een ander geschikt vluchtig organisch oplosmiddel en gemengd tot een visceuze massa. De massa wordt met een conventioneel apparaat uitgespreid boven op een gealuminiseerde polyesterfoelie 2Q (dikte 23 ji ) onder vorming van een laag met een dikte in natte toestand van 0,2 mm. Men laat de laag bij kamertemperatuur gedurende 4 tot 6 uur drogen. Daarna wordt de aluminiumfoelie tot pleisters met een oppervlak van ongeveer 10 cm2 gesneden.

25 .8800458

Claims

1. Werkwijze voor de bereiding van het (S)-N-ethy 1~3~/ji 1 -dimethy lamino ) ethy l7~N-methyIfenylearbamaat met formule 1 in de vorm van de vrije base of van een zuuradditiezout, omvattende de stap van afscheiden van de enantiomeren uit het overeenkomstige 5 racemaat en winnen van de verkregen verbinding met formule 1 in de vorm van de vrije base of het zuuradditiezout.

2. Werkwijze voor de bereiding van de verbinding met formule 1 in de vorm van de vrije base of een zuuradditiezout, in hoofdzaak zoals beschreven in de beschrijving en het voorbeeld. 1® 3. Verbinding met formule 1 in de vorm van de vrije base of een zuuradditiezout , zoals gedefinieerd in conclusie 1.

4. Verbinding volgens conclusie 3 bestaande uit het waterstoftartraat van het (S)-N-ethy1-3-/( 1-dimethylamino)-ethyl7-N-inethylfenylcarbamaat.

5. Verbinding volgens conclusie 3 of 4 in farmaceutisch aanvaardbare vorm voor gebruik als farmaceuticum.

6. Verbinding volgens conclusie 3 of 4 in farmaceutisch aanvaardbare vorm voor gebruik bij de behandeling van 20 dementia senilis.

7. Verbinding volgens conclusie 3 of 4 in farmaceutisch aanvaardbare vorm voor gebruik bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

8. Verbinding volgens conclusie 3 of 4 in 25 farmaceutisch aanvaardbare vorm voor toepassing bij de behandeling van Huntington-chorea , tardieve dyskinesia , hyperkinesia, mania, acute verwardheid, Down-syndroom of Friedrich-ataxia.

9. Farmaceutisch preparaat omvattende een verbinding volgens conclusie 3 of 4 in farmaceutisch aanvaardbare 30 vorm, in associatie met een farmaceutische drager of verdunnings-middel.

10. Farmaceutisch preparaat voor systemische transdermale toediening , omvattende een verbinding met formule 1’ waarin 35 voorstelt waterstof, lager alkyl, cyclohexyl, ..8 8 Cl-iiO * ¢. - 16 - allyl of benzyl, K.2 voorstelt waterstof, methyl, ethyl of propyl, of R.j en R2 tezamen met de stikstof waaraan zij 5 zijn gebonden een morfolino- of piperidonorest vormen , R^ voorstelt waterstof of lager alkyl, R^ en R,- gelijk of verschillend zijn en elk een lagere alkylgroep voorstellen en de dialkylaminoalkylgroep in de meta- , ortho- of parastand staat, in de vorm van de vrije 10 base of van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, in associatie met een farmaceutische drager of verdunningsmiddel dat geschikt is voor systemische transdermale toediening.

11. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 10 waarin de verbinding met de formule 1f is het (S)-N-ethyl-3-

15 Z(1-dimethylamino)ethyl7-N-methylfenylcarbamaat inde vorm van de vrije base of van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout.

12. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 10 waarin de verbinding met formule 1’ is het (S)-N-ethy1-3-/^1-dimethylamino)ethy1J-N-methylfenylcarbamaat in de vorm van het water- 20 stoftartraat.

13. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 10 waarin de verbinding met formule 1’ is het N-ethyl-3-^1-dimethyl-amino)ethyl7“N-methylfenylcarbamaat inde vorm van de vrije base of van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout.

14. Toepassing van een verbinding met formule 11 zoals gedefinieerd in conclusie 10 in de vorm van de vrije base of van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, als actieve component bij de bereiding of vervaardiging van een farmaceutisch preparaat dat geschikt is voor systemische transdermale toepassing. 30 -o-o-o-o- . 8 6 o e < s e