ITMI20000113A1

ITMI20000113A1 - Composizioni a rilascio controllato di metamizolo e tramadolo

Info

Publication number: ITMI20000113A1
Application number: IT2000MI000113A
Authority: IT
Inventors: Fabio Fabiani; Mauro Valenti
Original assignee: Formenti Farmaceutici Spa
Priority date: 2000-01-28
Filing date: 2000-01-28
Publication date: 2001-07-28
Also published as: IT1317742B1; ITMI20000113A0

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:

“COMPOSIZIONI A RILASCIO CONTROLLATO DI METAMIZOLO E TRAMADOLO”

La presente invenzione riguarda composizioni a rilascio controllato di un’associazione di metamizolo e tramadolo.

Il metamizolo o acido[2,3-diidro-l,5-dimetil-3-oxo-2-fenile-lH-pirazolo-4-yl)-metilammino]metansolfonico sale sodico, o di magnesio, è un analgesico attivo per via orale.

Il metamizolo è disponibile in commercio da lungo tempo sotto forma di composizioni farmaceutiche convenzionali come compresse, gocce, supposte e simili, come analgesico e antipiretico.

Forme a rilascio controllato di metamizolo sono già state illustrate nel brevetto No. PCT/EP 99/08120 che descrive formulazioni orali solide a rilascio controllato di metamizolo, ottenute sottoponendo il principio attivo a un processo di “melt-granulation” con un composto grasso e miscelando quindi il granulato ottenuto con un polimero idrofilo e con eccipienti convenzionali.

Il tramadolo o trans-(±)-2-[(Dimethylamino)methyl]-l-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol è un analgesico oppioide attivo per via orale.

Preparazioni a rilascio convenzionale di tramadolo, o di un suo sale farmaceuticamente attivo, cloridrato, sono commercialmente disponibili già da diversi anni per il trattamento del dolore in forma di capsule, gocce compresse e supposte.

Forme a rilascio controllato di tramadolo sono già illustrate in diversi brevetti, ad esempio in EP 0 624 366 Al e EP 642788.

Sotto il profilo terapeutico, sarebbe desiderabile la disponibilità di forme farmaceutiche a rilascio modificato di combinazioni di questi due farmaci, in modo da ottenere una modulazione dell’azione analgesica in base alla loro emivita piasmatica.

Forme ottimali potrebbero essere quelle costituite da dosi di metamizolo comprese tra 200 e 1500 mg e dosi di tramadolo cloridrato comprese tra 50 e 300 mg.

I meccanismi che controllano il rilascio dell’attivo sono diversi e tutti largamente descritti in letteratura. Il più diffuso è senz’altro quello che prevede una matrice che incorpora gli altri componenti della forma farmaceutica e attraverso il quale avviene la diffusione dell’attivo. La matrice può essere idrofila, idrofoba o inerte.

Non comuni sono invece forme di dosaggio che combinano due o più principi attivi. Le diverse caratteristiche fisiche e chimiche, l’emivita e il dosaggio necessario rendono estremamente difficoltosa l’unione di più attivi nella stessa forma di dosaggio a rilascio controllato.

US N. 4,601,894, US 4,657,757 e US 4,695,591 descrivono forme di dosaggio a rilascio controllato contenenti Acetaminofene, Pseudoefedrina solfato e Destrobromfeniramina maleato.

I primi due descrivono sistemi contenenti Idrossipropilmetilcellulosa e un secondo polimero scelto fra etilcellulosa, metilcellulosa, sodiocarbossimetilcellulosa o altri eteri della cellulosa.

US 4.695.591 descrive sistemi contenenti solo Idrossipropilmetilcellulosa.

Nessuno di questi sistemi descrive un controllo del rilascio ottenuto con l’unione di una matrice idrofila con una lipofila.

Si è ora trovato che è possibile preparare formulazioni a rilascio controllato di metamizolo e tramadolo, in modo efficace e vantaggioso, utilizzando una miscela di un polimero idrofilo in grado di assorbire acqua con i due attivi, o almeno uno di essi, insieme a un composto grasso lipofilo.

In altre parole, la forma di dosaggio a rilascio controllato oggetto della presente invenzione rappresenta un avanzamento dello stato dell’arte in quanto combina due attivi, due polimeri di natura diversa e altri eccipienti nella stessa unità farmaceutica.

La presente invenzione fornisce pertanto compresse a rilascio controllato comprendenti:

a) metamizolo e tramadolo, o un loro sale farmaceuticamente accettabile, incorporati in un composto grasso;

b) un polimero di natura idrofila in grado di assorbire acqua;

c) eccipienti adatti.

Il composto grasso consiste di composti idrofobi ad alto peso molecolare, di preferenza cere, trigliceridi di acidi grassi a catena lunga, olii vegetali o minerali, acidi grassi, alcoli o glicoli ad alto peso molecolare, loro esteri ed eteri. Si preferisce l’uso di composti avente un punto di fusione che varia da almeno 30 a 150°C. Il gliceril beenato e l’alcool cetilico sono particolarmente preferiti.

Esempi di polimeri idrofili adatti comprendono polietilenglicoli, alginati, cellulose e derivati (eteri, esteri, sali), polimeri o copolimeri dell’acido acrilico. L’idrossipropilcellulosa e ridrossipropilmetilcellulosa sono particolarmente preferite.

Possono inoltre essere aggiunti alla composizione dell’invenzione eccipienti convenzionali usati comunemente nella preparazione di forme di dosaggio solide orali.

Esempi di questi eccipienti comprendono lubrificanti, diluenti, leganti, coloranti ecc.

Ciascuna compressa conterrà tipicamente da 200 a 1500 mg di metamizolo e da 50 a 300 mg di tramadolo come ingredienti attivi.

La percentuale di composto grasso nella miscela con l’attivo varierà da circa 1 a circa 40% in peso, preferibilmente da 5 a 15% per il metamizolo e da 1 a 50% per il tramadolo.

La percentuale di polimero idrofilo varia da 5 a 40% sul peso della compressa.

Le composizioni dell’invenzione possono essere preparate con un procedimento comprendente:

a) sottoporre il metamizolo o il tramadolo e i composti grassi a un processo di melt-granulation;

b) miscelazione dei granulati ottenuti in a) con un composto idrofilo e con eccipienti adatti;

c) compressione della miscela ottenuta in b).

Lo stadio di melt-granulation viene effettuato scaldando la miscela fino al punto di fusione del composto grasso in letto fluido, in forno statico o in un’apparecchiatura convenzionale di granulazione.

Le compresse possono essere sottoposte a filmatura allo scopo di fornire effetti di mascheramento del sapore o di ulteriore variazione delle caratteristiche di rilascio.

Le caratteristiche di rilascio degli attivi possono essere variate regolando il rapporto fra i composti grassi, fra i composti grassi e il polimero idrofilo.

Un profilo di rilascio in vitro può variare per esempio da 6-8 ore fino a 24 ore.

Le composizioni dell’invenzione, di conseguenza, possono essere somministrate due o anche una volta al giorno a seconda delle necessità terapeutiche da soddisfare.

Le composizioni dell’invenzione sono anche caratterizzate da una notevole stabilità, probabilmente a causa dell’effetto protettivo esercitato dai composti grassi sugli ingredienti attivi.

L’invenzione è descritta in maggior dettaglio negli esempi seguenti.

Esempio 1:

Ogni compressa contiene:

Sodio Metamizolo Monoidrato 1000.0 mg

(o l’equivalente del sale di magnesio)

Tramadolo cloridrato 100.0 mg

Gliceril Beenato 87.0 mg Idrossipropilcellulosa (alta viscosità) 150.0 mg

Cellulosa microcristallina 37.0 mg

Silice colloidale 6,5 mg

Talco 6,5 mg

Magnesio stearato 13.0 mg

Viene realizzato un processo di melt-granulation con un granulatore ad alta velocità, miscelando metamizolo e gliceril beenato. In seguito il granulato ottenuto è miscelato con gli altri componenti e sottoposto a compressione.

Nella tabella seguente è illustrato il profilo di rilascio in vitro. Il test è effettuato in acqua, 1000 mi, 50 rpm, 37°C, per il metamizolo rivelazione UV a 300 nm mentre l’analisi del tramadolo è realizzata per HPLC.

Tempo (ore) % metamizolo rilasciata % tramadolo rilasciata

0,5 13 34

1 25 52

4 53 60

8 71 68

12 85 75

Esempio 2:

Ogni compressa contiene:

Sodio Metamizolo Monoidrato 1000,0 mg

(o l’equivalente del sale di magnesio)

Tramadolo cloridrato 100.0 mg

Gliceril Beenato 87.0 mg Idrossipropilcellulosa (bassa viscosità) 150.0 mg

Cellulosa microcristallina 37.0 mg

Silice colloidale 6,5 mg

Talco 6,5 mg

Magnesio stearato 13.0 mg

Il metodo di preparazione e la determinazione del rilascio in vitro furono effettuati come in esempio 1.

Tempo (ore) % metamizolo rilasciata % tramadolo rilasciata

0,5 25 66

1 46 75

4 81 83

8 90 90

12 100 95

Esempio 3:

Ogni compressa contiene:

Sodio Metamizolo Monoidrato 1000,0 mg

(o l’equivalente del sale di magnesio)

Tramadolo cloridrato 100,0 mg

Gliceril Beenato 87,0 mg Idrossipropilmetilcellulosa 150,0 mg

(bassa viscosità)

Cellulosa microcristallina 37,0 mg

Silice colloidale 6,5 mg

Talco 6,5 mg

Magnesio stearato 13,0 mg

Tempo (ore) % metamizolo rilasciata % tramadolo rilasciata

0,5 10 22

1 24 40

4 57 51

8 77 73

12 101 92

Esempio 4;

Ogni compressa contiene:

Sodio Metamizolo Monoidrato 1000,0 mg

(o l’equivalente del sale di magnesio)

Tramadolo cloridrato 100,0 mg

Gliceril Beenato 87,0 mg

Alcool cetilico 33,0 mg

Idrossipropilmetilcellulosa (alta viscosità) 150,0 mg

Magnesio stearato 15,0 mg

Viene realizzato un primo processo di melt-granulation con un granulatore ad alta velocità, miscelando metamizolo e gliceril beenato, dopodiché viene realizzato secondo un processo di melt-granulation miscelando tramadolo e alcool cetilico. In seguito i granulati ottenuti sono miscelati con gli altri componenti e sottoposti a compressione.

Esempio 5:

Ogni compressa contiene:

Sodio Metamizolo Monoidrato 1000,0 mg

(o l’equivalente del sale di magnesio)

Tramadolo cloridrato 100,0 mg

Gliceril Beenato 87,0 mg

Alcool cetilico 33,0 mg

Idrossipropilmetilcellulosa (bassa viscosità) 150,0 mg

Magnesio stearato 15,0 mg

Il metodo di preparazine è lo stesso descritto in esempio 4.

Esempio 6:

Ogni compressa contiene:

Sodio Metamizolo Monoidrato 1000,0 mg

(o l’equivalente del sale di magnesio)

Tramadolo cloridrato 100.0 mg

Gliceril Beenato 87.0 mg

Alcool cetilico 33.0 mg

Idrossipropilcellulosa (alta viscosità) 150.0 mg

Magnesio stearato 15.0 mg

Il metodo di preparazione è lo stesso descritto in esempio 4.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Compressa a rilascio controllato comprendente: a) una miscela di tramadolo e metamizolo o loro sali farmaceuticamente accettabili, incorporati in almeno un composto grasso; b) un polimero idrofilo in grado di assorbire acqua; c) eccipienti adatti.
2. Compressa a rilascio controllato secondo la rivendicazione 1, in cui detto composto grasso è scelto dal gruppo comprendente acidi grassi, trigliceridi di acidi grassi a catena lunga, cere, oli vegetali o minerali, alcoli o glicoli ad alto peso molecolare, loro esteri od eteri.
3. Compressa a rilascio controllato secondo le rivendicazioni 1 o 2, in cui detto almeno un composto grasso ha un punto di fusione compreso tra 30 e 150°C.
4. Compressa a rilascio controllato secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-3, in cui detto polimero idrofilo è scelto dal gruppo comprendente polimeri o co-polimeri dell’acido acrilico, polietilenglicoli, alginati, eteri ed esteri di cellulosa.
5. Compressa a rilascio controllato secondo la rivendicazione 4, in cui detto almeno un polimero idrofilo è idrossipropilcellulosa o idrossipropilmetilcellulosa.
6. Compressa a rilascio controllato secondo una qualunque delle precedenti rivendicazioni, in cui la percentuale di detto composto grasso varia da 1 a 40% in peso sul peso della compressa.
7. Compressa a rilascio controllato secondo una qualunque delle precedenti rivendicazioni, in cui la percentuale di detto polimero idrofilo varia da 5 a 40% in peso sul peso della compressa.
8. Compressa a rilascio controllato secondo una qualunque delle precedenti rivendicazioni, contenente una quantità di metanizolo corrispondente a 200-1500 mg e una quantità di tramadolo corrispondente a 50-300 mg.
9. Procedimento per la preparazione di compresse a rilascio controllato secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-8, comprendente le fasi di: a) incorporare la miscela di principi attivi in un composto grasso mediante melt-granulation; b) miscelare il granulato ottenuto in a) con un composto idrofilo e con eccipienti adatti; c) sottoporre a compressione la miscela ottenuta in b).