CN109758432A - 一种二氟尼柳肠溶片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种二氟尼柳肠溶片及其制备方法。该片由下列重量百分比的组分制成：二氟尼柳、填充剂、崩解剂、粘合剂适量和润滑剂适量、包衣液隔离层和肠衣。本发明提高了二氟尼柳的临床疗效，避免药物在胃部的刺激，降级在肠道的刺激，从而副作用降低，达到速效、高效的效果,使其生物利用度也得以显著提高。与现有技术相比，本发明具有剂型新颖，服用方便、起效迅速、便于携带、运输和贮存、使用方便等特点。
Description
技术领域
本发明属于二氟尼柳制剂领域，具体涉及到二氟尼柳肠溶片及其制备方法。
背景技术
二氟尼柳（diflunisal），是一种非甾体抗炎镇痛药,为阿司匹林最具前途的替代品。临床上用于治疗风湿性关节炎、类风湿关节炎、骨关节炎、扭伤、劳损和镇痛。研究表明二氟尼柳与布洛芬治疗类风湿性关节炎与退行性关节炎都有相当的疗效。观察中还发现二氟尼柳对提高类风湿性关节炎患者的握力以及缓解类风湿性关节炎及退行性关节炎的关节痛及压痛明显优于布洛芬。同时二氟尼柳对类风湿性关节炎患者类风湿因子滴定度及晨僵有下降及缓解作用，二氟尼柳的镇痛作用为阿司匹林的7.5～13倍，解热作用为阿司匹林的1.4倍，其治疗作用强度约为阿司匹林的3倍，因而适用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎以及肌肉扭伤、劳损、半月板手术、矫形外科和口腔外科以及原发性痛经引起的中度疼痛,值得临床推广应用。
目前，二氟尼柳的主要制剂形式是普通片剂和分散片剂。剂型比较单调，并且二氟尼柳不溶于水，对胃肠道具有较强的刺激。二氟尼柳肠溶片在现有技术中没有报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种生物利用度高、稳定性好，避免对胃造成损害的二氟尼柳肠溶片，既能提高其生物利用度，增加患者顺从性，还能降低生产成本。为此，发明人通过大量试验研究，最终获得了本发明的二氟尼柳肠溶片及其制备方法，其特征在于，由片芯、隔离衣层和肠溶衣层组成，其中片芯包括二氟尼柳、乳糖、微晶纤维素、预交化淀粉、泊洛沙姆、交联聚维酮、微粉硅胶；隔离衣层包括羟丙基纤维素和聚山梨酯；肠溶衣层包括丙烯酸树脂、虫胶和聚乙二醇。
该片由下列重量百分比的组分制成：
二氟尼柳 40-50%
乳糖 10-15%
预交化淀粉 2.0%
泊洛沙姆5-10%
微粉硅胶3-8%
交联聚维酮5-10%
羟丙甲基纤维素10-15%
聚山梨酯3-5%
丙烯酸树脂15-20%
虫胶5-10%
聚乙二醇5-10%
其优选处方为：
二氟尼柳 50%
乳糖 10%
预交化淀粉10%
泊洛沙姆 10%
微粉硅胶5%
羟丙基甲纤维素15%
聚山梨酯5%
丙烯酸树脂15%
虫胶10%
聚乙二醇10%
所述隔离衣层中羟丙基甲纤维素和聚山梨酯的重量配比为3:1
所述的二氟尼柳肠溶片中丙烯酸树脂、虫胶和聚乙二醇的重量配比为3:2:2。
本发明的肠溶片中在片芯和肠溶衣层中间还加入衣层隔离衣层，能够增加活性成分二氟尼柳的稳定性，发明人通过大量实验筛选出羟丙基甲纤维素和聚山梨酯作为隔离衣层的包衣材料。
本发明中创造性的采用丙烯酸树脂和虫胶两种肠包衣材料联合作用，再结合增塑剂聚乙二醇，使肠溶片在肠道环境下基本完全释放。
本发明肠溶片可采用常规的压片、包衣技术制备。将配方量的二氟尼柳、乳糖、预胶化淀粉和羟甲基纤维素过80目筛，加入适量聚乙烯吡咯烷酮K30（8%）的乙醇溶液，制粒，干燥2小时，过20目筛，加入微粉硅胶，混匀，压片，既得片芯；将配方量的羟丙甲基纤维素和聚山梨酯溶于适量乙醇中，作为隔离层包衣材料，在片芯上包衣增重10-20%；将配方量的丙烯酸树脂、虫胶、聚乙二醇溶于适量的乙醇中，作为肠溶包衣材料，包肠溶衣，增重20-30%，既得本发明的二氟尼柳肠溶片。
在其中一些实施方案，本发明所述的二氟尼柳肠溶片，其中，所述填充剂选自淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或几种。
在其中一些实施方案，本发明所述的二氟尼柳肠溶片，其中交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。f
在其中一些实施方案，本发明所述的二氟尼柳肠溶片，其中，所述增溶剂选自泊洛沙姆、聚甘油脂肪酸酯中的一种或几种。
在其中一些实施方案，本发明所述的二氟尼柳肠溶片，其中，所述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中一种或几种。
在其中一些实施方案，本发明所述的二氟尼柳肠溶片，其中，所述润滑剂选自微粉硅胶和滑石粉中的一种或几种。
本发明的有益效果是：
1.该制剂中通过加入泊洛沙姆，提高了二氟尼柳的溶出速度，其生物利用度显著提高；
2.该制剂中通过该方法包衣后，提高了二氟尼柳的稳定性，避免了其对胃粘膜的刺激；
3.具体实施方式
下边结合实施例，对本发明的一种二氟尼柳肠溶片及其制备方法进一步说明，下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。凡是在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
实施例1 二氟尼柳肠溶片
1000片的处方为：
二氟尼柳250g
乳糖 40g
预交化淀粉60g
泊洛沙姆 40g
微粉硅胶30g
交联聚维酮20g
羟丙基甲纤维素80g
聚山梨酯25g
丙烯酸树脂75g
虫胶30g
聚乙二醇30g
聚乙烯吡咯烷酮K30 适量
乙醇 适量
制备方法：将配方量的二氟尼柳，乳糖，预胶化淀粉、交联聚维酮和泊洛沙姆过80目筛，加入适量聚乙烯吡咯烷酮K30（8.0%）的乙醇溶液，制粒，于60℃干燥2小时，过20目筛，加入微粉硅胶，混合均匀，压片，既得片芯；将配方量的羟丙基纤维素和聚山梨酯溶于适量乙醇中，作为隔离层包衣材料，在片芯上包衣，增重10-15%；将配方量的丙烯酸树脂、虫胶、聚乙二醇溶于适量的乙醇中，作为肠溶包衣材料，包肠溶衣，增重18-25%，既得二氟尼柳肠溶片。
实施例2 二氟尼柳肠溶片
1000片的处方为：
二氟尼柳250g
乳糖 70g
预交化淀粉30g
交联聚维酮20g
泊洛沙姆 50g
微粉硅胶25g
羟丙基甲纤维素75g
聚山梨酯25g
丙烯酸树脂75g
虫胶50g
聚乙二醇50g
聚乙烯吡咯烷酮K30 适量
乙醇 适量
制备方法：将配方量的二氟尼柳，乳糖，预胶化淀粉、交联聚维酮和泊洛沙姆过80目筛，加入适量聚乙烯吡咯烷酮K30（8.0%）的乙醇溶液，制粒，于60℃干燥2小时，过20目筛，加入微粉硅胶，混合均匀，压片，既得片芯；将配方量的羟丙基纤维素和聚山梨酯溶于适量乙醇中，作为隔离层包衣材料，在片芯上包衣，增重10-15%；将配方量的丙烯酸树脂、虫胶、聚乙二醇溶于适量的乙醇中，作为肠溶包衣材料，包肠溶衣，增重18-25%，既得二氟尼柳肠溶片。
实施例3 二氟尼柳肠溶片
1000片的处方为：
二氟尼柳250g
乳糖 40g
预交化淀粉60g
泊洛沙姆 40g
微粉硅胶30g
交联聚维酮20g
羟丙基甲纤维素80g
聚山梨酯25g
丙烯酸树脂75g
聚乙二醇50g
聚乙烯吡咯烷酮K30 适量
乙醇 适量
制备方法：将配方量的二氟尼柳，乳糖，预胶化淀粉、交联聚维酮和泊洛沙姆过80目筛，加入适量聚乙烯吡咯烷酮K30（8.0%）的乙醇溶液，制粒，于60℃干燥2小时，过20目筛，加入微粉硅胶，混合均匀，压片，既得片芯；将配方量的羟丙基纤维素和聚山梨酯溶于适量乙醇中，作为隔离层包衣材料，在片芯上包衣，增重10-15%；将配方量的聚山梨酯、丙烯酸树脂、聚乙二醇溶于适量的乙醇中，作为肠溶包衣材料，包肠溶衣，增重18-25%，既得二氟尼柳肠溶片。
比较实施例1 二氟尼柳肠溶片
1000片的处方为：
二氟尼柳250g
乳糖 40g
预交化淀粉60g
泊洛沙姆 40g
微粉硅胶30g
交联聚维酮20g
羟丙基甲纤维素100g
丙烯酸树脂75g
虫胶30g
聚乙二醇30g
聚乙烯吡咯烷酮K30 适量
乙醇 适量
制备方法：将配方量的二氟尼柳，乳糖，预胶化淀粉、交联聚维酮和泊洛沙姆过80目筛，加入适量聚乙烯吡咯烷酮K30（8.0%）的乙醇溶液，制粒，于60℃干燥2小时，过20目筛，加入微粉硅胶，混合均匀，压片，既得片芯；将配方量的羟丙基纤维素溶于适量乙醇中，作为隔离层包衣材料，在片芯上包衣，增重10-15%；将配方量的丙烯酸树脂、虫胶、聚乙二醇溶于适量的乙醇中，作为肠溶包衣材料，包肠溶衣，增重18-25%，既得二氟尼柳肠溶片。
比较实施例2 二氟尼柳肠溶片
1000片的处方为：
二氟尼柳250g
乳糖 40g
预交化淀粉60g
泊洛沙姆 40g
微粉硅胶30g
交联聚维酮20g
羟丙基甲纤维素80g
聚山梨酯25g
虫胶30g
聚乙二醇30g
聚乙烯吡咯烷酮K30 适量
乙醇 适量
制备方法：将配方量的二氟尼柳，乳糖，预胶化淀粉、交联聚维酮和泊洛沙姆过80目筛，加入适量聚乙烯吡咯烷酮K30（8.0%）的乙醇溶液，制粒，于60℃干燥2小时，过20目筛，加入微粉硅胶，混合均匀，压片，既得片芯；将配方量的羟丙基纤维素和聚山梨酯溶于适量乙醇中，作为隔离层包衣材料，在片芯上包衣，增重10-15%；将配方量的虫胶、聚乙二醇溶于适量的乙醇中，作为肠溶包衣材料，包肠溶衣，增重18-25%，既得二氟尼柳肠溶片。
比较实施例3 二氟尼柳肠溶片
1000片的处方为：
二氟尼柳250g
乳糖 40g
预交化淀粉60g
泊洛沙姆 40g
交联聚维酮20g
微粉硅胶30g
羟丙基甲纤维素80g
聚山梨酯25g
欧巴代 100g
聚乙烯吡咯烷酮K30 适量
乙醇 适量
制备方法：将配方量的二氟尼柳，乳糖，预胶化淀粉、交联聚维酮和泊洛沙姆过80目筛，加入适量聚乙烯吡咯烷酮K30（8.0%）的乙醇溶液，制粒，于60℃干燥2小时，过20目筛，加入微粉硅胶，混合均匀，压片，既得片芯；将配方量的羟丙基纤维素和聚山梨酯溶于适量乙醇中，作为隔离层包衣材料，在片芯上包衣，增重10-15%；将配方量的欧巴代溶于适量的乙醇中，作为肠溶包衣材料，包肠溶衣，增重18-25%，既得二氟尼柳肠溶片。
实施例4稳定性试验及结果
1.加速稳定性试验
光照强度4500LX，于第0、5和10天定时取样后采用HPLC法进行含量测定。
HPLC的条件是：色谱柱：ODS-C18柱（200×4.6mm,5um），以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：甲醇-乙腈-水-冰醋酸（体积比30:70:50:2）；检测波长：254nm流速：1.5mL/min；进样量：20µL；采用外标法计算含量。含量测定结果（测得量与标示量的百分比）见下表1.结果表明本发明的二氟尼柳中活性成分二氟尼柳的稳定性明显优于对比实施例。
表1 加速稳定性试验含量测定结果（%）
| 0天 | 5天 | 10天 | |
| 实施例1 | 99.5 | 98.3 | 97.1 |
| 实施例2 | 98.9 | 98.2 | 96.5 |
| 实施例3 | 100.4 | 98.0 | 97.4 |
| 比较实施例1 | 99.4 | 91.4 | 86.2 |
| 比较实施例2 | 101.3 | 90.6 | 87.2 |
| 比较实施例3 | 100.4 | 96.3 | 93.0 |
2.长期稳定性试验
温度25℃、相对湿度60%下放置36个月，分别于0、3、6、12、24和36个月时取样采用HPLC法进行含量测定。HPLC的条件同加速稳定性试验。采用外标法计算含量。含量测定结果（试验测得量与标示量的百分比）见下表2。结果表明本发明的二氟尼柳肠溶片中活性二氟尼柳的稳定性明显优于对比实施例。
表2 长期稳定性试验含量测定结果（%）
| 0月 | 3月 | 6月 | 12月 | 24月 | 36月 | |
| 实施例1 | 99.8 | 98.7 | 97.8 | 96.4 | 95.0 | 93．8 |
| 实施例2 | 100.3 | 99.4 | 97.6 | 96.7 | 95.3 | 94.0 |
| 实施例3 | 100.5 | 98.4 | 97.3 | 96.2 | 95.4 | 95.1 |
| 比较实施例1 | 99.7 | 95.3 | 90.5 | 85.7 | 81.1 | 76.3 |
| 比较实施例2 | 99.8 | 96.1 | 91.1 | 84.2 | 80.3 | 77.0 |
| 比较实施例 3 | 100.2 | 96.8 | 94.3 | 89.3 | 88.2 | 87.6 |
实施例5生物利用度
对四只大鼠（均为雄性示量）进行口服给药，对他们分别喂以本发明实施例3、对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3的二氟尼柳肠溶片（温度25℃、相对湿度60%下放置12个月），剂量均为20.00µg/只（以二氟尼柳计），每次给药的间隔时间喂7天。给予药物后，在不同时间点下采集血样，并进行二氟尼柳最大血液浓度（Cmax）与生物利用度（AUC0→48）的计算。采集时间点为0h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、32h、48h。
下表3提供了对四只比格犬给予本发明实施例3、对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3的二氟尼柳肠溶片所得的平均结果。由表可知，本发明二氟尼柳片（实施例3）的二氟尼柳最大血药浓度和生物利用度明显高于对比实施例。
表3 生物利用度的比较（10.0µg，n=3）
| 实施例3 | 比较实施例1 | 比较实施例2 | 比较实施例3 | |
| C<sub>max</sub>（ng/mL） | 1.33±0.28 | 0.82±0.31 | 0.84±0.29 | 1.12±0.25 |
| AUC<sub>0→48</sub>（ng*h/mL） | 14.8±2.78 | 8.4±3.02 | 9.4±2.86 | 12.5±2.38 |
Claims (7)
1.本发明设计一种二氟尼柳肠溶片的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：将配方量的二氟尼柳、乳糖、预胶化淀粉和羟甲基纤维素过80目筛，加入适量聚乙烯吡咯烷酮K30（8%）的乙醇溶液，制粒，干燥2小时，过20目筛，加入微粉硅胶，混匀，压片，既得片芯；将配方量的羟丙甲基纤维素和聚山梨酯溶于适量乙醇中，作为隔离层包衣材料，在片芯上包衣增重10-20%；将配方量的丙烯酸树脂、虫胶、聚乙二醇溶于适量的乙醇中，作为肠溶包衣材料，包肠溶衣，增重20-30%，既得本发明的二氟尼柳肠溶片。
2.根据权利要求1所述的二氟尼柳肠溶片，主要由二氟尼柳和其他辅料组成。
3.根据权利要求1所述的二氟尼柳肠溶片，其特征在于，所述填充剂选自淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素和糖粉中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的二氟尼柳肠溶片，其特征在于，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和海藻酸钠中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的二氟尼柳肠溶片，其特征在于，所述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中一种或几种。
6.根据权利要求1所述的二氟尼柳肠溶片，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或几种。
7.权利要求1-6所述的二氟尼柳肠溶片的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：称将配方量的二氟尼柳、乳糖、预胶化淀粉和羟甲基纤维素过80-100目筛，加入适量聚乙烯吡咯烷酮K30（8%）的乙醇溶液，制粒，干燥2小时，过20目筛，加入微粉硅胶，混匀，压片，既得片芯；将配方量的羟丙甲基纤维素和聚山梨酯溶于适量乙醇中，作为隔离层包衣材料，在片芯上包衣增重10-20%；将配方量的丙烯酸树脂、虫胶、聚乙二醇溶于适量的乙醇中，作为肠溶包衣材料，包肠溶衣，增重20-30%，既得本发明的二氟尼柳肠溶片。
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|---|---|---|---|
| CN201711099858.8A CN109758432A (zh) | 2017-11-09 | 2017-11-09 | 一种二氟尼柳肠溶片及其制备方法 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20190517 |