CN116236452A - 一种利托那韦片剂及其制备方法 - Google Patents
一种利托那韦片剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种利托那韦片及其制备方法，其组成包括原料药、填充剂、载体、表面活性剂和润滑剂。本发明使用山嵛酸二甘酯和甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸乙酯的共聚物按特定比例组合作为载体，无需对原料药粒径进行粉碎等特别处理，且在热熔挤出时无需使用增塑剂，能够在较低的温度下实现热熔挤出，避免了在熔融挤出过程中因高温导致温度分布不均匀进一步影响药物质量。本发明的利托那韦片具有较好缓释效果，释药平缓且产品质量均一、稳定，可以有效减少给药次数，提高患者服药顺应性。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，特别是涉及一种利托那韦片剂及其制备方法，其中该片剂为缓释片剂。
背景技术
利托那韦，化学名称为N-[(2S,3S,5R)-3-羟基-5-[[(2S)-3-甲基-2-[[甲基-[(2-异丙基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基甲酰]氨基]丁酰]氨基]-1,6-二苯基-己-2-基]氨基甲酸5-噻唑基甲基酯。英文名称为Ritonavir，分子式为C37H48N6O5S2，分子量为720.94。化学结构式为：
艾滋病即“获得性免疫缺陷综合症(Acquired Immune Deficiency SyndromeAIDS)”,1981年在临床诊断中被发现，1983年证实人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiency Virus HIV)是其病原体。人体感染此病毒后免疫机能缺陷，而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征。AIDS传播速度惊人，死亡率极高，仅2007年一年，就有210万人死于艾滋病，并新增250万HIV感染者。然而迄今为止，艾滋病仍是一种无法治愈的致命性传染性疾病。
利托那韦是一种抗人免疫缺陷病毒(HIV)药，为HIV蛋白酶抑制剂。适应症为单独或与抗逆转录病毒的核苷类药物合用治疗晚期或非进行性的艾滋病病人，其是由美国雅培制药公司研制。起初，利托那韦上市剂型为软胶囊和口服液，但因其必须在冷藏条件下储存，因此雅培研制了片剂，在室温条件下稳定性良好。并在2010年获得美国FDA和欧盟EMA的批准。现已在多个国家上市。
利托那韦片市售规格为100mg，速释制剂。在其单独给药时，用药量为：初始剂量：300mg/次，一天2次。在初始给药后，每次加量100mg/次，如第二天给药400mg/次，一天2次。第三天给药500mg/次，一天2次。直至增加至最高剂量600mg/天。因利托那韦半衰期短(约3h)，在体内吸收消除迅速，每天需要服药2次，并且有效浓度维持时间短，存在血药浓度峰谷现象，易导致毒副作用的发生。此外，在利托那韦与抗逆转录病毒的核苷类药物合用时，利托那韦可以通过抑制代谢酶的功能减少药物代谢，增加其他药物血药浓度水平，改变药代动力学特征，增强其他药物疗效。于此同时，因药物释放峰谷作用，会导致联用药物血药浓度水平骤增，毒副作用增强。
因此，如何延长药物作用持续时间，降低利托那韦单独使用以及联用时的毒副作用，减少用药次数，提升患者顺应性是亟待解决的问题，未满足的临床需求迫切需要发展新剂型来解决。
利托那韦为BCS4类药物，其溶解性与渗透性都很差，常被用于注射剂。但注射剂使用不方便，患者无法自行给药，后研究人员通过热熔挤出技术开发了口服固体速释的剂型。但因该类药物的特殊性(溶解性与渗透性差)，很难制备为缓释片，因此现有技术均为速释片剂，并未见有关缓释制剂的报道。
发明内容
本发明目的为制备出生产工艺简单、产品质量均一性好且药物释放平稳的利托那韦片剂。
为了达到上述发明目的，申请人从药物的半衰期、溶解性、载体的特性等入手修改处方，进行大量试验进行考察。在处方筛选过程中，申请人发现，只有在使用山嵛酸二甘酯和甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸乙酯的共聚物按特定比例组合作为载体时，无需对原料药粒径进行粉碎等特别处理(在现有利托那韦制剂的制备过程中，利托那韦的D90一般需控制在100-150μm。但利托那韦原料D90一般在180μm以上)，且在热熔挤出时无需使用增塑剂，能够在较低的温度下实现热熔挤出，避免了在熔融挤出过程中因高温导致温度分布不均匀进一步影响药物质量。制备出了产品质量均一、释药平缓且质量稳定的药物。
本发明的技术方案如下：
一种利托那韦片剂，其由以下重量百分比的各组分组成：
利托那韦：20％-30％；
填充剂：20％-30％；
载体：20％-30％；
表面活性剂：10％-15％；
润滑剂：10％-15％；
所述的载体为山嵛酸二甘酯和甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸乙酯的共聚物，山嵛酸二甘酯和甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸乙酯的共聚物的质量比为1:1。
进一步的，所述填充剂为淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙中的一种或多种。
进一步的，所述表面活性剂为山梨醇酐月桂酸酯、脂肪酸单甘油酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨醇酯中的一种或多种。
进一步的，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉、微粉硅胶、双硬脂酸甘油酯中的一种或多种。
本发明还提供了一种上述利托那韦片的制备方法，其包括以下步骤：
1)将处方量的利托那韦、载体、1/2处方量的表面活性剂、1/2处方量的润滑剂进行混合；
2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为90～105℃，温度升到设定值后启动螺杆，将步骤1)中的物理混合物加到挤出机中，经过熔融、挤压，挤出；
3)待挤出物冷却后，将其进行粉碎、过80目筛，得到药物固体分散体颗粒；
4)将填充剂及剩余的表面活性剂和润滑剂与步骤3)中的药物固体分散体颗粒混合，得到总混合物；
5)选取冲模，将步骤4)所得总混合物进行压片，制得利托那韦片剂。
优选的，所述利托那韦片组成中不含增塑剂，且步骤2)挤出过程中不使用增塑剂。
本发明相对于现有技术而言，具有以下有益效果：
(1)本发明使用山嵛酸二甘酯和甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸乙酯的共聚物按特定比例组合作为载体，无需对原料药粒径进行粉碎等特别处理，且在热熔挤出时无需使用增塑剂，能够在较低的温度下实现热熔挤出，避免了在熔融挤出过程中因高温导致温度分布不均匀进一步影响药物质量。
(2)本发明提供的利托那韦缓释片2h的累积释放度在17-20％，6h的累积释放度在48-52％左右，12h的累积释放度在75-79％左右，20h的累积释放度达到95％以上，释放过程中无药物突释，药物释放平稳，在20h时药物达到释放完全，表现出良好的缓释效果；对连续生产的3批利托那韦缓释片进行溶出度的测试，RSD值较小，产品质量均一性好。
(3)使用双螺杆热熔挤出技术制备的缓释片因螺杆的剪切力作用使载体孔隙率降低、孔径减小，其缓释效果优于普通片压片。而双螺杆挤出技术相较传统单螺杆具有更好的剪切力、轴向混合能力，在提升缓释效果的同时，还使原辅料混合更均匀、提高了产品均匀度，使得产品体外释放行为重现性好，更能保证产品质量的一致性。
(4)从加速45天的稳定性数据中可以看出，按照本发明所述处方及工艺生产的利托那韦缓释片无需进行包衣，就可得到稳定性较好的产品。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述和说明。本发明中各个实施方式的技术特征在没有相互冲突的前提下，均可进行相应组合。
实施例1：
表1：利托那韦处方1(载体量10％)
本发明各实施例中，所选用的甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸乙酯的共聚物的甲基丙烯酸甲酯：丙烯酸乙酯的摩尔比为2:1。共聚物粘度为1–15mPa·s，共聚物在80°的真空中干燥5小时的干燥失重≤3％。共聚物为粉末状，不溶于水。具体的，选择的甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸乙酯共聚物的牌号为尤特奇(EUDRAGIT)RS-PO。
表2：利托那韦处方2(载体量20％)
表3：利托那韦处方3(载体量30％)
表4：利托那韦处方4(载体量40％)
分别按照以上4个处方，按以下工艺步骤生产4批：
1)将处方量的利托那韦、载体、1/2的表面活性剂、1/2的润滑剂进行混合。
2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为95℃，温度升到设定值后启动螺杆，将步骤1)中的物理混合物加到挤出机中，经过熔融、挤压，挤出。
3)待挤出物冷却后，将其进行粉碎、过80目筛，得到药物固体分散体颗粒。
4)将填充剂及剩余的表面活性剂和润滑剂与步骤3)中的药物固体分散体颗粒混合，得到总混合物。
5)选取长径为18mm，短径8mm的冲模，将步骤4)所得总混合物进行压片，制得利托那韦片剂。
对比例1：
表5：对比例处方1
表6：对比例处方2
表7：对比例处方3
表8：对比例处方4
分别按照以上4个处方，按以下工艺步骤生产4批：
1)将处方量的利托那韦、载体、1/2的表面活性剂、1/2的润滑剂进行混合。
2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为95℃，温度升到设定值后启动螺杆，将步骤1)中的物理混合物加到挤出机中，经过熔融、挤压，挤出。
3)待挤出物冷却后，将其进行粉碎、过80目筛，得到药物固体分散体颗粒。
4)将填充剂及剩余的表面活性剂和润滑剂与步骤3)中的药物固体分散体颗粒混合，得到总混合物。
5)选取长径为18mm，短径8mm的冲模，将步骤4)所得总混合物进行压片，制得利托那韦片剂。
实施例2：
表9：利托那韦处方5(载体量25％)
根据处方5，按照以下工艺连续生产3批。
1)将处方量的利托那韦、载体、1/2的表面活性剂、1/2的润滑剂进行混合。
2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为95℃，温度升到设定值后启动螺杆，将步骤1)中的物理混合物加到挤出机中，经过熔融、挤压，挤出。
3)待挤出物冷却后，将其进行粉碎、过80目筛，得到药物固体分散体颗粒。
4)将填充剂及剩余的表面活性剂和润滑剂与步骤3)中的药物固体分散体颗粒混合，得到总混合物。
5)选取长径为18mm，短径8mm的冲模，将步骤4)所得总混合物进行压片，制得利托那韦片剂。
实施例3体外释放溶出度考察：
溶出方法：使用50rpm浆法，在900mL的0.06mol/L聚氧乙烯10十二烷基醚的水溶液中，在第2h，4h，6h，8h，12h，16h，20h取样检测。
表10不同载体量处方下的溶出度汇总表
一般情况下，利托那韦在熔融挤出时需要较高的热熔挤出温度(110℃-130℃)，但较高的温度容易使挤出机内温度受热不均，从而导致药物质量不均一。该实验旨在通过设计不同处方量的载体，考察是否可以通过优化处方在较低温度95℃下，使利托那韦仍有较好的溶出。从表6中数据可以看出，在不额外添加增塑剂的情况下，在载体量仅占10％时，溶出过快，在12h几乎释放完全。在载体量占40％时，溶出过慢，20h时药物释放不到80％。且处方1和处方4均有熔融不充分的问题。当载体量占比为20％-30％时，溶出释放平缓，能在20h几乎达到完全释放，满足对缓释药物释放的要求。
按照载体量占比为25％的优势处方比例考察不同载体对溶出的影响，设计对比例中的4个处方，由以上溶出数据可以看出，在载体量相同的情况下，无论是单一山嵛酸二甘酯(对比例处方1)或甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯的共聚物的处方(对比例处方2)，还是山嵛酸二甘酯或甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯的共聚物与其他常见缓释载体的组合(对比例处方3和4)，都无法满足长效缓释的要求。(对比例处方仅列举典型处方以佐证本发明处方的优势性，并不涵盖处方筛选过程中的所有处方。)
表11按照处方5生产的3批产品溶出度汇总表
选定载体量占比为25％，固定处方，按照处方5连续生产3批，从表7数据中可以看出，在该处方下生产的产品溶出释放稳定，RSD较小，产品有较好的质量均一性。
将自制的利托那韦缓释片放PE瓶中保存，将样品在高温高湿(60±2℃，RH75±5％)条件下放置45天，在第15天、30天.45天用HPLC法检测样品溶出释放变化情况。检测结果如下表所示：
由以上数据可知，使用本发明处方工艺生产的产品具有良好的稳定性。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (6)
1.一种利托那韦片剂，其特征在于，由以下重量百分比的各组分组成：
利托那韦：20％-30％；
填充剂：20％-30％；
载体：20％-30％；
表面活性剂：10％-15％；
润滑剂：10％-15％；
所述的载体为山嵛酸二甘酯和甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸乙酯的共聚物，山嵛酸二甘酯和甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸乙酯的共聚物的质量比为1:1。
2.根据权利要求1所述的利托那韦片，其特征在于：所述填充剂为淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的利托那韦片，其特征在于：所述表面活性剂为山梨醇酐月桂酸酯、脂肪酸单甘油酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨醇酯中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的利托那韦片，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉、微粉硅胶、双硬脂酸甘油酯中的一种或多种。
5.一种权利要求1所述利托那韦片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将处方量的利托那韦、载体、1/2处方量的表面活性剂、1/2处方量的润滑剂进行混合；
2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为90～105℃，温度升到设定值后启动螺杆，将步骤1)中的物理混合物加到挤出机中，经过熔融、挤压，挤出；
3)待挤出物冷却后，将其进行粉碎、过80目筛，得到药物固体分散体颗粒；
4)将填充剂及剩余的表面活性剂和润滑剂与步骤3)中的药物固体分散体颗粒混合，得到总混合物；
5)选取冲模，将步骤4)所得总混合物进行压片，制得利托那韦片剂。
6.根据权利要求5所述利托那韦片的制备方法，其特征在于，所述利托那韦片组成中不含增塑剂，且步骤2)挤出过程中不使用增塑剂。
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