KR0133686B1

KR0133686B1 - 페닐 카르바메이트

Info

Publication number: KR0133686B1
Application number: KR1019880002187A
Authority: KR
Inventors: 엔쯔 알버트
Original assignee: 쟌 크라메르, 한스 루돌프 하우스; 산도즈 리미티드
Priority date: 1987-03-04
Filing date: 1988-03-03
Publication date: 1998-04-21
Also published as: FR2611707B1; AU618949B2; HUT49325A; JPH09165362A; NL195004C; ES2010527A6; NZ223714A; GB2203040B; GB2203040A; US5602176A; GR1000023B; CH675720A5; CA1307003C; SE8800731D0; DK112588A; SE8800731L; HU201906B; ATA55188A; BE1001467A3; PT86875A

Abstract

내용 없음.

Description

페닐 카르바메이트

본 발명은 항콜린에스테라제(anticholinesterase) 활성을 갖는 페닐 카르바메이트에 관한 것이다.

더욱 구체적으로는, 본 발명은 유리염기 또는 산부가염 형태의 하기식(I)의 (S)-N-에틸-3[(1-디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카르바메이트에 관한 것이다.

상기 식에서 알 수 있듯이, 유리염기 형태의 식(I) 화합물의 회전 방향은(-)이다. 그러나 산부가염형에서는 (+) 또는 (-)이다. 일례로, 타르타르산 염의 회전 방향은 (+)이다. 본 발명은 회전 방향과 무관하게 산부가염뿐만 아니라 유기 염기형도 포함된다.

염산염 형태의 라세미 혼합물 (±)-N-에틸-3-[(1-디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카르바메이트는 유럽 특허원 제193,926호에 RA₇HC₁로서 공지되어 있다.

본 발명에 있어서, 유리 염기 형태의 라세메이트는 α-m-히드록시페닐에틸디메틸아민을 상응되는 카르바모일 할로게나이드로 아미드화하여 제조된다. 생성된 화합물과 그의 약리학적으로 허용가능한 산부가염은 공지된 제조방법으로 유리 염기로부터 제조할 수 있으며, 중추신경제(CNS)의 아세틸 콜린에스테라제억제제로 알려져 있다. 이하에서, 본 발명에 따른 화합물로서 언급되는 식(I)의 (-)-에난티오머와 그의 약리학적으로 허용 가능한 산부가염은 우수하고 선택적으로 아세틸콜린에스테라제를 억제 작용을 한다.

이러한 효과는 기대되지 않았던 것인데, 그 이유는 광학 활성의 중심을 갖는 디알킬아미노 알킬 곁사슬이 페닐 카르바메이트의 아세틸콜린에스테라제 억제활성에 대한 주역할을 한다고 생각되지 않았기 때문이다.

본 발명에 따른 화합물은 문헌에 구체적으로 기술된 바 없다. 유리염기는 디-O,O'-p-톨루일타르타르산을 사용하는 것과 같은 공지의 방법에 따라, 라세메이트로부터 에난티오머를 분리함으로써 제조할 수 있다. 산부가염은 공지된 방법으로 유리 염기로부터 제조할 수 있다. 이들은, 예를 들어 타르타르산염을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물은 표준 시험에 나타난 바와 같은 약리학적 활성을 지니며, 따라서 약제로서 유용하다. 이들은 래트에게 피하내, 복강내, 또는 경구 투여된 뒤 빠르게 CNS에 도달한다. 이들은 아세틸콜린에스테라제 활성을 뇌부위에서 선택적으로 억제를 하는데, 선조체 및 뇌/-수질에서 유래된 아세틸콜린에스테라제보다는 해마와 피질성 효소를 더욱 억제한다. 또한 이들은 긴 활성 시간을 갖는다.

일례로, 다음의 결과는 본 발명에 따른 화합물의 약리학적 특성과, 상응하는 이성체 및 라세메이트의 특성을 비교한 것이다. 화합물 A는 타르타르산 염 형태의 식(I) 화합물이다. 화합물 B는 상기 염의 광학 이성체이다. C는 염산염 형태의 식(I) 화합물 및 그의 광학 이성체의 라세미 혼합물이다.

시험관내 분석

전기 자극에 의하여 래트의 해마편에서 분비된 3H- 아세틸콜린

전기 자극에 의하여 래트의 해마편으로부터 분비된 3H-아세틸콜린은 전시냅스성(presynaptic) 무스카린 자동 수용동근과 길항근을 연구하기 위한 시험관내 모델이다. 본 모델은 아세틸콜린에스테라제(AChE)을 억제하는 약제를 평가하기 위한 간접 방법으로서 사용되기도 한다. AChE 활성을 억제하면, 내재성(endogenous) Ach가 축적되고, 전시냅스성 무스카린 자동 수용체와 상호작용으로³H-ACh의 분리는 더 많이 억제한다.

McIlwain 조직 절삭기를 이용하여, 래트 해마편(위스터 스트레인, 180-200g) 전체를 0.3mm 간격으로 횡단 절삭하여 해마편을 제조하였다. 3마리 래트로부터의 해마편을 0.1 uCi³H-콜린을 함유하는 6ml, 23^oC의 크랩스-링거 용액내에서 30분간 배양한 뒤, 과융합실(superfusion chamber)에 옮기고, 30^oC에서 1.2m/분의 속도로, 10μM 헤미콜리늄-3을 함유하는 크렙스 배지로 과융합시켰다. 과융합 60분 경과후 과융합물을 5분 간격으로 수거하였다. 2번의 전기자극(2 Hz 직각맥파 2 msec, 10 mA, 2분)을 과융합 70분(S1)후와 125분(S2)후에 행하였다. 시험 물질을 S2 30전에 첨가하고 145분간 과융합하도록 과융합 배지에 유지시켰다. 실험 끝부분에서, 시험편을 진한 포름산에 용해시키고 과융합액과 용합된 시험편에서의 트리튬 함량을 측정하였다. 트리튬 배출은 1분당 배출되는 트리튬의 수거속도로 나타내었다. 전기 자극에 의한 트리튬 배출량은 2분간의 전기 자극 및 그 후의 13분의 전기 자극 동안에 배출되는 총트리튬 배출량에서, 외삽된 기초 트리튬 배출량을 뺌으로써 산출되었으며, 샘플 채집 시작시의 트리튬 함량에 대한 백분율로 나타내었다. 자극 활성화된 트리튬 배출에 있어서의 약제효과는 S₂/S₁의 비율로 나타내었다. 모든 실험은 프로그램화가 가능한 12채널 과융합 시스템을 사용하여 반복하였다. 컴퓨터 프로그램을 사용하여 계산하였다.

시험 화합물 A는 해마편으로부터 분비되는 전기 자극된³H-ACh를 약 40%(1

00μM) 억제하는데 반하여, 라세메이트 C (100μM)는 약 25% 억제한다. 화합물 A와 라세메이트 C의 억제효과는 아트로핀에 의하여 길항된다. 이러한 결과는 AChE-억제 활성과 양립된다. 화합물 B는 본 모델에서는 불활성이다.

래트의 서로 다른 뇌부위에서의 아세틸콜린에스테라제의 억제 활성

래트의 상이한 뇌부위의 아세틸콜린에스테라제(피질, 해마, 선조체) 제제가 본 시험에 사용되었으며, IC50 (μM으로 나타낸 억제 농도)이 측정되었다. 효소제제는 측정 15분전에 억제제로 예비 처리하였다.

AChE 활성은 Ellman (Arch. Biochem. Biophys. 82, 70, 1959)에 의한 방법으로 측정되었다. 래트의 뇌조직은 0.1%의 Triton X-100을 함유하는 차가운 인산염완충 용액(pH 7.3 ; 0.25 mM)내에서 파쇄하였다. 원심분리후 맑은 상등액을 효소원으로 사용되었다. 효소는 상이한 농도의 억제제와 함께 예비처리되었다. 각 시간별로 기질(아세틸티오콜린아이오다이드 0.5 mM)을 첨가한 뒤 잔류 활성을 측정하였다.

결과는 하기 표 I에 나타나 있다.

상기 표에서 알 수 있듯이, 화합물 A에 의한 AChE 억제 활성은 라세메이트 C보다는 약간 우수한데 반하여 화합물 B는 현저히 낮은 활성을 나타내었다.

래트의 서로다른 뇌부위에서의 시험관내 아세틸콜린에스테라제 억제 활성

각기 다른 양의 화합물 A를 투여한 지 30분뒤, 래트의 각기 다른 부위에서의 AChE 활성을 시험관내에서 측정하였다. 방법은 상술한 바와 같다. IC값은 선조체에서 7μmol/kg 경구투여, 해마에 4μmol/kg 경구투여, 피질에 2μmol/kg 경구 투여시에 대하여 측정되었다. 라세메이트 C의 투여후 산출된 IC은 모든 실험 부위에서 약 2-3배 높게 평가되었다. 화합물 A(10μmol/kg p.o.) 투여 6시간 뒤, 선조체의 AChE는 16% 억제되는데 반하여, 같은 시간 경과후의 피질 및 해마의 활성은 39%와 44%로 각각 억제되었다.

생체내 분석

도파민 대사에 대한 영향

급성 및 준만성(sub-chronic) 시험모두에 숫컷 OFA 래트(150-200g)가 사용되었다. 동물을 12시간 주기로 빛과 암흑 상태에서 유지하였다. 동물들은 항상 11.00 시간과 13.00 시간사이에 치사시켰다. 뇌를 즉시 적출하고 문헌[GLOWINSKI and IVERSEN, J. Neurochem. 13, 655 (1966)]의 방법에 따라 얼음상에서 해부하고 드라이 아이스상에서 동결시킨 뒤, 분석할 때까지 -80C에서 저장한다. 0.05 mM 아스코르브산함유 0.1N HC1 중에서 저장된 뇌조직을 파쇄한 후 원심분리하여 수득된 뇌조직 추출물에서 도파민과 그의 대사물 DOPAC (3,4-디히드록시페닐아세트산) 및 HVA(호모발리산)을 측정하였다. 선조체 및 피질 조직이 사용되었다.

KAROUM 등에 의한 J. Neurochem. 25, 653 (1975) 및 CATABENI 등에 의한 Science 178, 166 (1972)에 서술된 가스 크로마토그라피/질량 프라그멘토그라피(GCMS) 또는 WALDMEIER and MAITER, Analyt, Biochem. 51, 474 (1973)에 서술된 형광분석법을 사용하여 대사산물을 검출하였다. GCMS 방법의 경우에, 내부 표준으로서 예정량의 중수소화된 모노아민과 그의 각각의 대사산물을 가함으로써 조직 추출물을 제조한다. 선조체에서의 도파민 대사산물의 화합물 A 와 B 및 라세메이트 C의 투여에 따라 증가된다(이러한 특성으로 인하여, 상기 화합물에 의하여 아세틸콜린이 축적된다). 그러나 화합물 A는 선조체 도파민 대사산물이 농도를 증대시킨다는 점에서, 화합물 B와 라세메이트 C에 비하여 더욱 큰 활성을 갖는다.

뇌의 글루코즈 이용에 대한 무스카린 및 니코틴의 영향

CNS의 기능활성 변화는 뇌의 변형된 데옥시글루코즈(DOG) 사용과 관련되는데, 이것은 Sokoloff 등에 의한 J. Neurochem. 28, 897 (1977)의 방사선 사진방법에 의하여 뇌의 다양한 부위상에서 동시에 가시화된다.

콜린성 제제를 직접(무스카린 아고니스트) 또는 간접(아세틸콜린의 축적) 투여하면, 이러한 모델은 부위별로 글르코즈 대사를 변형시킴으로써 특징적인 지문(fingerprint) 형태를 나타낸다.

숫컷 위스터래트(150-200g)가 사용된다. 약품은 다양한 용량 및 상이한 경로(i.v., p.o., i.p.)로 동물에 투여된다. [14C]-2-데옥시글루코즈(125μC/kg)를 투여한 지 45분 후에 동물을 치사시켰다. 뇌를 즉시 적출하고, -80C로 동결시킨 뒤 20μm 두께의 편으로 절삭하였다. 방사선 사진상의 광학적 밀도는 Sokoloff 등의 방법에 의하였다.

화합물 A 및 B (7.5μmol/kg)를 경구 투여한 뒤 다양한 래트의 뇌 영역에 있어서 DOG 사용의 뚜렷한 변화가 관찰되었다. 초기 30분동안 화합물 A의 영향은 화합물 B에 비하여 강력하였다. 가장 현격한 변화는 가시구역과 전복방시상 및 측수강 근육에서 발견되었다.

래트의 서로 다른 뇌 부위에서의 아세틸콜린 농도

생체내에서의 AChE 억제제로서 화합물 A, B 및 라세메이트의 효과를, 약제투여 후 다양한 시간대에서 래트의 다양한 뇌부위에서의 ACh의 농도를 측정함으로써 평가하였다.

OFA 래트(200-230g)가 사용되었다. 동물은 머리에 초점을 맞춘 마이크로파를 조사하여 치사시켰다(6 kW 가동력 2450 Mhz 노출 1.7초, Pueschner Mikrowell

en-Energietechnik, Bremen). Glowinski와 Iversen (1966)의 방법에 따라 뇌를 해부하고 분석시까지 -70C에서 저장하였다. 뇌를 내부중수소표준 ACh-d4와 Ch(콜린)-d4를 함유하는 0.1M과 염소산내에서 파쇄시켰다. 원심분리후, 내재성 ACh와 Ch 및 그의 중수소화된 다양한 물질을 이온쌍으로서 디피크릴아민(2,2', 4,4', 6,6'-헥사니트로디페닐아민)이 내재된 디클로로메탄으로 추출하였다. Ch 잔기를 염화프로피오닐로 유도체화하고 생성된 ACh와 프로필콜린 유도체를 나트륨벤젠 티올레이트로 탈메틸화하고 Jended 등의 방법 [참조 ; Anal. Biochem., 55, 438-448(1973)]에 의하여 질량 프로그멘토그라피로 분석하였다.

25μmol/kg p.o.의 단일 투여에 의하여 선조체, 피질 및 해마의 ACh 농도가 증가하였다. 최대 효과는 경구투여후, 약 30분경에 성취되었으며 그 뒤 3-4시간동안 감소되었다. 피질과 해마에 있어서, ACh의 농도는 대조군에 비하여 4시간에서도 매우 높았다. 효과는 투여량에 의존한다. 화합물 B의 영향은 라세메이트 C에 의해 유도된 것보다 훨씬 약하였으며 라세메이트 C의 영향은 화합물 A에 의해 유도된 것보다 매우 약하였다.

본 발명에 의한 화합물은 안정되고 경구 투여시 활성을 지니며, 상기 및 그외의 시험에 있어서 활성기간이 길다.

따라서 본 발명의 화합물은 노인성치매, 알쯔하이머병, 헌팅톤 무도병, 만성운동장해, 운동과다증, 조병, 급성 착란증, 다운 증후군과 프리드리히 실조종의 치료에 유용한다.

일일 용량은 약 0.1 내지 약 25mg, 일례로는 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 약 5mg을 고체 또는 액체 담체 또는 희석제와 함께 투여한다.

상기한 바에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물을 노인성치매, 알쯔하이머병, 헌팅톤무도병, 만성운동장해, 운동과다증, 조병, 급성착란증, 다운증후군과 프리드리히 실조증의 치료를 위한 약제로서의 사용도 포함한다.

본 발명은 본 발명의 화합물과 최소한 약학적 하나의 담체 또는 희석제를 함유하는 조성물도 제공한다.

그와 같은 조성물은 공지된 방법으로 제조된다.

다음의 실시예에서, 온도는 보정되지 않았으며 섭씨 단위이다.

실시예 1 : (S)-N-에틸-3-[(1-디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카르바메이트

130g의 (±)-N-에틸-3-[(1-디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카르바메이트와 210g의 (+)-디-0,0'-p-톨루오일 타르타르산 모노하이드레이트를 1.3ℓ의 메탄올/물(2:1)내에서 가열을 하면서 용해하였다. 냉각후 생성된 염을 여과하고 메탄올/물(2:1)로 3번 재결정하였다. (S)-에난티오머를 1N NaOH와 에테르 사이에 분배하여 생성시켰다.

[α]D=-32.(c=5, 에탄올)

표제 화합물(에탄올에서 생성)인 타르타르산염은 123-125°에서 용융된다.

[α]D=+4.7(c=5, 에탄올)

본 발명은 유리염기 또는 약학적으로 허용 가능한 산부가염 형태의 하기식(I')의 -페닐 카르바메이트의 전신 경피 투여도 포함한다.

상기식에서, R1은 수소, 저급 알킬, 시클로헥실, 알릴 또는 벤질이고, R₂는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이며, 또는 R1 및 R2가 함께 그들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 피페리디노라디칼을 형성이고, R₃은 수소 또는 저급 알킬이며, R₄와 R₅는 서로 같거나 다르며, 각각은 저급 알킬이고 디알킬아미노알킬은 메타, 오르토 또는 파라위치에 있다.

식(I')의 화합물과 그의 약학적으로 허용 가능한 산부가염 뿐만 아니라 그의 제조 방법 및 아세틸콜린 에스테라제 억제제로서의 사용은 상기 언급된 유럽 특허 출원 제193,926호에 공지되어 있다.

식(I')의 화합물은 상기 정의된 화합물 A와 라세메이트 C를 포함한다.

하기에 본 발명에 따른 투여를 위한 화합물로서 지칭되는, 유리 염기 또는 약학적허용 가능한 산부가염의 형태인 식(I')의 화합물은 이를 경피 투여했을 때 기대치 못한 뛰어난 피부 침투성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 본 발명에 따른 투여 방법으로서, 화합물의 피부를 통한 침투는 생체내 또는 시험관내의 표준 방법으로 관찰된다.

시험관내 검출법의 하나인 공지된 확산 실험이 GB 2098865 A와 T.J.Franz에 의한 J. Invest. Dermatol, (1975) 64, 194-195에 기술되어 있다. 표지되지 않거나 방사선 동위 원소로 표지된 활성제를 함유하는 용액을 건강한 인체 피부 또는 무모의 래트 피부에서 분리된 조각 2cm²의 한면에 투여한다. 피부의 다른 한편은 생리 식염수와 접촉시킨다. 식염수내의 활성제제의 양은 HPLC 또는 분광 측광법 또는 방사능 검출과 같은 종래의 방법으로 측정한다.

상기 화합물 A : 23.6 ± 14.9%

유리 염기형태의 식(I)의 화합물 : 28.0 ± 8.2%

본 발명에 따른 투여를 위한 화합물을 경피 투여하면 표준 시험에서와 같이 아세틸콜린에스테라제 활성에 대한 장기간의 일정한 억제 활성이 유지되며, 활성의 시작은 느린데 이것은 이들 화합물의 안정성(tolerability)을 생각할 때 특히 유리한 점이 있다.

래트의 서로 다른 뇌부위에 대한 생체외적 아세틸 콜린 에스테라제 억제활성은 본 발명에 따른 투여를 위한 화합물을 경피 투여하여 측정되었으며, 상이한 경로로 투여한 뒤의 억제 활성과 비교하였다.

본 화합물은 n-헵탄을 사용하여 1 또는 3mg/20μ1의 농도로 희석하였다. 숫컷래트(OFA, 약 250g)의 목주위를 면도하고 용액은 피부상에 마이크로피펫으로 투여하였다. 투여 부위는 얇은 플래스틱 필름과 플래스터로 즉시덮었다. 동물은 플래스터에 대하여 평가하지 않았다. 투여후 여러 시간대에서 단두 치사시키고, 잔류 AChE 활성을 측정하였다.

상기 정의된 화합물 A를 경피 투여하면, 예컨대, 장기 지속되고 투여량-의존성인 AChE 활성에 대한 억제 효과를 얻을 수 있다. 경구 또는 경피 투여후 효과는 빨리 시작되는데 반하여(각기 최대 15 및 30분), 상기 투여후에 뇌의 부위의 선택적 AChE 억제 효과는 발생하지 않으면서 AChE 억제는 서서히 일어난다(최대2시간).

상기 결과는 표2에 나타나있다. 경피 투여 24시간 뒤, AChE 활성은 중심 및 말단 부위에서 억제된다. 같은 시간뒤에 경구 투여된 화합물 A는 효소에는 영향을 미치지 않는 반면, 피하내 투명후에는 단지 심장의 효소만이 현저하게 억제된다.

대조값 (pmole/mg×min. ± SD n=15) :

피질 : 3.67±0.30 해마 : 4.42±0.30 선조체 : 33.8±3.08

뇌/수질 : 7.98±0.36 심장 : 2.27±0.39 혈액 : 311.4±44.2

따라서, 본 발명의 전신 경피 투여를 위한, 유리 염기 또는 약학적으로 허용 가능한 산부가염형태의 식(I')의 화합물 및 전신 경피투여용 약학적 담체 또는 희석제를 함유하는 약학적 조성물도 제공한다.

본 발명은 전신 경피투여용 약학적 조성물을 제조하는데 활성 성분으로서 유리 염기 또는 약학적으로 허용 가능한 산부가염 형태의 식(I')의 화합물을 사용하는 방법도 제공한다.

활성제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th Edition Mack; Sucker, Fuchs and Spieser, Pharmazeutsch Technologie 1st Edition, Springer and in GB 2098865 A or DOS 3212053에 기술된 바와 같은 종래의 액체 또는 고체 경피형 약학적 조성물로서 투여되는데 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로서 인용되어 있다.

조성물은 점액제, 연고 또는 고체 저장기 또는 매트릭수 형태이다. 일례로 활성제제는 고체 저장기 또는 겔 또는 고체 중합체로 제조된 매트릭수 전체에 분산되는데, 그 예로는 유럽 특허 출원 제155,229호에 서술된 바와 같은 친수성 중합체가 있다.

활성제는 플라스터내에 혼입되어 있다.

경피 투여용 조성물은 유리 염기 또는 약학적 허용 가능한 산부가염 형태의 식(I')의 활성제를 약 1 내지 약 20중량% 함유한다.

경피 투여용 약학적 조성물은 경구 또는 정맥내 투여와 같은 처방에 의하여 사용될 수 있다. 투여되는 약학적 활성제의 양은 약학적 조성물의 약제 방출 특성, 시험관내 및 생체내 시험에서 관찰된 약품 침투율, 활성제의 효능, 피부 접촉면의 크기, 단위 제제가 접착된 신체부위와 목적하는 활성 기간등에 따라 각기 다르다. 활성제의 양과 약학적 조성물의 면적등은 약리학적 활성제의 치료적 효과량을 경구 또는 정맥내로 투여한 뒤 관찰되는 활성제의 혈중 농도와 본 발명에 따른 약학적 조성물 상태의 활성제를 건강한 피부에 투여한 뒤 활성제의 혈중농도를 비교하는 통상의 이용률(bioavailability) 시험에 의하여 측정할 수 있다.

약제의 경구 투여를 위한 일정한 일일용량으로서, 경피 투여용 조성물에 도입되는 약제의 적당량은 1차 통과 효과를 포함하는 활성 제제의 약력학적(pharmacokinetic) 특성; 투여면과 투여 시간에 따라 매트릭스로부터 피부를 통해 흡수되는 약제의 양; 및 조성물의 투여될 시간등에 선택된다. 따라서, 높은 1차 통과 효과를 갖는 약제의 경우, 경구 투여 용량에 비하여 경피용 조성물에서는 상대적으로 적어야 하는데, 왜냐하면 1차 통과 효과는 제외되기 때문이다. 즉, 일반적으로 매트릭스내의 약품중에서 최대 약 50%만이 3일 동안 피부를 통해 방출된다.

본 발명의 약학적 조성물은 약 1내지 약 50cm², 바람직하게는 약 2 내지 20cm²의 약품 저장체의 효과적인 접착면을 가지며, 1 내지 7일, 바람직하게는 1 내지 3일간 투여되도록 고안될 수 있다.

일례로 화합물 A는 3일에 한번, 10mg씩 약 10cm²의 면적에 투여된다.

다음의 실시예에서 본 발명이 설명된다.

실시예 2 : 친수성 중합체를 함유하는 경피 투여용 조성물의 제조 방법 조성 ;

식(I')의 화합물, 예, 화합물 A 20%

친수성 중합체, 예, Eudragit E 100* 30%

비팽윤성 아크릴레이트 중합체, 예, Durotack 280-2416** 44%

가소제, 예, Brij 97*** 6%

* : R m, Darmstadt, W. Germany의 등록 상표

** : Delft National Chemie Zutphn Netherlands의 등록 상표

** : Atlas Chemie, W. Germany의 등록 상표

성분들을 아세톤, 에탄올 또는 그외의 적당한 휘발성 유기 용매에 첨가하고 혼합하여 점성의 매스(mass)를 수득한다. 통상의 기구를 사용하여 상기 매스를 알루미늄 처리된 폴리에스테르 포일의 상부에 바른 뒤(두께 23미크론), 습윤시 0.2mm두께를 갖는 필름을 제조하였다. 4 내지 6시간 동안 실온에서 상기 필름을 건조시킨다. 그뒤 알루미늄 포일을 약 100cm²으로 전달한다.

Claims

대응되는 라세메이트로부터 에난티오머를 분리하고, 생성된 식(I)의 화합물을 유리염기 또는 산부가염의 형태로 회수하는 단계를 포함하는, 유리염기 또는 산부가염 형태의 식(I)의 (S)-N-에틸-3-[(1-디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카르바메이트의 제조 방법.
제1항에 정의된, 유리염기 또는 산부가염 형태의 식(I)의 화합물.
제2항에 있어서, (S)-N-에틸-3-[(1-디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카르바메이트의 타르타르산 염인 화합물.
약학적으로 허용되는 형태의 제2항 또는 제3항의 화합물 및 약학적 담체 또는 희석제를 함유하는, 노인성 치매 치료용 약학적 조성물.