DK175762B1

DK175762B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af (S)-N-ethyl-3-[(1-dimethylamino)ethyl]-N-methyl-phenylcarbamat

Info

Publication number: DK175762B1
Application number: DK198801125A
Authority: DK
Inventors: Albert Enz
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1987-03-04
Filing date: 1988-03-02
Publication date: 2005-02-14
Also published as: US5602176A; JPS63238054A; GR1000023B; GB2203040B; FI880972A0; SE8800731A0; KR0133686B1; CS411091A3; SE8800731D0; DK112588A; HUT49325A; IE61714B1; HU201906B; JPH09118617A; CY1735A; DK112588D0; ATA55188A; ES2010527A6; BE1001467A3; JP2625478B2

Description

i DK 175762 B1

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af j (S) -N-ethyl-3-[ (1-dimethylamino) ethyl J -N-methyl-phenyl-carbamat med formlen 1 5 XCH,-CH, O-CO-N' Z 3 - & « .

10 3 10 I XCH- ch3 3 i fri base- eller syreadditionssaltform, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at enantiomererne adskilles fra den korresponderende 15 racemat, og at den resulterende forbindelse med formlen I genvindes i fri base- eller syreadditionssaltform.

Som det ses af denne formel, er rotationstegnet af forbindelsen med 20 formlen I i fri baseform (-). I syreadditionssaltform kan det imidlertid vare (+) eller (-). Fx er rotationstegnet af hydrogen tartratet (+). Den foreliggende opfindelse dxkker såvel den frie baseform som syreadditionssaltformen, uafhængigt af deres 25 rotationstegn.

Den racemiske blanding (±)-N-ethyl-3-[ (l-dimethylamino)ethyl]-N-methyl-phenyl-carbamat i form af dets hydrochlorid er kendt fra den europæiske patentansøgning nr. 193,926, hvor det betegnes som RA7HCI.

Ifølge denne reference fremstilles racematen i fri baseform ved amidering af α-m-hydroxyphenylethyldimethylamin med et korresponderende carbamoylhalogenid. Den resulterende forbindelse og dens farmakologisk acceptable syreadditionssalte, som kan fremstilles ud fra den frie base ved kendt teknik, beskrives som acetylcholinesteraseinhibitorer i centralnervesystemet.

Det har nu overraskende vist sig, at (-)-enantlomeren med formlen 1 og dens farmakologisk acceptable syreadditionssalte, som herefter

I DK 175762 B1 I

I I

betegnes som forbindelser fremstillet ifalge opfindelsen, udviser en I

specielt markant selektiv inhibering af acetylcholinesterase. I

Disse resultater er uventede, især fordi det ikke menes at I

5 dialkylaminoalkyl-s idekæden, som indeholder det optisk aktive center, H

er hovedansvarlig for phenylcarbamaternes acetylcholinesterase- H

irihiberingsaktivitet. I

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har aldrig været H

H 10 specifikt beskrevet i litteraturen. Den frie base kan fremstilles ud H

fra racematen ved adskillelse af enantiomererne ifølge kendte metoder. H

fx under anvendelse af di-O,0'-p-toluylvinsyre. Syreadditionssaltene H

kan fremstilles ud fra den frie base ved kendt teknik. Disse omfatter H

fx hydrogentartratet. H

I 15 I

H Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen udviser farmakologisk H

aktivitet som vist ved standardtests, og de er derfor anvendelige som H

H farmaceutiske midler. De når hurtigt centralnervesystemet efter H

subcutan (s.c.), intraperitoneal (i.p.) eller peroral (p.o.) H

20 administration til rotter. De udøver en hjerneregionselektiv H

inhibering af acetylcholinesteraseaktivitet, idet hyppocampalt og H

H corticalt enzym inhiberes mere end acetylcholinesterase stammende fra H

striattim og pons/medulla. De har desuden en lang virkningsvarighed. H

25 Fx belyser de følgende resultater den farmakologiske profil hos H

forbindelserne fremstillet ifølge forbindelsen, sammenlignet med de H

korresponderende isomerer og racemater. Forbindelse A er forbindelsen H

med formlen I i form af dens hydrogentartrat. Forbindelse B er den H

optiske isomer af saltet. C betegner den racemiske blanding af H

forbindelsen med formlen I og dens optiske isomer, i form af H

hydrochloridet. H

DK 175762 B1 3

In vitro assays

Elektrisk fremkaldt ^H-acetylcholinfrigørelse fra rottehippocampalskiver

Elektrisk fremkaldt ^H-acetylcholin^H-ACh)frigørelse fra 5 rottehippocampalskiver er en funktionel in vitro model til undersøgelse af præsynaptiske muscarine autoreceptor-agonister og •antagonister. Denne model kan også anvendes som en indirekte metode til vurdering af lægemidler, som inhiberer acetylcholinesterase (AChE). Inhiberingen af AChE-aktivitet fører til akkumulering af 10 endogen ACh, som derefter interagerer med præsynaptiske muscarine autoreceptorer og inhiberer yderligere frigørelse af ^H-ACh.

Rottehippocampalskiver (Wistar stamme, 180 - 200 g) fremstilles ved at hakke hele hippocampalskiver i tværsnit med en afstand på 0,3 mm med en Mcllwain vævshakker. Hippocampalskiver udtaget fra tre rotter 15 inkuberes i 30 min. ved 23® C i 6 ml Krebs-Ringer indeholdende 0,1 pCi ^H-cholin og overføres til superfusionskammeret og superfusioneres med Krebs medium indeholdende 10 μΜ hemicholinium-3 ved en hastighed på 1,2 ml/min. ved 30* C. Opsamling af 5 min.-fraktioner af superfusatet begynder efter 60 min. superfusion. To 20 perioder med elektrisk stimulering (2 Hz rectangulære pulser 2 msec, 10 mA, 2 min.) anvendes efter 70 min. (Si) og efter 125 min. (S2) med superfusion. Teststofferne tilsættes 30 min. inden S2, og de er til stede i superfusionsmediet indtil 145 min. med superfusion. Ved slutningen af eksperimenterne opløses skiverne i koncentreret 25 myresyre, og tritiumindholdet i superfusatet og de opløste skiver bestemmes. Tritium-udstrømning udtrykkes som fraktionsraten af tritium-udstrømning pr. min. Elektrisk fremkaldt tritium-udstrømning beregnes ved at trække den extrapolarede basale tritium-udstrømning fra den totale tritiumudstrømning i løbet af de 2 min. elektrisk 30 stimulation og i de følgende 13 min. og udtrykkes som procent af tritiumindeholdet ved begyndelsen af prøveopsamlingen.

Lægemiddelvirkninger på stimulationsfremkaldt tritium-udstrømning udtrykkes som forholdet S2/S1. Alle eksperimenter udføres 2 gange under anvendelse af et programmerbart 12-kanals-superfusionssystem.

35 Et computerprogram anvendes til beregningen.

I DK 175762 B1 I

I I

I denne test inhiberer forbindelse A elektrisk fremkaldt ^H-ACh- I

I frigørelse fra hippocampalskiver med ca. 402 (100 μΆ), mens racemat C I

I (100 μΜ) inhiber med ca. 252. De lnhiberende virkninger ved H

I forbindelse A og racemat C kan antagoniseres med atropin. Disse H

I 5 resultater er forenelige med en AChE-inhiberende aktivitet. I

Forbindelse B er inert i denne model. H

Acetylcholinesterase inhibering i forskellige rottehj emeregioner H

AChE-præparater fra forskellige rottehjerneregioner (cortex, H

hippocampus og striatum) anvendes i denne test, og ICjq-værdien H

10 (inhiberende koncentrationer i μΜ) bestemmes. Enzympræparaterne er I

præinkuberet med inhibitoren 15 minutter inden bestemmelsen.

H AChE-aktiviteten måles ifølge den metode, som er beskrevet af Ellman I

(Arch, Biochem. Biophys. 82, 70, 1959). Rottehjernevæv homogeniseres H

i kold phosphatpuffer pH 7,3 (0,25 mM) indeholdende 0,12 Triton I

15 X-100. Efter centrifugering anvendes aliquots af den klare I

supernatant som enzymkilde. Enzymet præinkuberes med forskellige H

koncentrationer af inhibitoren. Efter forskellige tidsrum tilsættes H

substrat (acetylthiocholinjodid 0,5 mM), og den resterende aktivitet I

bestemmes. I

20 Resultaterne er vist i den følgende tabel 1: I

I TABEL 1 I

IC50 Cortex Hippocampus Striatum Η

I Forbindelse A 2,8 3,7 3,0 I

25 Forbindelse B 16,1 14,5 13,8 I

I Racemat C 3,2 3,9 3,2 I

Η I

5 DK 175762 B1

Soo det ses af denne tabel, er AChE-inhiberingen med forbindelse A lidt bedre end inhiberlngen med racemat C, hvorimod forbindelse B er signifikant mindre virksom.

Acetylcholinesterase-inhibering ex vivo i forskellige 5 rottehjerneregioner.

30 minutter efter administration af forskellige doser af forbindelse A måles AChE-aktiviteten i forskellige rottehjemeregioner ex vivo.

Metoden er som anført ovenfor. De fundne IC50-værdier er 7 pmol/kg p.o. i striatum, 4 μιηοΐ/kg p.o. i hippocampus og 2 μπιοΐ/kg p.o. i 10 cortex. Den ICsø-værdi, som er opnået efter administration af racemat C er for alle undersøgte regioner ca. 2 - 3 gange højere. 6 timer efter indgivelse af forbindelse A (10 pmol/kg p.o.) er AChE i striatum stadigvæk inhiberet med 16%, hvorimod aktiviteterne i cortex og hippocampus er inhiberet med henholdsvis 39% og 44% på samme 15 tidspunkt.

In vivo assays

Virkningen på dopaminmetabolisme

Hanlige OFA rotter (150 - 200 g) blev anvendt til både akutte og subkroniske eksperimenter. Dyrene holdes i 12 timers perioder oed lys 20 og mørke. Dyrene aflives altid mellem kl. 11 og kl. 13. Hjernerne excideres omgående, dissekeres på is ifølge metoden ifølge GLOWINSKI og IVERSEN, J. Neurochem. 13, 655 (1966), fryses på tøris, og vævsprøverne opbevares ved -80® C indtil analyse.

Dopamin og dens metaboliter DOPAC (3,4-dihydroxyphenyleddikesyre) og 25 HVA (homovanillinsyre) bestemmes i ekstrakter af hjernevæv, som fås ved homogenisering af de opbevarede hjemevævsprøver i 0,1 N HC1 indeholdende 0,05 mM ascorbinsyre, efterfulgt af centrifugering. Der anvendes striatal- og corticalvæv.

Bestemmelsen af metabolitterae udføres under anvendelse af enten 30 gaschromatografi/massefragmentografi(GCMS)teknikken, som beskrevet af i

I DK 175762 B1 I

I 6 I

I KAROUM et al., J. Neurochem. 25, 653 (1975) og CATABENI et al., I

Science 178, 166 (1972) eller den fluorometriske metode som beskrevet I

a£ WALDME1ER og MAITRE, Analyt. Biochem. 51, 474 (1973). Til GCSM- I

metoden fremstilles vævsekstrakter ved tilsætning af kendte mængder I

H 5 af deuterede monoaminer og deres respektive metaboliter som interne I

standarder. I

Dopaminmetabolisme i striatum forøges efter administration af I

forbindelser A og B og racemat C (denne egenskab er en følge af den I

acetylcholin-akkumulering, der fremkaldes af forbindelserne). I

10 Forbindelse A er imidlertid mere aktiv end forbindelse B og racemat C I

til at forøge den striatiale dopaminmetabolitkoncentration. I

Muscarin og nicotin virkninger på hjemeglucoseudnyttelse.

Ændringer i den funktionelle CNS-aktivitet er forbundet med ændret I

deoxyglucose(DOG)-udnyttelse i hjernen, hvilket kan visualiseres I

15 samtidig i flere hjemeregioner under anvendelse af den I

I autoradiografiske metode af Sokoloff et al., J. Neurochem. 28, 897 I

(1977). Administrationen af cholinergiske lægemidler enten direkte I

I (muscarine agonister) eller indirekte (akkumulering af acetylcholin) I

inducerer i denne model et karakteristisk nfingeraftryknmønster, ved '

20 modificering af den regionale glucosemetabolisme. - I

I Hanlige Wistar rotter (150 - 200 g) anvendes. Lægemidler -

I administreres i forskellige doser og ad forskellige veje (i.v, p.o., I

I i.p.) til dyr. [14C]-2-deoxyglucose (125 /iC/kg) injiceres 45 I

minutter, inden dyrene aflives. Hjernerne excideres omgående, fryses I

I 25 ved -80° C og skæres derefter i skiver med en tykkelse på 20 μη. De I

optiske tætheder af de radiografiske billeder måles ifølge en

I modificering af Sokoloff et al. I

I Efter p.o. applikation af forbindelser A og B (7,5 /imol/kg) I

observeres signifikante ændringer i DOG udnyttelsen i forskellige I

30 rottehjemeregioner. Virkningen af forbindelse A er mere potent end I

I virkningen af forbindelse B i de første 30 minutter. De mest mærkbare r I 1

I

m DK 175762 B1 7 ændringer findes i de visuelle regioner og den anteroventrale thaianus og også i den laterale habenulanucleus.

5 Acetylcholinniveauer i forskellige rottehjerneregioner.

Virkningerne hos forbindelse A og B og racemat C som AChE-inhibitorer in vivo bestemmes ved måling af ACh-niveauer i forskellige rotte* 10 hjemeregioner på forskellige tidspunkter efter lægemiddeladministration.

OFA rotter (200 - 230 g) anvendes. Dyrene slås ihjel ved mikro-15 bølgebestråling fokuseret på hovedet (6 kW virkningskraft 2450 Mhz eksponering 1,7 sek., Pueschner Mikrowellen-Energietechnik, Bremen).

Hjernerne fjernes, dissekeres ifølge Glowinski og Iversen (1966) og opbevares ved -70° C indtil analyse. Hjemedelene homogeniseres i 0,1 20 M perchlorsyre indeholdende interne deuterede standarder af ACh-d^ og CH(cholin)-d^.. Efter centrifugering ekstraheres endogen ACH og Ch, sammen med deres deuterede varianter, med dipicrylamin (2,2',4,4',6,6'-hexanitrodiphenylamin) i dichlormethan som ionpar.

2^ Ch-gruppeme bliver derivatiseret med propionylchlorid, og den resulterende blanding af ACh og propylcholinderivativer demethyleres med natriumbenzenthiolat og analyseres ved massefragmentografi ifølge Jenden et al., Anal. Biochem., 55, 438 - 448, (1973).

30

En enkelt applikation af 25 pmol/kg p.o. forøger ACh-koncentrationeme i striatum, cortex og hippocampus. Den maksimale virkning opnås ca. 30 minutter efter oral applikation og falder i løbet af de næste 3-4 timer. I cortex og hippocampus er ACh-*5 niveauerne stadigvæk signifikant højere efter 4 timer, sammenlignet med kontroller. Virkningerne er dos is-afhængige. Virkningen af forbindelse B er signifikant svagere end virkningen induceret af racemat C, og virkningen af racemat C er signifikant svagere end 40 virkningen induceret af forbindelse A.

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har yderligere vist sig at kunne tåles godt, samt at være oralt aktive, og de har en lang virkningsvarighed, fx i de ovennævnte og andre standardtests. 1 --- .. j

I DK 175762 B1 I

I

H Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er derfor anvendelige I

til behandling af senil demens, Alzheimers syge, Huntingtons chorea, I

tardive dyskinesier, hyperkinesi, mani, akutte konfusionslidelser, I

^ Downs syndrom og Friedrichs ataxi. I

En indiceret daglig dosis er i området fra ca. 0,1 til ca. 25 mg, fx I

ca. 0,1 til ca. 5 mg af en forbindelse ifølge opfindelsen sammen med

I et fast eller flydende bærestof eller faste eller flydende H

10 fortyndingsmidler.

H Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan anvendes i form af H

farmaceutiske præparater omfattende en forbindelse ifølge opfindelsen H

15 sammen med mindst ét farmaceutisk bærestof eller fortyndingsmiddel. H

Sådanne præparater kan fremstilles på konventionel måde. I

I det følgende eksempel er temperaturerne ukorrigerede. H

I 20 I

I EKSEMPEL 1 I

I (S) -N-ethyl-3- [ (1-dimethylamino) ethyl] -N-methyl-phenyl-carbamat H

I 25 I

I 130 g (±) -N-ethyl-3- [ (l-dimethylamino)ethyl] -N-methyl-phenylcarbamat H

I og 210 g (+)-di-0,0'-p-toluoylvinsyremonohydrat opløses under H

I opvarmning i 1,3 liter methanol/vand (2:1). Saltet som bundfældes H

I 30 efter afkøling, filtreres og omkrystaliseres 3 gange af methanol/vand H

I (2:1). (S)-enantiomeren frigøres ved adskillelse mellem 1 N NaOH og H

I ether. (o]J° --32,1° (c - 5 i ethanol).

I 35 Hydrogentartratet af titelforbindelsen (fra ethanol) smelter ved 123-

I 125eC. [ajJ0 = + 4,7° (c - 5 i ethanol). I

Det har endvidere vist sig, at forbindelserne fremstillet ifølge H

I opfindelsen udviser uventet god hudgennemtrængning, når de H

40 administreres percutant. H

I Gennemtrængningen igennem huden af forbindelserne fremstillet ifølge H

I opfindelsen kan observeres i standard in vitro eller in vivo tests. H 1

45 I

DK 175762 B1 I

Én in vitro test er den velkendte diffusionstest, som kan udføres I

ifølge principperne beskrevet i GB 2098865 A og af T.J. Franz i J. I

Invest. Dermatol. (1975) 64, 194 - 195. Opløsninger indeholdende det I

aktive middel i umærket eller radioaktivt mærket form appliceres til I

5 én side af isolerede stykker af intakt human hud eller til hårfri I

rottehud ca. 2 cra^ i areal. Den anden side er i kontakt med en I

fysiologisk saltopløsning. Mængden af aktivt middel i I

saltopløsningen måles på konventionel måde, fx ved HPLC eller I

10 spectrofotometriske teknikker eller ved bestemmelse af I

radioaktiviteten. I

I denne test, hvor der anvendes rottehud, er der fx fundet følgende I

gennemtrængningshastigheder: I

15 I

I Forbindelse A som defineret ovenfor: 23,6 ± 14,9X I

Forbindelse med formlen I i fri baseform: 28,0 ± 8,22 I

Desuden har det vist sig, at transdermal administration af I

forbindelserne fremstillet ifølge' opfindelsen· inducerer eh- I

langvarig og konstant inhibering af acetylcholinesteraseaktivitet som I

^ vist i standardtests med en langsom virknings indtræden, som er I

specielt fordelagtig, hvad angår tolerabiliteten af disse I

forbindelser. I

Fx er acetylcholinesterase-inhiberingen i forskellige rottehjerneregioner ex vivo blevet målt efter transdermal administration af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, og sammenlignet med den inhibering, der opnås efter administration via 35 forskellige veje.

Forbindelserne er opløst i eller fortyndet med n-heptan til en koncentration på 1 eller 3 mg/20 pi. Hanlige rotter (OFA stamme, ca.

250 g) barberes i nakkeregionen, og opløsningen appliceres med en 40 mikropipette til huden. Applikationssstedet dækkes omgående under anvendelse af en tynd plastikfilm og et plaster. Dyret har ingen DK 175762 B1 Η

adgang til plasteret. Dyrene slås ihjel ved halshugning på I

forskellige tider efter administration, og den resterende AChE- I

aktivitet måles. I

Transdermal administration af fx forbindelse A som defineret ovenfor I

inducerer en langvarig dosis-afhængig inhibering af AChE-aktivitet. I modsætning til den hurtige indtræden af virkningen efter enten oral ' I

10 eller subcuten applikation (max. henholdsvis 15 og 20 min.), sker I

AChE-inhiberingen langsomt efter denne applikationssvej (max. > 2 I

timer) uden at påvirke den hjemeregionsselektive AChE-inhibering.

H Resultaterne er vist i den følgende tabel 2. 24 timer efter I

transdermal applikation er AChE-aktiviteten stadig inhiberet i I

centrale og perifere regioner. Efter den samme tid har oralt I

H appliceret forbindelse A ingen virkning på enzymet, hvorimod kun I

enzymer i hjertet er signifikant inhiberet efter s.c.-applikation.

I DK 175762 B1

I cm -+ CD OMS HNCO

«·.*· s Λ Λ n n s n ·» n -» co ό -+ -+ -+ -+ -+ *+ Ό 444444 44 44 44 444444

,2 Mi rt O N N -»ON

-Γ-Γeo^ «» rs r»T n- o> m co m«. *» r»« cm p- o> -+ r-· o o c·*

pH P

, . .... !,— , r-> M) H m N O N VO P <s h ·» is is ^ ^ *» - ·» 44+4

Os Μ N f4Ni m P- 1-1

0) Μ H -+ -+ Γ+ CO "T

4J »s —

u 44+4+4 444444 44+444 CM -H

" MH

® o O σ' NON MON «Λ

Ή Ik *· Is k Is ·· «S

Q a O' N Ml rl Μ ο Μ Η n rn o m ό r- Ο σ' ««ΐ'β ··

UJ -+ -+ B

+1 2 ..

(0 CO Ml N o N CO O' -+ © (0 fQ

L_j pH «»»Si» — -s — » S' *s ··* ps

iTs -+ Ml Ml Ό <f OIO M+ ·» Ό UW

~ 3 -+ *+ rj p^ TJ CO 05 H « 444444 +4+4+4 +4+4+4 0 * _

I. V insOM so Ml M OMN

tJ e -+ cm in so 0 + on« c ο οιιηα n«o n o i 0 ft· -+ " ———»—I q gs

t! Ό η N N ® Ml C+ CO CM MMI

(Q «k ·> «\ ·· r »X »+ Λ #* 4N Λ

φ 2 ^ ^ ^ +,+.

, flj +4+4+4 +4+4+4 +4+4+4

M —4 NN

* ^ W 4k Ik os fk » 4% - ^ p Λ Pk P

-S ¢1 M O' tf*t -+ C-4 ΓΝ vO e N Η Ό CM

H _jj CO Ά CO M AOI NOQI

H S|+ WM—_ — - -- II IS

H ^ 0) Os ο Λ ® + Η -+ Ό O' in 3 ij 3 — - - -I· >· — -+ O.

Z> Λ, imnn cnmn* λν» B„ •5 «η -+ aw® <0 3 u +>

1 0 +4+4+4 .4444+4 444444 e ο μ I

S i Γ- Γ- Ό NON CM O' oa..®^

Ή ·*+ ιοιηο σ' μ, r- « -+ o' as K

Bg CD Ό CO —+ Ό O' -+ 03 O' +4 1 Ό r-· r— incii Ο Ό O' j —s — - — — — — — — "2

m -+ m cm -+ co r+-+in c I

M —4 Ms) „ΟΛ 3 X pn mm ( « 444444 +4+4+4 +4+4+4 Μ'-Γ'-Γ U ΟΌ O i a -+ Ό 00 O mi r+ eo -+ co U *.·,·» «»·»«· Pk»·*· ^S. 44 ιβΝΜ -+ m O' ΌιηΜ

0 + P> Γ+ Ό O' -+ co O' 6NO

- - ---_ . - g ^

A Ρ» ♦N

q vO ao >0 v0 0 O ve^ ^ u S' a «μ u u bo η Η H iSPkiirfni c i 3 q y^ill xlll c^See ® 1 -s g 5 3 3 ^§333 2|333 s*! si §αιΛ- «a,n- ^ a,/i S - ^

2 X u ο Ο Ό +» U ο Ο Ό Ό 30ΘΟΌΌ fcUC

H CM CS ¢-+ c+l M_*N_J 252

I DK 175762 B1 I

I 12 I

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan således anvendes som I

aktivt middel til fremstilling af et farmaceutisk præparat egnet til I

systemisk transdermal administration. I

H 5 De aktive midler kan administreres i et hvilket som helst I

H konventionel flydende eller fast transdermalt farmaceutisk præparat, I

H fx som beskrevet i Remingtons Pharmaceutical Sciences 16th Edition I

H Mack; Sucker, Fuchs og Spieser, Pharmazeutische Technologie 1st I

Edition, Springer og i GB 2098865 A eller DOS 3212053. I

H Det er hensigtsmæssigt, at præparatet er i form af en viskos væske, I

H salve eller fast reservoir eller matrix. Fx er det aktive middel I

dispergeret helt i et fast reservoir eller en matrix fremstillet af I I

en gel eller en fast polymer, fx en hydrofil polymer som beskrevet i I

europæisk patentansøgning nr. 155,229. I

Det aktive middel kan inkorporeres i et plaster. I

20

Præparaterne til transdermal administration kan indeholde fra ca. 1 I

til ca. 20 vægtprocent aktivt middel med formlen I' i fri base· eller I

farmaceutisk acceptabel syreadditionssaltform. I

25 I

De farmaceutiske præparater til transdermal administration kan I

anvendes til de samme indikationer som til oral eller intravenøs I

administration. Mængden af farmaceutisk aktivt middel, som skal I

30 administreres, vil afhænge individuelt af de farmaceutiske I

præparaters lægemiddelfrigørelsesegenskaber, I

lægemiddelpenetrationshastigheden observeret i in vitro og in vivo I

tests, styrken af aktivt middel, størrelsen af hudkontaktarealet, I

35 legemsdelen, hvortil enheden er påhæftet,· og den påkrævede virk- H

ningsvarighed. Mængden af aktivt middel og arealet af det farma- I

ceutiske præparat etc. kan bestemmes ved rutinemæssige I

bioavailability-tests, som sammenligner blodniveauerne for de aktive I

midler efter administration af det aktive middel i et farmaceutisk I

40 præparat til intakt hud og blodniveauer for aktivt middel observeret I

efter oral eller intravenøs administration af. en terapeutisk effektiv I

dosis af det farmakologisk aktive middel. I

For en given daglig dosis af et lægemiddel til oral administration H

afhænger valget af en egnet mængde af lægemidlet, som skal indkoperes H

13 DK 175762 B1 i et transdermalt præparat ifølge opfindelsen, af farmakokinetiske egenskaber af det aktive middel, herunder "first pass"-effekten; mængden af lægemiddel, som kan absorberes gennem huden fra den 5 pågældende matrix for et givet påføringsareal og i en given tid; og tiden, hvor præparatet skal appliceres. Derfor kan et lægemiddel med en høj "first pass"-effekt kræve en forholdsvis lille mængde i det transdermale præparat sammenlignet med den orale daglige dosis, idet 10 "first pass"-effekten undgås. På den anden side frigøres der normalt gennem huden et maksimum på kun ca. 50% af lægemidlet i matrixen i en 3 dages periode.

De farmaceutiske præparater har fx normalt et effektivt kontaktareal 15 af lægemiddelreservoir på huden fra ca. 1 til ca. 50 cm’, fortrinsvis ca. 2-20 cm2, og det er hensigten, at de påføres i fra 1 til 7 dage, fortrinsvis 1-3 dage.

Forbindelse A kan fx indgives i en dosis på 10 mg i en lap på ca. 10 20 cm2 en gang hver tredje dag.

Det følgende eksempel belyser et transdermalt præparat.

25 30

I DK 175762 B1 I

I i

I EKSEMPEL 2 I

H Fremstilling af et transdermalt prsparat indeholdende en hydrofil I

polymer. I

s

I Præparat I

I Forbindelse med formlen I, fx forbindelse A 20X H

I 10 Hydrofil polymer, fx Eudragit E 100* 30X I

I Ikke-kvældbar acrylatpolymer, fx Durotack 280 - 2416** 44Z H

I Plastificeringsmiddel, fx Brij 97*** 6Z H

15 * : Registreret varemærke, tilgængelig fra R5hm, Darmstadt, H

Vesttyskland. H

I ** : Registreret varemærke, tilgængelig fra Delft National Chemie H

20 Zutphen, Holland. H

I ***: Registreret varemærke, tilgængelig fra Atlas Chemie, H

Vesttyskland. H

I 25 I

H Komponenterne sættes til acetone eller ethanol eller et andet egnet H

I flygtigt organisk opløsningsmiddel og blandes, hvorved der dannes en H

viskos masse. Massen spredes på toppen af en aluminiseret H

I polyesterfolie (tykkelse 23 /im) under anvendelse af et konventionelt H

H apparat til dannelse af en film med en tykkelse på 0,2 mm, når den er H

våd. Filmen får lov til at tørre ved stuetemperatur i løbet af 4 - 6 H

I timer. Aluminiumsfolien bliver derefter skåret i lapper med et areal H

I på ca. 10 cm^. I

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af (S)-N-ethyl-3-[(1-dimethylamino)ethyl} -N-methyl-phenyl-carbamat med formlen I 5 vCH.-CH,

0-CO-N^ 2 3 w 6l λ ίο 3 I nch3 ch3 * i fri base- eller syreadditionssaltform, kendetegnet ved, at enantiomererne adskilles fra den 15 korresponderende racemat, og.at den resulterende forbindelse med formlen I genvindes i fri base- eller syreadditionssaltform.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, til fremstilling af hydrogentartratet af (S)-N-ethyl-3-[(1-dimethylamino)ethyl]-N-methyl-phenyl-carbamat. 20 25 30 35 ________J