AT394190B - Phenylcarbamate - Google Patents

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AT394190B AT0055188A AT55188A AT394190B AT 394190 B AT394190 B AT 394190B AT 0055188 A AT0055188 A AT 0055188A AT 55188 A AT55188 A AT 55188A AT 394190 B AT394190 B AT 394190B
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Description

AT 394 190 B
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Phenylcaibamat mit anticholinesterase Wirkung.
Insbesondere betrifft die Erfindung das (S)-N-Aethyl-3-[(l-dimethylamino)äthyl]-N-methyl-phenyl-carbamat der Formel I
(-) in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz.
Wie aus dieser Formel ersichtlich ist, ist in Form der freien Base das Kennzeichen der Rotation der Verbindung der Formel I (-). Jedoch kann es in Form des Säureadditionssalzes (+) oder (-) sein. Zum Beispiel ist das Kennzeichen der Rotation des Hydrogentartrates (+). Die vorliegendeErfindung deckt unabhängig von ihrem Rotationskennzeichen die freie Basenform wie auch die Säureadditionssalzformen.
Die racemische Mischung (±)-N-Aethyl-3-[(l-dimethylamino)äthyl]-N-methyl-phenyl-carbamat in Form ihres Hydrochlorides ist aus der Europäischen Patentanmeldung 193,926 bekannt, wo es als RAy HCl identifiziert ist.
In Übereinstimmung mit dieser Offenbarung wird das Racemat in Form der freien Base durch Amidierung von α-m-Hydroxyphenyläthyldimethy lamin mit einem entsprechenden Carbamoylhalogenid erhalten. Die resultierende Verbindung und ihre pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze, die auf bekannte Weise aus der freien Base hergestellt werden können, sind als Acetylcholinesterasehemmer im ZNS offenbart.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß das (-)-Enantiomere der Formel I und seine pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze, im Nachstehenden als Verbindungen laut vorliegender Erfindung bezeichnet, eine besonders ausgeprägte und selektive Hemmung der Acetylcholinesterase aufweisen.
Diese Befunde sind unerwartet, besonders da man nicht glaubte, daß die Dialkylaminoalkylseitenkette, welche das optischaktive Zentrum enthält, zur Hauptsache verantwortlich ist für die Acetylcholinesterasehemmungsaktivität der Phenylcarbamate.
Die Verbindungen laut vorliegender Erfindung wurden bisher in der Literatur nirgends spezifisch offenbart. Die freie Base kann aus dem Racemat durch Trennung der Enantiomere in Übereinstimmung mit bekannten Methoden, z. B. durch Verwendung von Di-0,0'-p-toluol-weinsäure, hergestellt werden. Die Säureadditionssalze können auf an sich bekannte Weise aus der freien Base hergestellt werden. Diese schließen beispielsweise das Hydrogentartrat ein.
Die Verbindungen laut vorliegender Erfindung zeigen pharmakologische Wirkung wie in Standardtests angezeigt wird und sind daher nützlich als Pharmazeutika. Sie erreichen das ZNS rasch nach s.c., i.p. oder p.o. Verabreichung in Ratten. Sie üben eine Gehimregion selektive Hemmung der Acetylcholinesteraseaktivität aus, wobei Hippocampus und corticale Enzyme mehr gehemmt werden als aus dem Striatum und Pons/Medulla entstandene Acetylcholinesterase. Überdies haben sie eine lange Wirkungsdauer.
Zum Beispiel veranschaulichen die folgenden Resultate das pharmakologische Profil da- Verbindungen laut vorliegender Erfindung im Vergleich mit den entsprechenden Isomeren und Racematen. Verbindung A ist die Verbindung der Formel I in Form ihres Hydrogentartrates. Verbindung B ist das optische Isomere des genannten Salzes. C bezeichnet die racemische Mischung der Verbindung der Formel I und ihres optischen Isomeres in Form des Hydrochlorides.
In vitro Versuche
Elektrisch hervorgerufene ^H-Acetvlcholin-Freisetzung aus Hippocampusschnitten der Ratte Elektrisch hervorgerufene %-Acetylcholin (^H-AChJ-Freisetzung aus Hippocampusschnitten der Ratte ist ein zweckmäßiges in vitro Modell zur Untersuchung präsynaptischer muscarinischer Autorezeptor-Agonisten und -Antagonisten. Dieses Modell kann auch verwendet werden als eine indirekte Methode zur Auswertung von Arzneimitteln, die Acetylcholinesterase (AChE) hemmen. Die Hemmung der AChE-Aktivität führt zur Anhäufung von endogenem ACh, welches dann mit präsynaptischen muscarinischen Autorezeptoren aufeinander einwirkt und die weitere Freisetzung von %-ACh hemmt.
Ratten-Hippocampusschnitten (Wistar Stamm, 180 - 200 g) werden hergestellt durch kreuzweises Zerhacken -2-
AT 394 190 B ganzer Hippocampusschnitten mit einem Mcllwain Gewebezerhacker in einem Abstand von 0,3 mm. Hippocampusschnitten, die von 3 Ratten erhalten werden, werden während 30 Minuten bei 23 °C in 6 ml Krebs-Ringer, enthaltend 0,1 uCi %-Cholin, inkubiert und in die Superfusionskammer übertragen. Die Superfusion findet mit Kreb’s Medium, enthaltend 10 μΜ Hemicholinium-3 bei einer Rate von 1,2 ml/Min. bei 30 °C statt. Die Sammlung von 5 Minuten Fraktionen des Superfusates beginnt 60 Minuten nach der Superfusion. Zwei Perioden elektrischer Stimulation (2 Hz rechteckige Impulse 2 msec, 10 mA, 2 Min.) werden nach 70 Minuten (Sj) und nach 125 Minuten (Sj) Superfusion angewendet. Die Testsubstanzen werden 30 Minuten vor S2 hinzugefugt und sind anwesend im Superfusionsmedium bis 145 Minuten Superfusion. Am Ende der Versuche werden die Schnitte in konzentrierter Ameisensäure gelöst und der Tritiumgehalt im S uperfusat und in den gelösten Schnitten bestimmt. Der Tritiumabfluß wird ausgedrückt als Bruchteil des Tritiumabflusses pro Minute. Elektrisch hervorgerufener Tritiumabfluß wird berechnetdurchSubtraktion desextrapolierten basalen Tritiumäbflussesvom totalenTritiumäbfluß während den zwei Minuten der elektrischen Stimulation und den folgenden 13 Minuten und wird ausgedrückt als Prozent des Tritiumgehaltes zu Beginn der Probensammlung. Arzneimittelwirkungen bei durch Stimulierung hervorgerufenem Tritiumabfluß werden als Verhältnisse ausgedrückt. Alle Versuche weiden im Doppel ausgeführt, wobei ein programmierbares 12 Kanal-Superfusionssystem verwendet wird. Für die Berechnung wird ein Computerprogramm verwendet.
Bei diesem Test hemmt Verbindung A elektrisch hervorgerufene %- ACh-Freisetzungaus Hippocampusschnitten in ungefähr 40 % (100 μΜ), währenddem Racemat C (100 μΜ) in ungefähr 25 % hemmt. Die Hemmeffekte der Verbindung A und des Racemates C können durch Atropin antagonisiert werden. Diese Resultate stehen im Einklang mit AChE-Hemmwirkungsaktivität. Die Verbindung B ist inaktiv in diesem Modell.
Acetvlcholinesterasehemmung in verschiedenen Regionen des Rattenhims
In diesem Test werden AChE-Präparate aus verschiedenen Regionen des Rattenhims (Cortex, Hippocampus und Striatum) verwendet und die IC^q (Hemmkonzentrationen in μΜ) bestimmt Die Enzympräparate weiden 15 Minuten vor der Bestimmung mit dem Inhibitor präinkubiert
Die AChE- Aktivität wird entsprechend der durch Ellman (Aich. Biochem. Biophys. 82,70,1959) beschriebenen Methode gemessen. Das Rattenhimgewebe wird in kaltem Phosphatpuffer pH 7,3 (0,25 mM), enthaltend 0,1 % Triton X-100, homogenisiert. Nach der Zentrifugation werden Aliquots des Klarobenaufschwimmenden als Enzymquelle verwendet. Das Enzym wird mit verschiedenen Konzentrationen des Inhibitors präinkubiert Nach verschiedenen Zeiten wird das Substrat (Acetylthiocholinjodid 0,5 mM) hinzugefügt und die übrigbleibende Aktivität gemessen.
Die Resultate sind aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich: IC50 Cortex Hippocampus Striatum Verbindung A 2,8 3,7 3,0 Verbindung B 16,1 14,5 13,8 Racemat C 3,2 3,9 3,2
Wie aus dieser Tabelle ersichtlich ist, ist die AChE-Hemmung mit Verbindung A etwas höher als mit Racemat C, währenddem Verbindung B signifikant weniger aktiv ist
Acetvlcholinesterasehemmung ex vivo in verschiedenen Regionen des Rattenhims 30 Minuten nach Verabreichung von verschiedenen Dosen der Verbindung A wird die AChE-Aktivität in verschiedenen Regionen des Rattenhims ex vivo gemessen. Die Methode wird oben beschrieben. Die gefundenen IC^Q-Werte sind 7 pmol/kg p.o. im Striatum, 4 pmol/kg p.o. im Hippocampus und 2 μχηοΐ/kg p.o. im Cortex. Die nach der Verabreichung des Racemates C erhaltenen IC5Q sind für alle geprüften Regionen 2 bis 3 mal höher. Sechs Stunden nach Verabreichung der Verbindung A (10 pmol/kg p.o.) ist das AChE im Striatum immer noch um 16 % gehemmt, währenddem zur gleichen Zeit die Aktivitäten im Cortex und Hippocampus um 39 % bzw. um 44 % gehemmt sind. -3-
AT 394 190 B
In vivo Versuche
Beeinflussung des Dopaminmetabolismus Männliche OFA-Ratten (150 - 200 g) werden sowohl für akute als auch für subchronische Experimente verwendet Die Tiere werden während 12 Stunden Perioden von Licht und Dunkelheit gehalten. Die Tiere werden immer zwischen 11,00 und 13,00 Uhr getütet Die Hirne werden sofort herausgeschnitten, hierauf nach der Methode von GLOWINSKI und IVERSEN, J. Neurochem. ü 655 (1966) auf Eis seziert, auf trockenem Eis gefroren und die Gewebeproben bis zur Analyse bei -80 °C gelagert
Dopamin und seine Metaboliten DOPAC (3,4-Dihydroxyphenylessigsäure) und HVA (Homovanillinsäure) werden in Himgewebeextrakten bestimmt Diese werden erhalten durch Homogenisierung von gelagerten Hirngewebsproben in 0,1 N HCl, enthaltend 0,05 mM Acorbinsäure, und nachfolgender Zentrifugation. Es werden striatale und corticale Gewebe verwendet
Die Bestimmung der Metabolite wird ausgeführt entweder unter Anwendung der Gaschromatographie/-Massenftagmentographie (GCMS)-Technik beschrieben von KAROUM et al., J. Neurochem. 21,653 (1975) und CATABENI et al., Science 178. 166 (1972) oder der fluorometrischen Methode wie von WALDMEIER und MATTRE, AnalyL Biochem. 5L 474 (1973) beschrieben wurde. Für die GCMS-Methode werden Gewebsextrakte hergestellt durch Zugabe bekannter Mengen deuterierter Monoamine und ihrer jeweiligen Metabolite als interne Standarde.
Der Dopaminmetabolismus im Striatum ist nach Verabreichung der Verbindungen A und B und des Racemates C erhöht (Diese Eigenschaft ist eine Folge der durch die genannten Verbindungen hervorgerufene Acetyl-cholinakkumulation). Dennoch ist Verbindung A aktiver als Verbindung B und Racemat C beim Erhöhen der striatalen Dopaminmetaboliten-Konzentrationen.
Muscarin- und Nikotinwiikungen auf die Himglukoseverwertung Änderungen bei der funktionellen Aktivität des ZNS sind verbunden mit einer veränderten Desoxyglukose (DOG)-Verwertung im Gehirn. Diese können gleichzeitig in verschiedenen Regionen des Gehirnes sichtbar gemacht werden bei Anwendung der autoradiographischen Methode von Sokoloff et al., J. Neurochem. 2£, 897 (1977). Die Verabreichung von cholinergischen Wirkstoffen entweder direkt (Muscarinagonisten) oder indirekt (Anhäufung von Acetylcholin) bewirkt in diesem Modell ein charakteristisches "Fingerdruck"-Muster durch Änderung des regionalen Glukosemetabolismus. Männliche Wistar-Ratten (150 - 200 g) werden verwendet. Die Wirkstoffe werden den Tieren in verschiedenen Dosen und auf verschiedenen Wegen (i.v., p.o., i.p.) verabreicht. [14C]-2-Desoxyglucose (125 pC/kg) wird 45 Minuten bevor die Tiere getötet werden injiziert. Die Hirne werden umgehend herausgeschnitten, bei -80 °C gefroren und anschließend in Scheiben mit einer Dicke von 20 pm geschnitten. Die optischen Dichten der radiographischen Bilder werden entsprechend einer Modifikation von Sokoloff et al. gemessen.
Nach p.o. Verabreichung derVerbindungen AundB (7,5 pmol/kg) werden signifikante Änderungen in der DOG-Verwertung in verschiedenen Regionen des Rattenhims beobachtet Die Wirkung der Verbindung A ist in den ersten 30 Minuten stärker als diejenige von Verbindung B. Die am meisten ausgeprägten Änderungen werden in den Gesichtsregionen und dem anteroventralen Thalamus wie auch im lateralen habenula Nucleus gefunden.
Acetvlcholin-Sniegel in verschiedenen Regionen des Rattenhims
Die Wirkungen der Verbindungen A und B und des Racemates C als AChE-Hemmer in vivo wird bestimmt durch Messung der ACh-Spiegel in verschiedenen Regionen des Rattenhims zu verschiedenen Zeiten nach Verabreichung des Wirkstoffes. OFA-Ratten (200-230g) werden verwendet Die Tiere werden getötet durch Mikrowellenbestrahlung eingestellt auf den Kopf (6 kW Betriebskraft2450MHz Belichtung 1,7 Sek., Pueschner Mikrowellen-Eneigietechnik, Bremen). Die Gehirne werden entfernt seziert nach Glowinski und Iversen (1966) und bis zur Analyse bei -70 °C gelagert Die Himteile werden homogenisiert in 0,1 M Perchlorsäure enthaltend intern deuterierte Standards von ACh-d^ und Ch(cholin)-d4· Nach Zentrifugieren werden endogenes ACh und Ch zusammen mit ihren teuterierten Varianten mit Dipicrylamin (2,2,,4,4,,6,6'-Hexanitrodiphenylamin) in Dichlormethan als Ionenpaare extrahiert. Die Ch-Teile werden mit Propionylchlorid derivatisiert und die resultierende Mischung von ACh- und Propylcholinderivaten werden mit Natriumbenzolthiolat demethyliert und durch Massenfragmentographie nach Jenden et al., Anal. Biochem., H, 438 - 448, (1973) analysiert.
Eine einmalige Verabreichung von 25 pmol/kg p.o. steigert die ACh-Konzentration in Striatum, Cortex und Hippocampus. Die maximale Wirkung wird ungefähr 30 Minuten nach der oralen Verabreichung erreicht und nimmt in den nächsten 3 - 4 Stunden ab. Im Cortex und Hippocampus sind die ACh-Spiegel bei 4 Stunden noch signifikant höher verglichen mit Kontrollen. Die Wirkungen sind dosenabhängig. Der Einfluß der Verbindung B ist signifikant -4-

Claims (7)

  1. AT 394 190 B schwächer als derjenige, der durch das Racemat C ausgelöst wird, und der Einfluß des Racemates C ist signifikant schwächer als derjenige, der durch die Verbindung A ausgelöst wird. Ferner sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung angezeigt als gut verträglich und oral aktiv und sie haben eine lange Wirkungsdauer, z. B. in den obigen und anderen Standardtests. Die Verbindungen laut vorliegender Erfindung sind daher nützlich zur Behandlung der senilen Demenz, Alzheimer’s Disease, Huntington’s Chorea, tardive Dyskinesien, Hyperkinesie, Manie, akute Verwirrungszustände, Down’s Syndrom und Friedrich’s Ataxie. Eine indizierte tägliche Dosierung liegt im Rahmen von ca. 0,1 bis ca. 25 mg, z. B. von ca. 0,1 bis ca. 5 mg, einer Verbindung der vorliegendenErfindung,zusammen miteinem festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel. In Übereinstimmung mit dem Vorstehenden sieht die Erfindung auch eine Verbindung laut vorliegender Erfindung vor zur Anwendung alsPharmazeutikum,z.B.zur Behandlung der senilen Demenz, Alzheimer’s Disease, Huntington’sChorea,tardiveDyskinesien,Hyperkinesie,Manie,akute Verwirrungszustände,Down’sSyndrom und Friedrich’s Ataxie. Die Erfindung sieht auch pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung laut vorliegender Erfindung vor, mit mindestens einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel. Solche Zusammensetzungen können auf konventionelle Weise hergestellt werden. Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen unkorrigiert und in Celsiusgraden angegeben. Beispiel; f S VN-Aeth vl-3-Γ (1 -dimeth vlamino'läthvll -N-meth vl-phen vl-carbamat: 130 g (±)-N-Aethyl-3-[(l-dimethylamino)äthyl]-N-methyl-phenyl-carbamat und 210 g (+)-di-0,0'-p-Toluolweinsäure-monohydrat werden gelöst während Erhitzen in 1,3 Liter Methanol/Wasser (2 : 1). Nach der Kühlung wird das ausgefallene Salz filtriert und dreimal aus Methanol/Wasser (2: 1) umkristallisiert Das (S)-Enantiomere wird freigesetzt durch Verteilung zwischen 1N NaOH und Aether. [ctjü20=* 32,1° (c = 5 in Aethanol). Das Hydrogentartrat der Titelverbindung (aus Aethanol) schmilzt bei 123 -125°. [a]D2® = +4,7° (c = 5 in Aethanol). PATENTANSPRÜCHE 1. (S)-N-Aethyl-3-[(l-dimethylamino)äthyl]-N-methyl-phenyl-carbamat der Formel I
    in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz. -5- I AT 394 190 B
  2. 2. Hydrogentartrat des (S)-N-Aethyl-3-[(l-dimethylamino)äthyl]-N-methyl-phenyl-cart>amates.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1 in einer pharmazeutisch akzeptablen Form zur Anwendung als Pharmazeutikum.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1 in einer pharmazeutisch akzeptablen Form zur Anwendung bei der Behandlung von seniler Demenz.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1 in einer pharmazeutisch akzeptablen Form zur Anwendung bei der Behandlung von Alzheimer’s Disease.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1 in einer pharmazeutisch akzeptablen Form zur Anwendung bei der Behandlung von Huntington’s Chorea, tardive Dyskinesien, Hyperkinesie, Manie, akute Verwirrungszustände, Down’s Syndrom oder Friedrich’s Ataxie.
  7. 7. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 in einer pharmazeutisch akzeptablen Form, mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel. -6-
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