AT394190B - Phenylcarbamate - Google Patents

Phenylcarbamate Download PDF

Info

Publication number
AT394190B
AT394190B AT0055188A AT55188A AT394190B AT 394190 B AT394190 B AT 394190B AT 0055188 A AT0055188 A AT 0055188A AT 55188 A AT55188 A AT 55188A AT 394190 B AT394190 B AT 394190B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
compound
ethyl
compound according
pharmaceutically acceptable
treatment
Prior art date
Application number
AT0055188A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA55188A (de
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6322236&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=AT394190(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Priority to AT246089A priority Critical patent/AT392587B/de
Publication of ATA55188A publication Critical patent/ATA55188A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT394190B publication Critical patent/AT394190B/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

AT 394 190 B
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Phenylcaibamat mit anticholinesterase Wirkung.
Insbesondere betrifft die Erfindung das (S)-N-Aethyl-3-[(l-dimethylamino)äthyl]-N-methyl-phenyl-carbamat der Formel I
(-) in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz.
Wie aus dieser Formel ersichtlich ist, ist in Form der freien Base das Kennzeichen der Rotation der Verbindung der Formel I (-). Jedoch kann es in Form des Säureadditionssalzes (+) oder (-) sein. Zum Beispiel ist das Kennzeichen der Rotation des Hydrogentartrates (+). Die vorliegendeErfindung deckt unabhängig von ihrem Rotationskennzeichen die freie Basenform wie auch die Säureadditionssalzformen.
Die racemische Mischung (±)-N-Aethyl-3-[(l-dimethylamino)äthyl]-N-methyl-phenyl-carbamat in Form ihres Hydrochlorides ist aus der Europäischen Patentanmeldung 193,926 bekannt, wo es als RAy HCl identifiziert ist.
In Übereinstimmung mit dieser Offenbarung wird das Racemat in Form der freien Base durch Amidierung von α-m-Hydroxyphenyläthyldimethy lamin mit einem entsprechenden Carbamoylhalogenid erhalten. Die resultierende Verbindung und ihre pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze, die auf bekannte Weise aus der freien Base hergestellt werden können, sind als Acetylcholinesterasehemmer im ZNS offenbart.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß das (-)-Enantiomere der Formel I und seine pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze, im Nachstehenden als Verbindungen laut vorliegender Erfindung bezeichnet, eine besonders ausgeprägte und selektive Hemmung der Acetylcholinesterase aufweisen.
Diese Befunde sind unerwartet, besonders da man nicht glaubte, daß die Dialkylaminoalkylseitenkette, welche das optischaktive Zentrum enthält, zur Hauptsache verantwortlich ist für die Acetylcholinesterasehemmungsaktivität der Phenylcarbamate.
Die Verbindungen laut vorliegender Erfindung wurden bisher in der Literatur nirgends spezifisch offenbart. Die freie Base kann aus dem Racemat durch Trennung der Enantiomere in Übereinstimmung mit bekannten Methoden, z. B. durch Verwendung von Di-0,0'-p-toluol-weinsäure, hergestellt werden. Die Säureadditionssalze können auf an sich bekannte Weise aus der freien Base hergestellt werden. Diese schließen beispielsweise das Hydrogentartrat ein.
Die Verbindungen laut vorliegender Erfindung zeigen pharmakologische Wirkung wie in Standardtests angezeigt wird und sind daher nützlich als Pharmazeutika. Sie erreichen das ZNS rasch nach s.c., i.p. oder p.o. Verabreichung in Ratten. Sie üben eine Gehimregion selektive Hemmung der Acetylcholinesteraseaktivität aus, wobei Hippocampus und corticale Enzyme mehr gehemmt werden als aus dem Striatum und Pons/Medulla entstandene Acetylcholinesterase. Überdies haben sie eine lange Wirkungsdauer.
Zum Beispiel veranschaulichen die folgenden Resultate das pharmakologische Profil da- Verbindungen laut vorliegender Erfindung im Vergleich mit den entsprechenden Isomeren und Racematen. Verbindung A ist die Verbindung der Formel I in Form ihres Hydrogentartrates. Verbindung B ist das optische Isomere des genannten Salzes. C bezeichnet die racemische Mischung der Verbindung der Formel I und ihres optischen Isomeres in Form des Hydrochlorides.
In vitro Versuche
Elektrisch hervorgerufene ^H-Acetvlcholin-Freisetzung aus Hippocampusschnitten der Ratte Elektrisch hervorgerufene %-Acetylcholin (^H-AChJ-Freisetzung aus Hippocampusschnitten der Ratte ist ein zweckmäßiges in vitro Modell zur Untersuchung präsynaptischer muscarinischer Autorezeptor-Agonisten und -Antagonisten. Dieses Modell kann auch verwendet werden als eine indirekte Methode zur Auswertung von Arzneimitteln, die Acetylcholinesterase (AChE) hemmen. Die Hemmung der AChE-Aktivität führt zur Anhäufung von endogenem ACh, welches dann mit präsynaptischen muscarinischen Autorezeptoren aufeinander einwirkt und die weitere Freisetzung von %-ACh hemmt.
Ratten-Hippocampusschnitten (Wistar Stamm, 180 - 200 g) werden hergestellt durch kreuzweises Zerhacken -2-
AT 394 190 B ganzer Hippocampusschnitten mit einem Mcllwain Gewebezerhacker in einem Abstand von 0,3 mm. Hippocampusschnitten, die von 3 Ratten erhalten werden, werden während 30 Minuten bei 23 °C in 6 ml Krebs-Ringer, enthaltend 0,1 uCi %-Cholin, inkubiert und in die Superfusionskammer übertragen. Die Superfusion findet mit Kreb’s Medium, enthaltend 10 μΜ Hemicholinium-3 bei einer Rate von 1,2 ml/Min. bei 30 °C statt. Die Sammlung von 5 Minuten Fraktionen des Superfusates beginnt 60 Minuten nach der Superfusion. Zwei Perioden elektrischer Stimulation (2 Hz rechteckige Impulse 2 msec, 10 mA, 2 Min.) werden nach 70 Minuten (Sj) und nach 125 Minuten (Sj) Superfusion angewendet. Die Testsubstanzen werden 30 Minuten vor S2 hinzugefugt und sind anwesend im Superfusionsmedium bis 145 Minuten Superfusion. Am Ende der Versuche werden die Schnitte in konzentrierter Ameisensäure gelöst und der Tritiumgehalt im S uperfusat und in den gelösten Schnitten bestimmt. Der Tritiumabfluß wird ausgedrückt als Bruchteil des Tritiumabflusses pro Minute. Elektrisch hervorgerufener Tritiumabfluß wird berechnetdurchSubtraktion desextrapolierten basalen Tritiumäbflussesvom totalenTritiumäbfluß während den zwei Minuten der elektrischen Stimulation und den folgenden 13 Minuten und wird ausgedrückt als Prozent des Tritiumgehaltes zu Beginn der Probensammlung. Arzneimittelwirkungen bei durch Stimulierung hervorgerufenem Tritiumabfluß werden als Verhältnisse ausgedrückt. Alle Versuche weiden im Doppel ausgeführt, wobei ein programmierbares 12 Kanal-Superfusionssystem verwendet wird. Für die Berechnung wird ein Computerprogramm verwendet.
Bei diesem Test hemmt Verbindung A elektrisch hervorgerufene %- ACh-Freisetzungaus Hippocampusschnitten in ungefähr 40 % (100 μΜ), währenddem Racemat C (100 μΜ) in ungefähr 25 % hemmt. Die Hemmeffekte der Verbindung A und des Racemates C können durch Atropin antagonisiert werden. Diese Resultate stehen im Einklang mit AChE-Hemmwirkungsaktivität. Die Verbindung B ist inaktiv in diesem Modell.
Acetvlcholinesterasehemmung in verschiedenen Regionen des Rattenhims
In diesem Test werden AChE-Präparate aus verschiedenen Regionen des Rattenhims (Cortex, Hippocampus und Striatum) verwendet und die IC^q (Hemmkonzentrationen in μΜ) bestimmt Die Enzympräparate weiden 15 Minuten vor der Bestimmung mit dem Inhibitor präinkubiert
Die AChE- Aktivität wird entsprechend der durch Ellman (Aich. Biochem. Biophys. 82,70,1959) beschriebenen Methode gemessen. Das Rattenhimgewebe wird in kaltem Phosphatpuffer pH 7,3 (0,25 mM), enthaltend 0,1 % Triton X-100, homogenisiert. Nach der Zentrifugation werden Aliquots des Klarobenaufschwimmenden als Enzymquelle verwendet. Das Enzym wird mit verschiedenen Konzentrationen des Inhibitors präinkubiert Nach verschiedenen Zeiten wird das Substrat (Acetylthiocholinjodid 0,5 mM) hinzugefügt und die übrigbleibende Aktivität gemessen.
Die Resultate sind aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich: IC50 Cortex Hippocampus Striatum Verbindung A 2,8 3,7 3,0 Verbindung B 16,1 14,5 13,8 Racemat C 3,2 3,9 3,2
Wie aus dieser Tabelle ersichtlich ist, ist die AChE-Hemmung mit Verbindung A etwas höher als mit Racemat C, währenddem Verbindung B signifikant weniger aktiv ist
Acetvlcholinesterasehemmung ex vivo in verschiedenen Regionen des Rattenhims 30 Minuten nach Verabreichung von verschiedenen Dosen der Verbindung A wird die AChE-Aktivität in verschiedenen Regionen des Rattenhims ex vivo gemessen. Die Methode wird oben beschrieben. Die gefundenen IC^Q-Werte sind 7 pmol/kg p.o. im Striatum, 4 pmol/kg p.o. im Hippocampus und 2 μχηοΐ/kg p.o. im Cortex. Die nach der Verabreichung des Racemates C erhaltenen IC5Q sind für alle geprüften Regionen 2 bis 3 mal höher. Sechs Stunden nach Verabreichung der Verbindung A (10 pmol/kg p.o.) ist das AChE im Striatum immer noch um 16 % gehemmt, währenddem zur gleichen Zeit die Aktivitäten im Cortex und Hippocampus um 39 % bzw. um 44 % gehemmt sind. -3-
AT 394 190 B
In vivo Versuche
Beeinflussung des Dopaminmetabolismus Männliche OFA-Ratten (150 - 200 g) werden sowohl für akute als auch für subchronische Experimente verwendet Die Tiere werden während 12 Stunden Perioden von Licht und Dunkelheit gehalten. Die Tiere werden immer zwischen 11,00 und 13,00 Uhr getütet Die Hirne werden sofort herausgeschnitten, hierauf nach der Methode von GLOWINSKI und IVERSEN, J. Neurochem. ü 655 (1966) auf Eis seziert, auf trockenem Eis gefroren und die Gewebeproben bis zur Analyse bei -80 °C gelagert
Dopamin und seine Metaboliten DOPAC (3,4-Dihydroxyphenylessigsäure) und HVA (Homovanillinsäure) werden in Himgewebeextrakten bestimmt Diese werden erhalten durch Homogenisierung von gelagerten Hirngewebsproben in 0,1 N HCl, enthaltend 0,05 mM Acorbinsäure, und nachfolgender Zentrifugation. Es werden striatale und corticale Gewebe verwendet
Die Bestimmung der Metabolite wird ausgeführt entweder unter Anwendung der Gaschromatographie/-Massenftagmentographie (GCMS)-Technik beschrieben von KAROUM et al., J. Neurochem. 21,653 (1975) und CATABENI et al., Science 178. 166 (1972) oder der fluorometrischen Methode wie von WALDMEIER und MATTRE, AnalyL Biochem. 5L 474 (1973) beschrieben wurde. Für die GCMS-Methode werden Gewebsextrakte hergestellt durch Zugabe bekannter Mengen deuterierter Monoamine und ihrer jeweiligen Metabolite als interne Standarde.
Der Dopaminmetabolismus im Striatum ist nach Verabreichung der Verbindungen A und B und des Racemates C erhöht (Diese Eigenschaft ist eine Folge der durch die genannten Verbindungen hervorgerufene Acetyl-cholinakkumulation). Dennoch ist Verbindung A aktiver als Verbindung B und Racemat C beim Erhöhen der striatalen Dopaminmetaboliten-Konzentrationen.
Muscarin- und Nikotinwiikungen auf die Himglukoseverwertung Änderungen bei der funktionellen Aktivität des ZNS sind verbunden mit einer veränderten Desoxyglukose (DOG)-Verwertung im Gehirn. Diese können gleichzeitig in verschiedenen Regionen des Gehirnes sichtbar gemacht werden bei Anwendung der autoradiographischen Methode von Sokoloff et al., J. Neurochem. 2£, 897 (1977). Die Verabreichung von cholinergischen Wirkstoffen entweder direkt (Muscarinagonisten) oder indirekt (Anhäufung von Acetylcholin) bewirkt in diesem Modell ein charakteristisches "Fingerdruck"-Muster durch Änderung des regionalen Glukosemetabolismus. Männliche Wistar-Ratten (150 - 200 g) werden verwendet. Die Wirkstoffe werden den Tieren in verschiedenen Dosen und auf verschiedenen Wegen (i.v., p.o., i.p.) verabreicht. [14C]-2-Desoxyglucose (125 pC/kg) wird 45 Minuten bevor die Tiere getötet werden injiziert. Die Hirne werden umgehend herausgeschnitten, bei -80 °C gefroren und anschließend in Scheiben mit einer Dicke von 20 pm geschnitten. Die optischen Dichten der radiographischen Bilder werden entsprechend einer Modifikation von Sokoloff et al. gemessen.
Nach p.o. Verabreichung derVerbindungen AundB (7,5 pmol/kg) werden signifikante Änderungen in der DOG-Verwertung in verschiedenen Regionen des Rattenhims beobachtet Die Wirkung der Verbindung A ist in den ersten 30 Minuten stärker als diejenige von Verbindung B. Die am meisten ausgeprägten Änderungen werden in den Gesichtsregionen und dem anteroventralen Thalamus wie auch im lateralen habenula Nucleus gefunden.
Acetvlcholin-Sniegel in verschiedenen Regionen des Rattenhims
Die Wirkungen der Verbindungen A und B und des Racemates C als AChE-Hemmer in vivo wird bestimmt durch Messung der ACh-Spiegel in verschiedenen Regionen des Rattenhims zu verschiedenen Zeiten nach Verabreichung des Wirkstoffes. OFA-Ratten (200-230g) werden verwendet Die Tiere werden getötet durch Mikrowellenbestrahlung eingestellt auf den Kopf (6 kW Betriebskraft2450MHz Belichtung 1,7 Sek., Pueschner Mikrowellen-Eneigietechnik, Bremen). Die Gehirne werden entfernt seziert nach Glowinski und Iversen (1966) und bis zur Analyse bei -70 °C gelagert Die Himteile werden homogenisiert in 0,1 M Perchlorsäure enthaltend intern deuterierte Standards von ACh-d^ und Ch(cholin)-d4· Nach Zentrifugieren werden endogenes ACh und Ch zusammen mit ihren teuterierten Varianten mit Dipicrylamin (2,2,,4,4,,6,6'-Hexanitrodiphenylamin) in Dichlormethan als Ionenpaare extrahiert. Die Ch-Teile werden mit Propionylchlorid derivatisiert und die resultierende Mischung von ACh- und Propylcholinderivaten werden mit Natriumbenzolthiolat demethyliert und durch Massenfragmentographie nach Jenden et al., Anal. Biochem., H, 438 - 448, (1973) analysiert.
Eine einmalige Verabreichung von 25 pmol/kg p.o. steigert die ACh-Konzentration in Striatum, Cortex und Hippocampus. Die maximale Wirkung wird ungefähr 30 Minuten nach der oralen Verabreichung erreicht und nimmt in den nächsten 3 - 4 Stunden ab. Im Cortex und Hippocampus sind die ACh-Spiegel bei 4 Stunden noch signifikant höher verglichen mit Kontrollen. Die Wirkungen sind dosenabhängig. Der Einfluß der Verbindung B ist signifikant -4-

Claims (7)

  1. AT 394 190 B schwächer als derjenige, der durch das Racemat C ausgelöst wird, und der Einfluß des Racemates C ist signifikant schwächer als derjenige, der durch die Verbindung A ausgelöst wird. Ferner sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung angezeigt als gut verträglich und oral aktiv und sie haben eine lange Wirkungsdauer, z. B. in den obigen und anderen Standardtests. Die Verbindungen laut vorliegender Erfindung sind daher nützlich zur Behandlung der senilen Demenz, Alzheimer’s Disease, Huntington’s Chorea, tardive Dyskinesien, Hyperkinesie, Manie, akute Verwirrungszustände, Down’s Syndrom und Friedrich’s Ataxie. Eine indizierte tägliche Dosierung liegt im Rahmen von ca. 0,1 bis ca. 25 mg, z. B. von ca. 0,1 bis ca. 5 mg, einer Verbindung der vorliegendenErfindung,zusammen miteinem festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel. In Übereinstimmung mit dem Vorstehenden sieht die Erfindung auch eine Verbindung laut vorliegender Erfindung vor zur Anwendung alsPharmazeutikum,z.B.zur Behandlung der senilen Demenz, Alzheimer’s Disease, Huntington’sChorea,tardiveDyskinesien,Hyperkinesie,Manie,akute Verwirrungszustände,Down’sSyndrom und Friedrich’s Ataxie. Die Erfindung sieht auch pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung laut vorliegender Erfindung vor, mit mindestens einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel. Solche Zusammensetzungen können auf konventionelle Weise hergestellt werden. Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen unkorrigiert und in Celsiusgraden angegeben. Beispiel; f S VN-Aeth vl-3-Γ (1 -dimeth vlamino'läthvll -N-meth vl-phen vl-carbamat: 130 g (±)-N-Aethyl-3-[(l-dimethylamino)äthyl]-N-methyl-phenyl-carbamat und 210 g (+)-di-0,0'-p-Toluolweinsäure-monohydrat werden gelöst während Erhitzen in 1,3 Liter Methanol/Wasser (2 : 1). Nach der Kühlung wird das ausgefallene Salz filtriert und dreimal aus Methanol/Wasser (2: 1) umkristallisiert Das (S)-Enantiomere wird freigesetzt durch Verteilung zwischen 1N NaOH und Aether. [ctjü20=* 32,1° (c = 5 in Aethanol). Das Hydrogentartrat der Titelverbindung (aus Aethanol) schmilzt bei 123 -125°. [a]D2® = +4,7° (c = 5 in Aethanol). PATENTANSPRÜCHE 1. (S)-N-Aethyl-3-[(l-dimethylamino)äthyl]-N-methyl-phenyl-carbamat der Formel I
    in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz. -5- I AT 394 190 B
  2. 2. Hydrogentartrat des (S)-N-Aethyl-3-[(l-dimethylamino)äthyl]-N-methyl-phenyl-cart>amates.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1 in einer pharmazeutisch akzeptablen Form zur Anwendung als Pharmazeutikum.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1 in einer pharmazeutisch akzeptablen Form zur Anwendung bei der Behandlung von seniler Demenz.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1 in einer pharmazeutisch akzeptablen Form zur Anwendung bei der Behandlung von Alzheimer’s Disease.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1 in einer pharmazeutisch akzeptablen Form zur Anwendung bei der Behandlung von Huntington’s Chorea, tardive Dyskinesien, Hyperkinesie, Manie, akute Verwirrungszustände, Down’s Syndrom oder Friedrich’s Ataxie.
  7. 7. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 in einer pharmazeutisch akzeptablen Form, mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel. -6-
AT0055188A 1987-03-04 1988-03-03 Phenylcarbamate AT394190B (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT246089A AT392587B (de) 1988-03-03 1989-10-25 Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend phenylcarbamate

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3706914 1987-03-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA55188A ATA55188A (de) 1991-08-15
AT394190B true AT394190B (de) 1992-02-10

Family

ID=6322236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0055188A AT394190B (de) 1987-03-04 1988-03-03 Phenylcarbamate

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5602176A (de)
JP (3) JP2625478B2 (de)
KR (1) KR0133686B1 (de)
AT (1) AT394190B (de)
AU (1) AU618949B2 (de)
BE (1) BE1001467A3 (de)
CA (1) CA1307003C (de)
CH (1) CH675720A5 (de)
CS (1) CS411091A3 (de)
CY (1) CY1735A (de)
DK (1) DK175762B1 (de)
ES (1) ES2010527A6 (de)
FI (1) FI89165C (de)
FR (1) FR2611707B1 (de)
GB (1) GB2203040C (de)
GR (1) GR1000023B (de)
HK (1) HK110093A (de)
HU (1) HU201906B (de)
IE (1) IE61714B1 (de)
IL (1) IL85609A (de)
IT (1) IT1219853B (de)
LU (2) LU87150A1 (de)
MY (1) MY103225A (de)
NL (1) NL195004C (de)
NZ (1) NZ223714A (de)
PT (1) PT86875B (de)
SA (1) SA93140384B1 (de)
SE (1) SE8800731L (de)
ZA (1) ZA881584B (de)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU201906B (en) * 1987-03-04 1991-01-28 Sandoz Ag Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them
US5712282A (en) * 1994-04-15 1998-01-27 Masaomi Iyo Method for therapeutically treating tardive dyskinesia and uses thereof
EP0966435B1 (de) 1996-12-18 2005-04-06 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Aminoindanderivate
US6251938B1 (en) 1996-12-18 2001-06-26 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd., Phenylethylamine derivatives
ATE251456T1 (de) * 1996-12-18 2003-10-15 Teva Pharma Phenylethylamin-derivate
GB9800526D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6316023B1 (en) * 1998-01-12 2001-11-13 Novartis Ag TTS containing an antioxidant
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
AU764866B2 (en) 1998-10-01 2003-09-04 Novartis Ag New sustained release oral formulations
US20040209849A1 (en) * 1998-11-27 2004-10-21 Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft Use of effectors of the central cholinergic nervous system for treatment of delirium
EP1137414B1 (de) * 1998-12-11 2005-10-12 Bonnie M. Davis Verwendung von acetylcholinesterase inhibitoren zur modulierung der hypothalamus-hypophysen-gonadenachse
GB9923045D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Novartis Ag New oral formulations
US6534541B1 (en) 1999-10-19 2003-03-18 Novartis Ag Treatment of ocular disorders
AU5702201A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Mayo Foundation Abeta<sub>42</sub> lowering agents
US20040010038A1 (en) * 2002-02-27 2004-01-15 Eran Blaugrund Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective MAO inhibitors
AU2003274353B2 (en) * 2002-10-24 2007-04-05 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors
CZ293014B6 (cs) * 2002-10-24 2004-01-14 Léčiva, A.S. Způsob výroby (-)-(S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]fenyl-N-ethyl-N-methylkarbamátu
EP1603548A4 (de) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc Verfahren und zusammensetzung zur behandlung neurodegenerativer erkrankungen
US7521481B2 (en) * 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
US20050042284A1 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease
WO2005042475A2 (en) 2003-10-21 2005-05-12 Sention, Inc. Carbamoyl esters that inhibit cholinesterase and release pharmacologically active agents
GB2409453A (en) 2003-12-24 2005-06-29 Generics Process for the preparation of aminoalkyl phenylcarbamates
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
EP1745180A1 (de) * 2004-04-29 2007-01-24 Keystone Retaining Wall Systems, Inc. Frontverkleidung für stützwände
JPWO2006004201A1 (ja) * 2004-07-01 2008-04-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 神経再生促進剤
CA2618985A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
RU2393148C2 (ru) * 2004-11-08 2010-06-27 Эмкюр Фармасьютикалз Лимитед Способ получения (s)-3-[(1-диметиламино)этил]-фенил-n-этил-n-метил-карбамата
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US20070042034A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-22 Myriad Genetics, Incorporated High drug load formulations and dosage forms
ES2267399B1 (es) 2005-08-04 2008-02-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de carbamatos de fenilo.
EP2111901B1 (de) 2005-09-15 2012-02-01 Sony Computer Entertainment Inc. Beschaffung einer Eingabe zum Kontrollieren der Ausführung eines Spielprogrammes
TWI389709B (zh) 2005-12-01 2013-03-21 Novartis Ag 經皮治療系統
ES2632638T3 (es) * 2005-12-09 2017-09-14 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Ladostigilo de baja dosis para el tratamiento de la deficiencia cognitiva
TW200744576A (en) * 2006-02-24 2007-12-16 Teva Pharma Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof
US7767843B2 (en) * 2006-03-02 2010-08-03 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of phenylcarbamates
US20080033045A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-07 Myriad Genetics, Incorporated Treatment of psychiatric disorders
DE602006015241D1 (de) * 2006-08-17 2010-08-12 Alembic Ltd Verbessertes verfahren zur herstellung von rivastigmin
WO2008037433A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Synthon B.V. Process for making aminoalkylphenyl carbamates and intermediates therefor
AU2007309390A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Medivation Neurology, Inc. Methods and combination therapies for treating Alzheimer's disease
EP1942100A1 (de) * 2007-01-04 2008-07-09 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Amorphe und kristalline Formen von Rivastigminhydrogentartrat
WO2008097546A2 (en) * 2007-02-02 2008-08-14 Colucid Pharmaceuticals, Inc. Compounds that inhibit cholinesterase
US8013181B2 (en) * 2007-04-10 2011-09-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of rivastigmine and its salts
WO2008124969A1 (en) * 2007-04-16 2008-10-23 Topharman Shanghai Co., Ltd. Preparation method of rivastigmine and its intermediates
US7884121B2 (en) * 2007-06-11 2011-02-08 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of phenylcarbamates
JP2010533717A (ja) * 2007-07-18 2010-10-28 コルシド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 覚醒を促進する方法
US8593728B2 (en) * 2009-02-19 2013-11-26 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Multilayer photonic structures
US20090082436A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched rivastigmine
EP2233465B1 (de) * 2008-01-10 2017-06-28 Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry Verfahren zur herstellung von rivastigmin, dessen zwischenprodukte und verfahren zur herstellung der zwischenprodukte
US8420846B2 (en) 2008-08-25 2013-04-16 Jubilant Life Sciences Limited Process for producing (S)-3-[(1-dimethylamino)ethyl] phenyl-N-ethyl-N-methyl-carbamate via novel intermediates
US20100087768A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-08 Forlano Paula Transdermal drug delivery system for liquid active ingredient
GB0823554D0 (en) 2008-12-24 2009-01-28 Novartis Ag Process for the preparation of optically active compounds using transfer hydrogenation
CN101823970B (zh) * 2009-03-03 2013-05-08 江苏恩华药业股份有限公司 卡巴拉汀及其中间体的合成方法
MX350357B (es) 2009-12-22 2017-09-05 Luye Pharma Ag Sistema terapeutico transdermico para administrar rivastigmina o derivados de este.
US10076502B2 (en) 2009-12-22 2018-09-18 Luye Pharma Ag Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof
ES2363395B1 (es) * 2010-01-20 2012-02-23 Farmalider, S.A. Composición farmacéutica l�?quida de rivastigmina o de una de sus sales de adición de �?cido para la administración por v�?a oral.
EP2533645B1 (de) * 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Verfahren und zusammensetzungen zur verbesserung von kognitiven funktionen
BR112012024708A2 (pt) 2010-03-29 2016-06-07 Novartis Ag composição de compostos orgânicos
WO2011151359A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Noscira, S.A. Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative
WO2011151669A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Jubilant Life Sciences Limited Process for producing enantiomerically enriched isomer of 3-(1-aminoethyl) phenyl derivative and employing the same to produce rivastigmine or its pharmaceutically acceptable salt
WO2011159910A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Codexis, Inc. Biocatalysts and methods for the synthesis of (s)-3-(1-aminoethyl)-phenol
DK3034079T3 (en) 2010-11-15 2018-02-05 Agenebio Inc PYRIDAZINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR TREATING COGNITIVE WEAKNESS
ES2545094T3 (es) 2010-12-14 2015-09-08 Acino Ag Sistema terapéutico transdérmico para la administración de un principio activo
CN102786441B (zh) 2011-05-18 2013-11-13 浙江海正药业股份有限公司 利凡斯的明的制备方法、其中间体以及中间体的制备方法
BR112013029945A2 (pt) 2011-05-20 2017-01-31 Sk Chemicals Co Ltd emplastro contendo rivastigmina
AR082640A1 (es) * 2011-08-25 2012-12-19 Amarin Technologies S A Un dispositivo para la administracion transdermal de compuestos alcalinos susceptibles a la degradacion en su forma no salificada
EP2752188B1 (de) 2011-08-31 2020-05-06 Toyo Ink Sc Holdings Co., Ltd. Klebepflaster
CN103073456B (zh) * 2011-10-26 2014-03-19 连云港润众制药有限公司 重酒石酸卡巴拉汀中间体的制备方法
EP2594261A1 (de) 2011-11-18 2013-05-22 Labtec GmbH Zusammensetzung zur transdermalen Verabreichung von Rivastigmin
WO2013142339A1 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Novartis Ag Transdermal therapeutic system and method
ES2449215B1 (es) * 2012-09-17 2014-07-14 Galenicum Health S.L. Solución oral de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato
KR20140038237A (ko) 2012-09-20 2014-03-28 에스케이케미칼주식회사 리바스티그민의 안정성이 개선된 의약품
EP2919788A4 (de) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von schizophrenie
CN103896787A (zh) * 2012-12-26 2014-07-02 江苏康倍得药业有限公司 一种卡巴拉汀前体[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制备方法
WO2014111790A2 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Zydus Technologies Limited Stable transdermal pharmaceutical drug delivery system comprising rivastigmine
WO2014144801A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
EP3827820A1 (de) 2013-03-15 2021-06-02 The Johns Hopkins University Brivaracetam zur verbesserung der kognitiven funktion
CN103319374B (zh) * 2013-06-09 2015-04-22 无锡佰翱得生物科学有限公司 一种(s)-卡巴拉汀的不对称合成方法
US10357486B2 (en) 2013-08-16 2019-07-23 Universiteit Maastricht Treatment of cognitive impairment with PDE4 inhibitor
CA3123897C (en) 2013-12-20 2024-02-06 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN112843005B (zh) 2015-05-22 2023-02-21 艾吉因生物股份有限公司 左乙拉西坦的延时释放药物组合物
CN108026107B (zh) 2015-06-19 2021-07-30 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2019246300A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
KR20200035359A (ko) 2018-09-26 2020-04-03 캐딜라 파마슈티클즈 리미티드 리바스티그민 제조용 중간체의 합성
US20240132513A1 (en) 2022-08-19 2024-04-25 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2025038382A1 (en) 2023-08-11 2025-02-20 Momentive Performance Materials Inc. Pharmaceutical adhesive compositions

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0193926A2 (de) * 1985-03-05 1986-09-10 Proterra Ag Phenylcarbamate

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4469700A (en) * 1981-06-19 1984-09-04 Lowell M. Somers Benzoylecgonine or benzoylnorecgonine as active agents for the treatment of rheumatoid arthritis
HU201906B (en) * 1987-03-04 1991-01-28 Sandoz Ag Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0193926A2 (de) * 1985-03-05 1986-09-10 Proterra Ag Phenylcarbamate

Also Published As

Publication number Publication date
GB2203040B (en) 1990-10-24
CY1735A (en) 1994-06-03
PT86875B (pt) 1992-05-29
SA93140384B1 (ar) 2006-04-04
IE880583L (en) 1988-09-04
SE8800731D0 (sv) 1988-03-02
FI89165C (fi) 1993-08-25
US5602176A (en) 1997-02-11
FI880972A0 (fi) 1988-03-02
IE61714B1 (en) 1994-11-30
FR2611707B1 (fr) 1990-04-20
NZ223714A (en) 1994-05-26
AU618949B2 (en) 1992-01-16
ES2010527A6 (es) 1989-11-16
CS411091A3 (en) 1992-12-16
GR880100125A (en) 1989-01-31
NL195004B (nl) 2003-07-01
JP2625478B2 (ja) 1997-07-02
CA1307003C (en) 1992-09-01
HK110093A (en) 1993-10-29
LU87150A1 (fr) 1988-11-17
IL85609A0 (en) 1988-08-31
JP2859225B2 (ja) 1999-02-17
JPH09118617A (ja) 1997-05-06
ATA55188A (de) 1991-08-15
IT8847693A0 (it) 1988-03-04
PT86875A (pt) 1988-04-01
IL85609A (en) 1992-07-15
ZA881584B (en) 1989-11-29
SE8800731A0 (sv) 1988-09-05
LU90297I2 (fr) 1998-12-07
FI89165B (fi) 1993-05-14
SE8800731L (sv) 1988-09-05
NL195004C (nl) 2003-11-04
KR880011088A (ko) 1988-10-26
NL8800436A (nl) 1988-10-03
DK175762B1 (da) 2005-02-14
BE1001467A3 (fr) 1989-11-07
MY103225A (en) 1993-05-29
AU1255488A (en) 1988-09-08
IT1219853B (it) 1990-05-24
CH675720A5 (de) 1990-10-31
DK112588D0 (da) 1988-03-02
FR2611707A1 (fr) 1988-09-09
JPH09165362A (ja) 1997-06-24
GB2203040C (en) 2014-07-30
GB2203040A (en) 1988-10-12
HUT49325A (en) 1989-09-28
JPS63238054A (ja) 1988-10-04
DK112588A (da) 1988-09-05
KR0133686B1 (ko) 1998-04-21
HU201906B (en) 1991-01-28
GB8804888D0 (en) 1988-03-30
GR1000023B (el) 1990-01-31
FI880972L (fi) 1988-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT394190B (de) Phenylcarbamate
DE3805744C2 (de) Phenylcarbamate zur Hemmung der Acetylcholinesterase
DE69814688T2 (de) Benzylidene- und cinnamylidene-anabaseine als neuronale nikotin alpha-7 rezeptoragonisten
DE69532482T2 (de) Kombinationspräparat zur behandlung der parkinsonschen krankheit, das selektive nmda-antagonisten enthält
DE69329400T2 (de) L-Dopa Ester enthaltende Zusammensetzung
DE3587122T2 (de) Pharmakologisch aktive derivate von tryptophan und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
EP1694318B1 (de) (s)-2-n-propylamino-5-hydroxytetralin als d3-agonistisches therapeutikum
DE60100625T2 (de) Verwndung von verbindungen mit 5-ht1a aktivität zur behandlung von krankheiten der äusseren retina
DE69331605T2 (de) Verwendung von phenserin zur herstellung von medikamenten zur behandlung von kognitiven störungen
DD144761A5 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktiven phenethanolaminen
WO1997017971A1 (de) Verwendung von epinastin für die behandlung von schmerzen
DE68916234T2 (de) Pharmazeutische zubereitungen für neuroschutz, die arylcyclohexylamine enthalten.
DD155065A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenylazacycloalkanen
DE69317411T2 (de) Enantiomere 1-phenyl-2-(2-pyridinyl)ethylamin für die behandlung neurodegenerativer störungen
DE3320394A1 (de) Optisch aktive n-arylierte oxazolidinon-(2)-derivate, deren verwendung als spezifische und reversible inhibitoren von monoaminooxydase des b-typs sowie verfahren zu deren herstellung
Pittaluga et al. Putative cognition enhancers reverse kynurenic acid antagonism at hippocampal NMDA receptors
DE3844992B4 (de) Hydrogentartrat eines Phenylcarbamats
DE69404974T2 (de) (s)-alpha-phenyl-2-pyridinethanamin(s)-malat und seine verwendung als arzneimittel
DE2328896A1 (de) Quaternaere phenylcycloalkylammoniumverbindungen und daraus hergestellte arzneipraeparate
EP1686984B1 (de) Verwendung von c-(2-phenyl-cyclohexyl)-methylaminverbindungen zur therapie von angststörungen
DE60117770T2 (de) Cholinderivate zur behandlung der alzheimerkrankheit
DE2400533A1 (de) 1-erythro-1-(3,4-dihydroxy-phenyl)2-isopropylaminobutanol und seine verwendung in pharmazeutischen mitteln

Legal Events

Date Code Title Description
SZA Application filed for a certificate of protection

Free format text: SZ 31/98, 981012

EIH Change in the person of patent owner
EZF Grant of a certificate of protection

Free format text: SZ 31/1998, 19981012, EXPIRES:20120731

Spc suppl protection certif: SZ 31/1998

Filing date: 19981012

Expiry date: 20120731

ELA Expired due to lapse of time
SPCX Expiry of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: (S)-N-ETHYL-3-((1-DIMETHYLAMINO)ETHYL)-N-METHYL- PHENYLCARBAMAT, IN FORM DER FREIEN BASE ODER EINES PHARMAZEUTISCH VERTRAEGLICHEN SALZES; NAT. REGISTRATION NO/DATE: EU/1/98/066/001 - EU/1/98/066/012 19980512; FIRST REGISTRATION: LI 54275-01 - 06 19970731

Spc suppl protection certif: 31/1998

Filing date: 19981012

Expiry date: 20080303

Extension date: 20120731

Effective date: 20120731