CN103896787A - 一种卡巴拉汀前体[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种卡巴拉汀前体[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制备方法。其特征在于包括如下步骤：二甲胺盐酸盐与碱反应生成二甲胺，在钛酸四异丙酯的存在下，与间甲氧基苯乙酮进行反应，反应时间5-24小时，反应温度0-50℃，在催化剂存在下，通入氢气，反应温度20-100℃，反应时间12-72小时，即制得[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺。本发明的制备方法为常压反应，具有反应条件温和、设备投资少、操作简便安全、对环境友好、污染少等优点，有利于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及卡巴拉汀前体[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺，特别是[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制备方法
背景技术
卡巴拉汀是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEl)，主要用于治疗中、轻度老年痴呆症。卡巴拉汀的合成是主要是通过甲基乙基氨基甲酰氯与中间体3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚发生反应得到的。3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚作为反应的重要中间体，它的合成方法主要有两种：第一方法是以间羟基苯乙酮为起始原材料，通过与盐酸羟胺成肟、然后用铝镍合金还原制得伯胺，再用埃斯韦勒-克拉克(Eschweiler-Clarke)反应甲基化而得到(蒋咏文等，酒石酸卡巴拉汀的合成研究[J].华东师范大学学报，2001，(1)：61-65)。这种方法有一定的局限性：首先，用铝镍合金还原得到的伯胺既含有显碱性的氨基基团，又含有显弱酸性的酚羟基基团，不能用强酸或者强碱调节pH值，而用弱碱调节pH值时，由于有Al离子的存在会产生胶状物，从而使得分离提纯比较困难；其次，用埃斯韦勒-克拉克(Eschweiler-Clarke)反应制备3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚时，得到的是伯胺，仲胺和叔胺的混合物，这种混合物的分离提纯比较困难，一般都是通过柱层析的方法得到3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚，因此收率很低，两步总收率为18％。
第二种方法是以间甲氧基苯乙酮为起始原材料，先与二甲胺进行还原氨化，生成[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺，再用强酸与[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺反应，生成3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚(WO 2004037771A1)。在这种方 法中[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺作为重要的中间体存在，因此，[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的合成就显得非常重要。
关于[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的合成的报道很少，只在少数几篇文献上有所提及。[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺最早的报道是在1929年(Stedman Edgar，Stedman Ellen.Methylurethans of the isomericα-hydroxyphenylethyldimethylamines and their Miotic activity[J].Journal of the Chemical Society 1929，609-617)，Stedmen Edgar和StedmanEllen以间甲氧基苯甲醛为起始原材料，和格氏试剂反应，然后经过溴代，再与二甲胺反应而制得[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺。这种方法步骤比较多，而且用到格氏试剂，价格比较昂贵而且反应条件要求严格，最后得到的产率也不高。在1995年Bhattacharyya Sukanta采用钛酸四异丙酯为催化剂，以硼氢化钠为还原剂合成了一系列N，N-二甲基烷基胺，在他的文章中提到[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的合成(Bhattacharyya，Sukanta.Reductive alkylation of dimethylamine usingtitanium(IV)isopropoxide and sodium borohydride：an efficient，safe，and convenient method for the synthesis ofN，N-dimethylated tertiary amines[J].Journal of Organic Chemistry 1995，60(15)，4928-4929)。这种方法使用硼氢化钠为还原剂，反应中会产生大量的固体废弃物，对环境污染比较大，而且硼氢化钠的价格昂贵，而且用量大，成本高。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的合成方法，该方法解决了现有工艺合成路线较长，成本较高，环境污染的问题。
本发明的目的通过下述技术方案实现：在常压下，二甲胺盐酸盐与碱反应生成二甲胺，在常压下，在钛酸四异丙酯的存在下，与间甲氧基苯乙酮进行反 应，反应时间5-24小时，反应温度0-50℃，在常压下，在催化剂存在下，通入氢气，反应温度20-100℃，反应时间12-72小时，即制得[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺；所述催化剂与间甲氧基苯乙酮的反应摩尔比为1∶10-1∶500；二甲胺与间甲氧基苯乙酮的反应摩尔比为1∶1-10∶1。
本发明反应式如下所示，本反应属于催化加氢还原氨化反应，以现有的经过格氏试剂的多步合成或用硼氢化钠还原氨化反应技术不同，本发明是在催化剂存在下的常压氢化还原反应，是绿色还原反应。
本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果：
(1)本发明为常压反应，设备投资少，操作简便安全。
(2)本发明反应工艺难度低，操作简便，产物与未反应的原材料分离容易，用简单的萃取分离就可以分开。
(3)本发明成本低，原材料简单易得，所用的催化剂都为市售的常规试剂。
(4)本发明对环境友好，污染少，三废处理负担明显减少，达到清洁生产的要求，有利于大规模工业化生产。
(5)本发明经济性能好，反映选择性高，反映副产物少，催化剂可以回收再利用，单次产率为60％。本发明操作简便安全，反应终了未反应的原材料易分离回收和循环再利用。
具体实施方案
下面通过实施例进一步举例说明本发明，但实施例对本发明不构成任何限 制。
实施例1
往1000ml四口圆底烧瓶中加入400ml无水乙醇，机械搅拌，在50℃下，缓慢加入金属钠(15.0g，652mmol)，回流，待钠全部反应完毕后，冷却至室温，然后用冰盐浴冷却至0℃，通入氮气，缓慢加入二甲胺盐酸盐(50.6g，621mmol)，控制温度在5℃以下，反应3小时，缓慢滴加钛酸四异丙酯(62.5ml，211mmol)和间甲氧基苯乙酮(18.6g，124mmol)，控制反应温度低于30℃，反应12小时。然后，加入0.1gPd/C催化剂，通入H2，在60℃下反应48小时。滴加100ml氨水，继续反应40分钟。过滤，用无水甲醇洗涤滤饼，收集滤液，然后用旋转蒸发仪将溶剂蒸干，加入100ml水，然后用乙酸乙酯进行萃取3次，再用水洗一次，5∶2盐酸水溶液萃取3次，用20％氢氧化钠调节pH＝12，乙酸乙酯萃取3次，水洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸干，得淡黄色液体，减压蒸馏，得无色油状液体(13.4g，产率：60.38％)。
实施例2
往1000ml四口圆底烧瓶中加入400ml无水乙醇，机械搅拌，在50℃下，缓慢加入金属钠(12.0g，522mmol)，回流，待钠全部反应完毕后，冷却至室温，然后用冰盐浴冷却至0℃，通入氮气，缓慢加入二甲胺盐酸盐(40.5g，497mmol)，控制温度在5℃以下，反应3小时，缓慢滴加钛酸四异丙酯(62.5ml，211mmol)和间甲氧基苯乙酮(18.6g，124mmol)，控制反应温度低于30℃，反应12小时。然后，加入0.1gPd/C催化剂，通入H2，在60℃下反应48小时。滴加100ml氨水，继续反应40分钟。过滤，用无水甲醇洗涤滤饼，收集滤液，然后用旋转蒸发仪将溶剂蒸干，加入100ml水，然后用乙酸乙酯进行萃取3次，再用水洗一次，5∶2盐酸水溶液萃取3次，用20％氢氧化钠调节pH＝12，乙酸乙酯萃取3次， 水洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸干，得淡黄色液体，减压蒸馏，得无色油状液体(12.9g，产率：58.13％)。
实施例3
往1000ml四口圆底烧瓶中加入400ml无水乙醇，机械搅拌，在50℃下，缓慢加入金属钠(12.0g，522mmol)，回流，待钠全部反应完毕后，冷却至室温，然后用冰盐浴冷却至0℃，通入氮气，缓慢加入二甲胺盐酸盐(40.5g，497mmol)，控制温度在5℃以下，反应3小时，缓慢滴加钛酸四异丙酯(62.5ml，211mmol)和间甲氧基苯乙酮(18.6g，124mmol)，控制反应温度低于30℃，反应12小时。然后，加入0.9gPd/C催化剂，通入H2，在60℃下反应36小时。滴加100ml氨水，继续反应40分钟。过滤，用无水甲醇洗涤滤饼，收集滤液，然后用旋转蒸发仪将溶剂蒸干，加入100ml水，然后用乙酸乙酯进行萃取3次，再用水洗一次，5∶2盐酸水溶液萃取3次，用20％氢氧化钠调节pH＝12，乙酸乙酯萃取3次，水洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸干，得淡黄色液体，减压蒸馏，得无色油状液体(13.1g，产率：59.03％)。
上述实施例为本发明较佳的实施方案，但本发明的实施方案并不受上述实施例的限制，其他的任何违背本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种卡巴拉汀前体[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤：二甲胺盐酸盐与碱反应生成二甲胺，在钛酸四异丙酯的存在下，与间甲氧基苯乙酮进行反应，反应时间5-24小时，反应温度0-50℃，在催化剂存在下，通入氢气，反应温度20-100℃，反应时间12-72小时，即制得[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺，以上各步反应均在常压下进行。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，二甲胺与间甲氧基苯乙酮的反应摩尔比为1∶1-10∶1；催化剂与间甲氧基苯乙酮的反应摩尔比为1∶10-1∶500。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂选自雷尼镍、氧化铂或钯碳中的任一种，优选钯碳。
4.如权利要求1至3任一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，所述二甲胺与间甲氧基苯乙酮进行反应的时间为10-18小时，反应温度20-40℃。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5602176A (en) * | 1987-03-04 | 1997-02-11 | Sandoz Ltd. | Phenyl carbamate |
| WO2004037771A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zentiva, A.S. | A method of production of (-)-(s)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenyl-n-ethyl-n-methylcarbamate |
| CN101481333A (zh) * | 2009-02-27 | 2009-07-15 | 上海医药工业研究院 | 一种新的卡巴拉汀制备方法 |
| CN101481335A (zh) * | 2009-02-27 | 2009-07-15 | 上海医药工业研究院 | 卡巴拉汀中间体的制备方法 |
| CN101580482A (zh) * | 2009-05-27 | 2009-11-18 | 沈阳药科大学 | 一种重酒石酸盐卡巴拉汀的制备方法和应用 |
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2012
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5602176A (en) * | 1987-03-04 | 1997-02-11 | Sandoz Ltd. | Phenyl carbamate |
| WO2004037771A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zentiva, A.S. | A method of production of (-)-(s)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenyl-n-ethyl-n-methylcarbamate |
| CN101481333A (zh) * | 2009-02-27 | 2009-07-15 | 上海医药工业研究院 | 一种新的卡巴拉汀制备方法 |
| CN101481335A (zh) * | 2009-02-27 | 2009-07-15 | 上海医药工业研究院 | 卡巴拉汀中间体的制备方法 |
| CN101580482A (zh) * | 2009-05-27 | 2009-11-18 | 沈阳药科大学 | 一种重酒石酸盐卡巴拉汀的制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| BHATTACHARYYA, SUKANTA: "Reductive alkylation of dimethylamine using titanium(IV) isopropoxide and sodium borohydride: an efficient, safe, and convenient method for the synthesis of N,N-dimethylated tertiary amines", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 * |
| 张扬 等: "卡巴拉汀的合成工艺研究", 《中国药物化学杂志》 * |
| 蒋咏文 等: "酒石酸卡巴拉汀的合成研究", 《华东师范大学学报（自然科学版）》 * |
| 陈卫民 等: "卡巴拉汀的合成方法改进", 《中国新药杂志》 * |
| 龙湘俊 等: "酒石酸卡巴拉汀的合成研究进展", 《中南药学》 * |
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