JP2625478B2 - フェニルカルバメート - Google Patents
フェニルカルバメートInfo
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、抗コリンエステラーゼ活性を有する新規
フェニルカルバメートに関する。
フェニルカルバメートに関する。
さらに詳しくは、この発明は、式（Ｉ） で示される（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチル
アミノ）エチル］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメー
トの遊離塩基または酸付加塩形に関する。
アミノ）エチル］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメー
トの遊離塩基または酸付加塩形に関する。
この式から明らかなことであるが、遊離塩基形におい
て式（Ｉ）で示される化合物の回転記号は（−）である
が、酸付加塩形の場合は（＋）または（−）であり得
る。例えば、酸性酒石酸の回転記号は（＋）である。こ
の発明は、それらの回転記号とは関係無く、遊離塩基形
態および酸付加塩形態を包含する。
て式（Ｉ）で示される化合物の回転記号は（−）である
が、酸付加塩形の場合は（＋）または（−）であり得
る。例えば、酸性酒石酸の回転記号は（＋）である。こ
の発明は、それらの回転記号とは関係無く、遊離塩基形
態および酸付加塩形態を包含する。
ラセミ混合物（±）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメ
チルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバ
メートの塩酸塩形態はヨーロッパ特許出願第193926号に
開示されており、その中ではRA7HClとして示されてい
る。
チルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバ
メートの塩酸塩形態はヨーロッパ特許出願第193926号に
開示されており、その中ではRA7HClとして示されてい
る。
この開示によると、混合ラセミ体の遊離塩基形は、対
応するカルバモイルハロゲニドによるα−ｍ−ヒドロキ
シフェニルエチルジメチルアミンのアミド化により得ら
れる。生成した化合物およびその薬理学的に許容し得る
酸付加塩類は、公知方法で遊離塩基から製造され得、中
枢神経系におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と
して開示されている。
応するカルバモイルハロゲニドによるα−ｍ−ヒドロキ
シフェニルエチルジメチルアミンのアミド化により得ら
れる。生成した化合物およびその薬理学的に許容し得る
酸付加塩類は、公知方法で遊離塩基から製造され得、中
枢神経系におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と
して開示されている。
驚くべきことに、式（Ｉ）で示される（−）−光学対
掌体およびその薬理学的に許容し得る酸付加塩（以後、
「本発明化合物」と称す）はアセチルコリンエステラー
ゼの特に顕著で選択的な阻害を示すことが判った。
掌体およびその薬理学的に許容し得る酸付加塩（以後、
「本発明化合物」と称す）はアセチルコリンエステラー
ゼの特に顕著で選択的な阻害を示すことが判った。
特に光学活性中心を含むジアルキルアミノアルキル側
鎖がフェニルカルバメート類のアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害活性の主な原因であるとは思われていないた
め、これらの発見は予期せぬものである。
鎖がフェニルカルバメート類のアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害活性の主な原因であるとは思われていないた
め、これらの発見は予期せぬものである。
本発明化合物は従来具体的に文献に開示されたことは
無い。遊離塩基は、例えばジ−O,O′−ｐ−トルイル−
酒石酸を用いて公知方法に従い光学対掌体を分離するこ
とにより混合ラセミ体から製造され得る。酸付加塩類は
公知方法で遊離塩基から製造され得る。これらには例え
ば酸性酒石酸が含まれる。
無い。遊離塩基は、例えばジ−O,O′−ｐ−トルイル−
酒石酸を用いて公知方法に従い光学対掌体を分離するこ
とにより混合ラセミ体から製造され得る。酸付加塩類は
公知方法で遊離塩基から製造され得る。これらには例え
ば酸性酒石酸が含まれる。
標準試験で示された通り、本発明化合物は薬理活性を
呈するため医薬として有用である。それらはラットにお
いて皮下、腹腔内または経口投与後急速に中枢神経系に
達する。それらはアセチルコリンエステラーゼ活性の脳
領域選択的阻害作用を示し、海馬および皮質酵素は線条
体および橋／髄質由来のアセチルコリンエステラーゼよ
りも強く阻害される。さらにそれらは長い持続作用を呈
する。
呈するため医薬として有用である。それらはラットにお
いて皮下、腹腔内または経口投与後急速に中枢神経系に
達する。それらはアセチルコリンエステラーゼ活性の脳
領域選択的阻害作用を示し、海馬および皮質酵素は線条
体および橋／髄質由来のアセチルコリンエステラーゼよ
りも強く阻害される。さらにそれらは長い持続作用を呈
する。
下記の結果は、例えば対応する異性体および混合ラセ
ミ体の場合と比較した本発明化合物の薬理学的プロフィ
ールを説明している。化合物Ａは式（Ｉ）で示される化
合物の酸性酒石酸形である。化合物Ｂは前記塩の光学異
性体である。Ｃは式（Ｉ）で示される化合物およびその
光学異性体の塩酸塩のラセミ混合物を示す。
ミ体の場合と比較した本発明化合物の薬理学的プロフィ
ールを説明している。化合物Ａは式（Ｉ）で示される化
合物の酸性酒石酸形である。化合物Ｂは前記塩の光学異
性体である。Ｃは式（Ｉ）で示される化合物およびその
光学異性体の塩酸塩のラセミ混合物を示す。
（インビトロ測定） ラット海馬薄片からの電気誘発3H−アセチルコリン放
出 ラット海馬薄片からの電気誘発3H−アセチルコリン（
3H−ACh）放出は、シナプス前部のムスカリン自己受容
体アゴニストおよびきっ抗体を研究するための機能的イ
ンビトロ・モデルである。また、このモデルを間接的方
法として用いることにより、アセチルコリンエステラー
ゼ（AChE）を阻害する薬剤を評価することもできる。AC
hE活性を阻害すると、シナプス前部ムスカリン自己受容
体と相互作用し、さらに3H−AChの放出を阻害する内在
性AChが蓄積される。
出 ラット海馬薄片からの電気誘発3H−アセチルコリン（
3H−ACh）放出は、シナプス前部のムスカリン自己受容
体アゴニストおよびきっ抗体を研究するための機能的イ
ンビトロ・モデルである。また、このモデルを間接的方
法として用いることにより、アセチルコリンエステラー
ゼ（AChE）を阻害する薬剤を評価することもできる。AC
hE活性を阻害すると、シナプス前部ムスカリン自己受容
体と相互作用し、さらに3H−AChの放出を阻害する内在
性AChが蓄積される。
マッキルウェイン組織チョッパーにより0.3mm間隔で
海馬薄片全体を横に切り刻むことにより、ラット海馬薄
片（ウィスター系統、180−200g）を製造する。３匹の
ラットから得られた海馬薄片を0.1uCi3H−コリン含有ク
レブズ−リンゲル6ml中30分間23℃でインキュベーショ
ンし、注ぎかけ（superfusion）用チャンバーに移し、1
0マイクロモルのヘミコリニウム−３を含有するクレブ
ズ媒質により30℃、1.2ml/分の速度で注ぎかけを行う。
60分の注ぎかけの後、注ぎかけ液のフラクションの採取
（５分）を始める。70分（S1）および125分（S2）の注
ぎかけの後、２期間の電気刺激（2Hz矩形波2ms（1/1000
秒）、10mA、２分）を適用する。試験物質はS2の30分前
に加えられ、145分の注ぎかけまで注ぎかけ媒質中に存
在する。実験の最後に薄片を濃蟻酸に可溶化し、注ぎか
け液および可溶化された薄片における三重水素含有量を
測定する。三重水素流出を１分当たりの三重水素流出の
分速として表す。２分間の電気刺激および続く13分の間
における全三重水素流出量から補外された基底三重水素
流出量を減ずることにより、電気誘発三重水素流出量を
算出し、試料採取開始時の三重水素含有量のパーセント
として表す。刺激誘発三重水素流出に対する薬剤の効果
をS2／S1比として表す。プログラム化可能な12チャンネ
ル注ぎかけシステムを用いて全実験を２回繰り返して行
う。計算についてはコンピュータ−プログラムを使用す
る。
海馬薄片全体を横に切り刻むことにより、ラット海馬薄
片（ウィスター系統、180−200g）を製造する。３匹の
ラットから得られた海馬薄片を0.1uCi3H−コリン含有ク
レブズ−リンゲル6ml中30分間23℃でインキュベーショ
ンし、注ぎかけ（superfusion）用チャンバーに移し、1
0マイクロモルのヘミコリニウム−３を含有するクレブ
ズ媒質により30℃、1.2ml/分の速度で注ぎかけを行う。
60分の注ぎかけの後、注ぎかけ液のフラクションの採取
（５分）を始める。70分（S1）および125分（S2）の注
ぎかけの後、２期間の電気刺激（2Hz矩形波2ms（1/1000
秒）、10mA、２分）を適用する。試験物質はS2の30分前
に加えられ、145分の注ぎかけまで注ぎかけ媒質中に存
在する。実験の最後に薄片を濃蟻酸に可溶化し、注ぎか
け液および可溶化された薄片における三重水素含有量を
測定する。三重水素流出を１分当たりの三重水素流出の
分速として表す。２分間の電気刺激および続く13分の間
における全三重水素流出量から補外された基底三重水素
流出量を減ずることにより、電気誘発三重水素流出量を
算出し、試料採取開始時の三重水素含有量のパーセント
として表す。刺激誘発三重水素流出に対する薬剤の効果
をS2／S1比として表す。プログラム化可能な12チャンネ
ル注ぎかけシステムを用いて全実験を２回繰り返して行
う。計算についてはコンピュータ−プログラムを使用す
る。
この試験において、化合物Ａは海馬薄片からの電気誘
発3H−ACh放出を約40％（100マイクロモル）阻害する
が、混合ラセミ体Ｃ（100マイクロモル）は約25％阻害
する。化合物Ａおよび混合ラセミ体Ｃの阻害作用はアト
ロピンにより中和され得る。これらの結果はAChE阻害活
性と矛盾していない。化合物Ｂはこのモデルでは不活性
である。
発3H−ACh放出を約40％（100マイクロモル）阻害する
が、混合ラセミ体Ｃ（100マイクロモル）は約25％阻害
する。化合物Ａおよび混合ラセミ体Ｃの阻害作用はアト
ロピンにより中和され得る。これらの結果はAChE阻害活
性と矛盾していない。化合物Ｂはこのモデルでは不活性
である。
異なるラット脳領域におけるアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害 この試験では異なるラット脳領域（皮質、海馬および
線条体）のAChE調製物を使用し、IC50（阻害濃度、マイ
クロモル）を測定する。酵素調製物を測定15分前に阻害
剤と前インキュベーションする。
ーゼ阻害 この試験では異なるラット脳領域（皮質、海馬および
線条体）のAChE調製物を使用し、IC50（阻害濃度、マイ
クロモル）を測定する。酵素調製物を測定15分前に阻害
剤と前インキュベーションする。
AChE活性は、エルマンにより記載された方法［「アー
カイブス・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオ
フィジックス」（Arch.Biochem.Biophys.）、82、70、1
959年］に従い測定される。0.1％のトライトン（Torito
n）Ｘ−100を含有する冷りん酸緩衝液pH7.3（0.25ミリ
モル）中でラット脳組織をホモジネートする。遠心分離
後、透明な上清のアリコートを酵素供給源として用い
る。酵素を様々な濃度の阻害剤と前インキュベーション
する。様々な時間の経過後、基質（アセチルチオコリン
ヨージド、0.5ミリモル）を加え、残存活性を測定す
る。
カイブス・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオ
フィジックス」（Arch.Biochem.Biophys.）、82、70、1
959年］に従い測定される。0.1％のトライトン（Torito
n）Ｘ−100を含有する冷りん酸緩衝液pH7.3（0.25ミリ
モル）中でラット脳組織をホモジネートする。遠心分離
後、透明な上清のアリコートを酵素供給源として用い
る。酵素を様々な濃度の阻害剤と前インキュベーション
する。様々な時間の経過後、基質（アセチルチオコリン
ヨージド、0.5ミリモル）を加え、残存活性を測定す
る。
結果を下記第１表に示す。
この表が示すところによると、化合物ＡによるAChE阻
害は混合ラセミ体Ｃを用いた場合よりも僅かに優れてい
るが、化合物Ｂは著しく活性が劣っている。
害は混合ラセミ体Ｃを用いた場合よりも僅かに優れてい
るが、化合物Ｂは著しく活性が劣っている。
相異なるラット脳領域におけるアセチルコリンエステ
ラーゼ阻害（生体外） 様々な用量の化合物Ａの投与30分後、様々なラット脳
領域におけるAChE活性を生体外で（エクス・ビボ）測定
する。この方法は上記と同様である。得られたIC50値
は、線条体では７マイクロモル/kg（経口）、海馬では
４マイクロモル/kg（経口）および皮質では２マイクロ
モル/kg（経口）である。混合ラセミ体Ｃの投与後に得
られたIC50は、全試験領域に関して約２−３倍高い。化
合物Ａ投与の６時間後（10マイクロモル/kg、経口）、
線条体におけるAChE阻害はまだ16％であるが、同時点で
皮質および海馬における活性の阻害はそれぞれ39％およ
び44％である。
ラーゼ阻害（生体外） 様々な用量の化合物Ａの投与30分後、様々なラット脳
領域におけるAChE活性を生体外で（エクス・ビボ）測定
する。この方法は上記と同様である。得られたIC50値
は、線条体では７マイクロモル/kg（経口）、海馬では
４マイクロモル/kg（経口）および皮質では２マイクロ
モル/kg（経口）である。混合ラセミ体Ｃの投与後に得
られたIC50は、全試験領域に関して約２−３倍高い。化
合物Ａ投与の６時間後（10マイクロモル/kg、経口）、
線条体におけるAChE阻害はまだ16％であるが、同時点で
皮質および海馬における活性の阻害はそれぞれ39％およ
び44％である。
（インビボ測定） ドーパミン代謝に対する影響 急性および半慢性実験の両方についての雄OFAラット
（150−200g）を使用した。12時間の明暗条件下に動物
を維持する。必ず11時および13時にの間に動物を殺す。
脳を直ちに摘出し、グロビンスキーおよびイバーゼンの
方法［「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー」
（J.Neurochem.）13巻、655頁（1966年）］に従い氷上
で切開し、ドライアイスで凍結させ、分析まで組織試料
を−80℃で貯蔵する。
（150−200g）を使用した。12時間の明暗条件下に動物
を維持する。必ず11時および13時にの間に動物を殺す。
脳を直ちに摘出し、グロビンスキーおよびイバーゼンの
方法［「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー」
（J.Neurochem.）13巻、655頁（1966年）］に従い氷上
で切開し、ドライアイスで凍結させ、分析まで組織試料
を−80℃で貯蔵する。
0.05ミリモルのアスコルビン酸含有0.1N−HCl中にお
いて貯蔵脳組織試料をホモジネート化し、続いて遠心分
離を行うことにより得られる脳組織抽出物中のドーパミ
ンおよびその中間代謝物DOPAC（3,4−ジヒドロキシフェ
ニル酢酸）およびHVA（ホモバニリン酸）を測定する。
線条体および皮質組織を使用する。
いて貯蔵脳組織試料をホモジネート化し、続いて遠心分
離を行うことにより得られる脳組織抽出物中のドーパミ
ンおよびその中間代謝物DOPAC（3,4−ジヒドロキシフェ
ニル酢酸）およびHVA（ホモバニリン酸）を測定する。
線条体および皮質組織を使用する。
中間代謝物の測定は、カルム等、「ジャーナル・オブ
・ニューロケミストリー」（J.Neurochem）、25巻、653
頁（1975年）およびカタベーニ等、「サイエンス」（Sc
ience）、178巻、166頁（1972年）により記載されたガ
スクロマトグラフィー／マス・フラグメントグラフィー
（GCMS）技術またはバルドマイアおよびマイトレ、「ア
ナリィティカル・バイオケミストリー」（Analyt.Bioch
em.）、51巻、474頁（1973年）により記載された蛍光測
定法を用いて行なわれる。GCMS法の場合、内標準として
既知量のジュウテリウム置換モノアミン類およびそれら
の各中間代謝物を加えることにより組織抽出物を調製す
る。
・ニューロケミストリー」（J.Neurochem）、25巻、653
頁（1975年）およびカタベーニ等、「サイエンス」（Sc
ience）、178巻、166頁（1972年）により記載されたガ
スクロマトグラフィー／マス・フラグメントグラフィー
（GCMS）技術またはバルドマイアおよびマイトレ、「ア
ナリィティカル・バイオケミストリー」（Analyt.Bioch
em.）、51巻、474頁（1973年）により記載された蛍光測
定法を用いて行なわれる。GCMS法の場合、内標準として
既知量のジュウテリウム置換モノアミン類およびそれら
の各中間代謝物を加えることにより組織抽出物を調製す
る。
線条体におけるドーパミン代謝は化合物ＡおよびＢ並
びに混合ラセミ体Ｃの投与後に増加する（この特性は前
記化合物により誘発されたアセチルコリン蓄積の結果で
ある）。しかしながら化合物Ａは、線条体のドーパミン
中間代謝物濃度を高める場合に化合物Ｂおよび混合ラセ
ミ体Ｃよりも強い活性を呈する。
びに混合ラセミ体Ｃの投与後に増加する（この特性は前
記化合物により誘発されたアセチルコリン蓄積の結果で
ある）。しかしながら化合物Ａは、線条体のドーパミン
中間代謝物濃度を高める場合に化合物Ｂおよび混合ラセ
ミ体Ｃよりも強い活性を呈する。
脳グルコース利用に対するムスカリンおよびニコチン
様作用 CNSの機能的活性の変化は脳における別のデオキシグ
ルコース（DOG）利用と関連しており、これはゾコロフ
等、「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー」（J.
Neurochem.）、28巻、897頁（1977年）のオートラジオ
グラフィーを用いて幾つかの脳領域で同時に可視化され
得る。このモデルではコリン性薬剤を投与すると、直接
的（ムスカリン・アゴニスト）または間接的（アセチル
コリンの蓄積）に、局所的グルコース代謝を変形するこ
とにより特徴的な「指紋」パターンを誘導する。
様作用 CNSの機能的活性の変化は脳における別のデオキシグ
ルコース（DOG）利用と関連しており、これはゾコロフ
等、「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー」（J.
Neurochem.）、28巻、897頁（1977年）のオートラジオ
グラフィーを用いて幾つかの脳領域で同時に可視化され
得る。このモデルではコリン性薬剤を投与すると、直接
的（ムスカリン・アゴニスト）または間接的（アセチル
コリンの蓄積）に、局所的グルコース代謝を変形するこ
とにより特徴的な「指紋」パターンを誘導する。
雄ウィスター・ラット（150−200g）を使用する。様
々な用量で異なる経路（静脈内、経口、腹腔内）により
動物に薬剤を投与する。動物を殺す45分前に［14C］−
２−デオキシグルコース（125μC/kg）を注射する。直
ちに脳を摘出し、−80℃で凍結させた後、20μｍ厚さの
薄片に切断する。ゾコロフ等の変形法に従いラジオグラ
フィーによる像の光学密度を測定する。
々な用量で異なる経路（静脈内、経口、腹腔内）により
動物に薬剤を投与する。動物を殺す45分前に［14C］−
２−デオキシグルコース（125μC/kg）を注射する。直
ちに脳を摘出し、−80℃で凍結させた後、20μｍ厚さの
薄片に切断する。ゾコロフ等の変形法に従いラジオグラ
フィーによる像の光学密度を測定する。
化合物ＡおよびＢ（7.5マイクロモル/kg）の経口適用
後、様々なラット脳領域におけるDOG利用の顕著な変化
が観察される。最初の30分間化合物Ａの作用は化合物Ｂ
の場合よりも強力である。最も著しい変化は視覚領域お
よび前腹視床および外側手綱核にも見られる。
後、様々なラット脳領域におけるDOG利用の顕著な変化
が観察される。最初の30分間化合物Ａの作用は化合物Ｂ
の場合よりも強力である。最も著しい変化は視覚領域お
よび前腹視床および外側手綱核にも見られる。
異なるラット脳領域におけるアセチルコリンレベル 薬剤投与後様々な時点での種々のラット脳領域におけ
るAChのレベルを測定することによりAChE阻害剤として
の化合物ＡおよびＢ並びに混合ラセミ体Ｃの効果（イン
ビボ）を測定する。
るAChのレベルを測定することによりAChE阻害剤として
の化合物ＡおよびＢ並びに混合ラセミ体Ｃの効果（イン
ビボ）を測定する。
OFAラット（200−230g）を使用する。頭部に集中的に
マイクロ波を照射（6kW稼働電力2450MHz照射1.7秒、プ
エシュナー・ミクロベーレン−エネルギーテクニック、
ブレーメン）することにより動物を殺す。脳を摘出し、
グロビニスキーおよびイファーゼン（1966年）の方法に
従って切開し、分析まで−70℃で貯蔵する。ジュウテリ
ウム置換された内標準のACh−d4およびCh（コリン）−d
4を含有する0.1モルの過塩素酸中で脳部分をホモジネー
ト化する。遠心分離後、内在性AChおよびChをそれらの
ジュウテリウム置換された変異体と一緒にイオン対とし
てジクロロメタン中ジピクリルアミン（2,2′,4,4′,6,
6′−ヘキサニトロジフェニルアミン）により抽出す
る。Ch部分をプロピオニルクロリドにより誘導体化し、
生成したAChおよびプロピルコリン誘導体の混合物をベ
ンゼンチオール酸ナトリウムにより脱メチル化し、ジェ
ンデン等「アナリィティカル・バイオケミストリー」
（Analyt.Biochem.）、55巻、438−448頁（1973年）に
従いマス・フラグメントグラフィーにより分析する。
マイクロ波を照射（6kW稼働電力2450MHz照射1.7秒、プ
エシュナー・ミクロベーレン−エネルギーテクニック、
ブレーメン）することにより動物を殺す。脳を摘出し、
グロビニスキーおよびイファーゼン（1966年）の方法に
従って切開し、分析まで−70℃で貯蔵する。ジュウテリ
ウム置換された内標準のACh−d4およびCh（コリン）−d
4を含有する0.1モルの過塩素酸中で脳部分をホモジネー
ト化する。遠心分離後、内在性AChおよびChをそれらの
ジュウテリウム置換された変異体と一緒にイオン対とし
てジクロロメタン中ジピクリルアミン（2,2′,4,4′,6,
6′−ヘキサニトロジフェニルアミン）により抽出す
る。Ch部分をプロピオニルクロリドにより誘導体化し、
生成したAChおよびプロピルコリン誘導体の混合物をベ
ンゼンチオール酸ナトリウムにより脱メチル化し、ジェ
ンデン等「アナリィティカル・バイオケミストリー」
（Analyt.Biochem.）、55巻、438−448頁（1973年）に
従いマス・フラグメントグラフィーにより分析する。
25マイクロモル/kg（経口）の一回適用を行うと、線
条体、皮質および海馬におけるACh濃度は増加する。経
口適用の約30分後に最大効果が達成され、次の３−４時
間の間に下降する。皮質および海馬において、ACh濃度
は対照と比べて４時間目ではまだ著しく高い。効果は用
量により左右される。化合物Ｂの効果は混合ラセミ体Ｃ
により誘発された場合より顕著に弱く、混合ラセミ体Ｃ
の効果は化合物Ａにより誘発された場合より顕著に弱
い。
条体、皮質および海馬におけるACh濃度は増加する。経
口適用の約30分後に最大効果が達成され、次の３−４時
間の間に下降する。皮質および海馬において、ACh濃度
は対照と比べて４時間目ではまだ著しく高い。効果は用
量により左右される。化合物Ｂの効果は混合ラセミ体Ｃ
により誘発された場合より顕著に弱く、混合ラセミ体Ｃ
の効果は化合物Ａにより誘発された場合より顕著に弱
い。
さらに、本発明化合物は優れた耐性および経口活性を
示し、またそれらは例えば上記試験および他の試験にお
いて長い作用持続性を有する。
示し、またそれらは例えば上記試験および他の試験にお
いて長い作用持続性を有する。
従って、本発明化合物は、老人性痴呆、アルツハイマ
ー病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動
こう進症、そう病、急性錯乱疾患、ダウン症候群および
フリードリッヒ失調症の処置において有用である。
ー病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動
こう進症、そう病、急性錯乱疾患、ダウン症候群および
フリードリッヒ失調症の処置において有用である。
指示一日用量は、本発明化合物約0.1〜約25mg、例え
ば約0.1〜約5mgの範囲であり、固体または液体担体また
は希釈剤を一緒に用いる。
ば約0.1〜約5mgの範囲であり、固体または液体担体また
は希釈剤を一緒に用いる。
前述したことから、この発明はまた、例えば老人性痴
呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジ
スキネジア、運動こう進症、そう病、急性錯乱疾患、ダ
ウン症候群およびフリードリッヒ失調症の処置における
医薬として用いられる本発明化合物を提供する。
呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジ
スキネジア、運動こう進症、そう病、急性錯乱疾患、ダ
ウン症候群およびフリードリッヒ失調症の処置における
医薬として用いられる本発明化合物を提供する。
さらに、この発明は、本発明化合物を少なくとも一種
の医薬用担体または希釈剤と組み合わせて含む医薬組成
物を提供する。前記組成物は常法により製造され得る。
の医薬用担体または希釈剤と組み合わせて含む医薬組成
物を提供する。前記組成物は常法により製造され得る。
以下の実施例において、温度は未補正であり、摂氏で
ある。
ある。
実施例１ （Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルアミノ）
エチル］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメート 130gの（±）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルア
ミノ）エチル］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメート
および210gの（＋）−ジ−O,O′−ｐ−トルオイル酒石
酸１水化物を1.3リットルのメタノール／水（2:1）に加
熱しながら溶かす。冷却後沈殿した塩をろ過し、メタノ
ール／水（2:1）から３回再結晶化する。1N−NaOHおよ
びエーテル間に分配することにより（Ｓ）−光学対掌体
を解離する。▲［α］20 D▼＝−32.1°（ｃ＝５、エタ
ノール中）。
エチル］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメート 130gの（±）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルア
ミノ）エチル］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメート
および210gの（＋）−ジ−O,O′−ｐ−トルオイル酒石
酸１水化物を1.3リットルのメタノール／水（2:1）に加
熱しながら溶かす。冷却後沈殿した塩をろ過し、メタノ
ール／水（2:1）から３回再結晶化する。1N−NaOHおよ
びエーテル間に分配することにより（Ｓ）−光学対掌体
を解離する。▲［α］20 D▼＝−32.1°（ｃ＝５、エタ
ノール中）。
標記化合物の酸性酒石酸（エタノールから）は123−1
25°で溶融する。▲［α］20 D▼＝＋4.7°（ｃ＝５、エ
タノール中）。
25°で溶融する。▲［α］20 D▼＝＋4.7°（ｃ＝５、エ
タノール中）。
さらに、この発明は、式（Ｉ′） （式中、 R1は、水素、低級アルキル、シクロヘキシル、アリル
またはベンジルであり、 R2は、水素、メチル、エチルまたはプロピルであり、
または R1およびR2は、これらが結合している窒素と一緒にな
ってモルホリノまたはピペリジノを形成し、 R3は、水素または低級アルキルであり、 R4およびR5は、同一または異なって各々低級アルキル
であり、ジアルキルアミノアルキル基はメタ、オルトま
たはパラ位に位置する） で示されるフェニルカルバメート類の遊離塩基または医
薬的に許容し得る酸付加塩形の全身的経皮適用に関す
る。
またはベンジルであり、 R2は、水素、メチル、エチルまたはプロピルであり、
または R1およびR2は、これらが結合している窒素と一緒にな
ってモルホリノまたはピペリジノを形成し、 R3は、水素または低級アルキルであり、 R4およびR5は、同一または異なって各々低級アルキル
であり、ジアルキルアミノアルキル基はメタ、オルトま
たはパラ位に位置する） で示されるフェニルカルバメート類の遊離塩基または医
薬的に許容し得る酸付加塩形の全身的経皮適用に関す
る。
式（Ｉ′）で示される化合物およびそれらの医薬的に
許容し得る酸付加塩類並びに製法およびアセチルコリン
エステラーゼ阻害剤としてのそれらの用途は、前述のヨ
ーロッパ特許出願第193926号に開示されている。
許容し得る酸付加塩類並びに製法およびアセチルコリン
エステラーゼ阻害剤としてのそれらの用途は、前述のヨ
ーロッパ特許出願第193926号に開示されている。
式（Ｉ′）で示される化合物には例えば前記化合物Ａ
および混合ラセミ体Ｃが含まれる。
および混合ラセミ体Ｃが含まれる。
驚くべきことに、式（Ｉ′）で示される化合物の遊離
塩基または医薬的に許容し得る酸付加塩形（以後、「本
発明投与用化合物」と称す）は経皮投与された場合に予
想外の優れた皮膚浸透性を呈することが判った。
塩基または医薬的に許容し得る酸付加塩形（以後、「本
発明投与用化合物」と称す）は経皮投与された場合に予
想外の優れた皮膚浸透性を呈することが判った。
本発明投与用化合物の皮膚浸透性は標準インビトロま
たはインビボ試験において観察され得る。
たはインビボ試験において観察され得る。
一インビトロ試験は、イギリス国特許第2098865A号お
よびフランツによる「ジェイ・インベスト・ダーマト
ル」（J.Invest.Dermatol.）（1975年）64巻、194−195
頁に記載された原理に従い実施され得るよく知られた拡
散試験である。非標識または放射性標識形態の活性成分
を含有する溶液をインタクト状態のひとの皮膚または無
毛ラットの皮膚（面積約２cm2）の剥片の片側に適用す
る。皮膚の反対側を生理食塩水と接触させる。食塩水中
の活性成分の量を常法、例えばHPLC（高速液体クロマト
グラフィー）もしくは分光測定技術または放射能測定に
より測定する。
よびフランツによる「ジェイ・インベスト・ダーマト
ル」（J.Invest.Dermatol.）（1975年）64巻、194−195
頁に記載された原理に従い実施され得るよく知られた拡
散試験である。非標識または放射性標識形態の活性成分
を含有する溶液をインタクト状態のひとの皮膚または無
毛ラットの皮膚（面積約２cm2）の剥片の片側に適用す
る。皮膚の反対側を生理食塩水と接触させる。食塩水中
の活性成分の量を常法、例えばHPLC（高速液体クロマト
グラフィー）もしくは分光測定技術または放射能測定に
より測定する。
ラットの皮膚を用いるこの試験では、例えば下記の浸
透割合が判明した。
透割合が判明した。
前期化合物A: 23.6±14.9％ 式（Ｉ）で示される化 合物の遊離塩基形： 28.0±8.2％ さらに標準試験で示されたところによると、本発明投
与用化合物を経皮投与した場合、アセチルコリンエステ
ラーゼ活性に対する、作用開始が遅く持続性の優れた一
定の阻害効果が誘発されることが判った。このことはこ
れらの化合物の耐性に関して特に有利である。
与用化合物を経皮投与した場合、アセチルコリンエステ
ラーゼ活性に対する、作用開始が遅く持続性の優れた一
定の阻害効果が誘発されることが判った。このことはこ
れらの化合物の耐性に関して特に有利である。
例えば本発明投与用化合物の経皮投与後、相異なるラ
ット脳領域におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害作
用（生体外）を測定し、異なる経路による投与後に得ら
れた阻害作用と比較した。
ット脳領域におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害作
用（生体外）を測定し、異なる経路による投与後に得ら
れた阻害作用と比較した。
前記化合物をｎ−ヘプタンに溶解または希釈して１ま
たは3mg/20μｌの濃度にする。雄ラット（OFA系統、約2
50g）の首部分の毛を剃り、溶液を微量ピペットにより
皮膚に適用する。直ちに薄いプラスチックフィルムおよ
びプラスターを用いて適用場所を覆う。動物をプラスタ
ーに近付けない。投与後様々な時間をおいて動物を断頭
により殺し、残存するAChE活性を測定する。
たは3mg/20μｌの濃度にする。雄ラット（OFA系統、約2
50g）の首部分の毛を剃り、溶液を微量ピペットにより
皮膚に適用する。直ちに薄いプラスチックフィルムおよ
びプラスターを用いて適用場所を覆う。動物をプラスタ
ーに近付けない。投与後様々な時間をおいて動物を断頭
により殺し、残存するAChE活性を測定する。
前記化合物Ａを経皮投与することにより、例えばAChE
活性に対する持続性の優れた用量依存性阻害が誘発され
る。経口または皮下適用後の急速な作用開始（それぞれ
最大15および30分）とは対照的に、経皮適用後AChE阻害
はゆっくりと起こり（最大＞２時間）、脳領域選択AChE
阻害作用を起こすこともない。
活性に対する持続性の優れた用量依存性阻害が誘発され
る。経口または皮下適用後の急速な作用開始（それぞれ
最大15および30分）とは対照的に、経皮適用後AChE阻害
はゆっくりと起こり（最大＞２時間）、脳領域選択AChE
阻害作用を起こすこともない。
結果を下記第２表に示す。経皮適用の24時間後、AChE
活性はまだ中枢および末梢領域において阻害されてい
る。同時間経過後、経口適用された化合物Ａは酵素に対
する阻害作用をもはや示さないが、皮下適用後では心臓
における酵素のみが顕著に阻害されている。
活性はまだ中枢および末梢領域において阻害されてい
る。同時間経過後、経口適用された化合物Ａは酵素に対
する阻害作用をもはや示さないが、皮下適用後では心臓
における酵素のみが顕著に阻害されている。
すなわち、別の態様においてこの発明は、式（Ｉ′）
で示される化合物の遊離塩基または医薬的に許容し得る
酸付加塩形を全身的経皮投与に適した医薬用担体または
希釈剤と共に含む全身的経皮投与用医薬組成物を提供す
る。
で示される化合物の遊離塩基または医薬的に許容し得る
酸付加塩形を全身的経皮投与に適した医薬用担体または
希釈剤と共に含む全身的経皮投与用医薬組成物を提供す
る。
さらに別の態様においてこの発明は、全身的経皮投与
に適した医薬組成物の製造における活性成分としての式
（Ｉ′）で示される化合物の遊離塩基または医薬的に許
容し得る酸付加塩形の用途に関する。
に適した医薬組成物の製造における活性成分としての式
（Ｉ′）で示される化合物の遊離塩基または医薬的に許
容し得る酸付加塩形の用途に関する。
活性成分は、例えば「レミントンズ・ファーマシュー
ティカル・サイエンシーズ」（Remington's Pharmaceut
ical Sciences）第16版（マック）、ズッカー、フック
スおよびスピーザー、「ファルマツォイティシェ・テク
ノロジー」（Pharmazeutische Technologie）第１版、
スプリンガーおよびイギリス国特許第2098865A号または
西ドイツ国特許公開第3212053号の記載（これらの内容
を引用して説明の一部とする）に従い、常用の液体また
は固体経皮医薬組成物として投与され得る。
ティカル・サイエンシーズ」（Remington's Pharmaceut
ical Sciences）第16版（マック）、ズッカー、フック
スおよびスピーザー、「ファルマツォイティシェ・テク
ノロジー」（Pharmazeutische Technologie）第１版、
スプリンガーおよびイギリス国特許第2098865A号または
西ドイツ国特許公開第3212053号の記載（これらの内容
を引用して説明の一部とする）に従い、常用の液体また
は固体経皮医薬組成物として投与され得る。
好都合には、組成物は液体、軟膏、固体レザーバーま
たはマトリックスの形態を呈する。例えばヨーロッパ特
許出願第155229号の記載に従い、活性成分をゲルまたは
固体ポリマー、例えば親水性ポリマーから成る固体レザ
ーバーまたはマトリックス一面に分散させる。
たはマトリックスの形態を呈する。例えばヨーロッパ特
許出願第155229号の記載に従い、活性成分をゲルまたは
固体ポリマー、例えば親水性ポリマーから成る固体レザ
ーバーまたはマトリックス一面に分散させる。
活性成分をプラスターに混ぜることができる。
経皮投与用組成物は、式（Ｉ′）で示される活性成分
の遊離塩基または医薬的に許容し得る酸付加塩形を約１
〜約20重量％の割合で含有し得る。
の遊離塩基または医薬的に許容し得る酸付加塩形を約１
〜約20重量％の割合で含有し得る。
経皮投与用医薬組成物は経口または静脈内投与の場合
と同じ適応症に使用され得る。投与される医薬活性成分
の量は、医薬組成物の薬剤放出特性、インビトロおよび
インビボ試験で観察された薬剤の浸透割合、活性成分の
効力、皮膚接触領域のサイズ、単位用量を付着させる体
の部分および必要とされる作用の持続時間により個々に
異なる。医薬組成物の活性成分の量および適用領域等
は、インタクト状態の皮膚に本発明医薬組成物を活性成
分（の治療有効量）として投与した後の活性成分の血中
濃度および薬理活性成分の治療有効量の経口または静脈
内投与後に観察された活性成分の血中濃度とを比較する
常用の生物学的利用能試験により決定され得る。
と同じ適応症に使用され得る。投与される医薬活性成分
の量は、医薬組成物の薬剤放出特性、インビトロおよび
インビボ試験で観察された薬剤の浸透割合、活性成分の
効力、皮膚接触領域のサイズ、単位用量を付着させる体
の部分および必要とされる作用の持続時間により個々に
異なる。医薬組成物の活性成分の量および適用領域等
は、インタクト状態の皮膚に本発明医薬組成物を活性成
分（の治療有効量）として投与した後の活性成分の血中
濃度および薬理活性成分の治療有効量の経口または静脈
内投与後に観察された活性成分の血中濃度とを比較する
常用の生物学的利用能試験により決定され得る。
経口投与用薬剤の一日用量に関して、この発明による
経皮組成物中に加えるべき薬剤の適用の選択は、初回通
過効果、所定の適用領域および所定の時間において該マ
トリックスから皮膚を通して吸収され得る薬剤の量並び
に組成物が適用される時間を含む活性成分の薬物動力学
的特性により左右される。すなわち、高い初回通過効果
を有する薬剤は、前記初回通過効果を避けるため、経口
一日用量と比べて経皮組成物中比較的低含有量である必
要があり得る。他方、一般に３日間で皮膚を通して放出
されるマトリックス中の薬剤は、最大約50％にすぎな
い。
経皮組成物中に加えるべき薬剤の適用の選択は、初回通
過効果、所定の適用領域および所定の時間において該マ
トリックスから皮膚を通して吸収され得る薬剤の量並び
に組成物が適用される時間を含む活性成分の薬物動力学
的特性により左右される。すなわち、高い初回通過効果
を有する薬剤は、前記初回通過効果を避けるため、経口
一日用量と比べて経皮組成物中比較的低含有量である必
要があり得る。他方、一般に３日間で皮膚を通して放出
されるマトリックス中の薬剤は、最大約50％にすぎな
い。
一般にこの発明の医薬組成物は、例えば約１〜約50cm
2、好ましくは約２〜20cm2の皮膚に対する薬剤レザーバ
ーの有効接触面積を有し得、１〜７日、好ましくは１〜
３日間適用されるものとする。
2、好ましくは約２〜20cm2の皮膚に対する薬剤レザーバ
ーの有効接触面積を有し得、１〜７日、好ましくは１〜
３日間適用されるものとする。
化合物Ａは例えば３日毎に１回約10cm2のパッチ中10m
gの用量で投与され得る。
gの用量で投与され得る。
次の実施例によりこの発明を説明する。
実施例２ 親水性ポリマーを含む経皮組成物の製造。
（組成） 式（Ｉ′）で示される化合物、例、化合物Ａ 20％ 親水性ポリマー、例、ユードラジット・イー（Eudragit
E）100＊ 30％ 非膨脹性アクリル酸ポリマー、例、デュロタック（Duro
tack）280−2416＊＊ 44％ 可塑剤、例、ブリージ（Brij）97＊＊＊ ６％ ＊：登録商標、レームから入手可能、ダルムスタット、
西ドイツ国。
E）100＊ 30％ 非膨脹性アクリル酸ポリマー、例、デュロタック（Duro
tack）280−2416＊＊ 44％ 可塑剤、例、ブリージ（Brij）97＊＊＊ ６％ ＊：登録商標、レームから入手可能、ダルムスタット、
西ドイツ国。
＊＊：登録商標、デメフト・ナツィオナル・ヘミー・ツ
トフェンから入手可能、オランダ国。
トフェンから入手可能、オランダ国。
＊＊＊：登録商標、アトラス・ヘミーから入手可能、西
ドイツ国。
ドイツ国。
成分をアセトンもしくはエタノールまたは別の適当な
揮発性有機溶媒に加えて混合すると、粘ちょう性の塊が
生成する。この塊をアルミニウム処理したポリエステル
ホイル（厚さ23ミクロン）表面に広げると、湿潤時0.2m
m厚さのフィルムが生成する。このフィルムを室温で４
〜６時間に亙って乾燥させる。次いでアルミニウムホイ
ルを面積約10cm2のパッチに裁断する。
揮発性有機溶媒に加えて混合すると、粘ちょう性の塊が
生成する。この塊をアルミニウム処理したポリエステル
ホイル（厚さ23ミクロン）表面に広げると、湿潤時0.2m
m厚さのフィルムが生成する。このフィルムを室温で４
〜６時間に亙って乾燥させる。次いでアルミニウムホイ
ルを面積約10cm2のパッチに裁断する。
Claims (1)
- 【請求項１】式（Ｉ） で示される（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチル
アミノ）エチル］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメー
トの遊離塩基または酸付加塩形を有効成分とする、経皮
投与用アセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3706914 | 1987-03-04 | ||
| DE3706914.4 | 1987-03-04 |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8241702A Division JPH09118617A (ja) | 1987-03-04 | 1996-09-12 | フェニルカルバメート |
| JP8291560A Division JP2859225B2 (ja) | 1987-03-04 | 1996-11-01 | フェニルカルバメート |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63238054A JPS63238054A (ja) | 1988-10-04 |
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|---|---|---|---|
| JP63052478A Expired - Lifetime JP2625478B2 (ja) | 1987-03-04 | 1988-03-03 | フェニルカルバメート |
| JP8241702A Pending JPH09118617A (ja) | 1987-03-04 | 1996-09-12 | フェニルカルバメート |
| JP8291560A Expired - Lifetime JP2859225B2 (ja) | 1987-03-04 | 1996-11-01 | フェニルカルバメート |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8241702A Pending JPH09118617A (ja) | 1987-03-04 | 1996-09-12 | フェニルカルバメート |
| JP8291560A Expired - Lifetime JP2859225B2 (ja) | 1987-03-04 | 1996-11-01 | フェニルカルバメート |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL195004C (nl) * | 1987-03-04 | 2003-11-04 | Novartis Ag | Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat. |
| EP0755685A4 (en) * | 1994-04-15 | 2000-05-03 | Meiji Seika Kaisha | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING LATE DYSKINESIA |
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| JP4116085B2 (ja) * | 1996-12-18 | 2008-07-09 | テバ・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド | フェニルエチルアミン誘導体 |
| US6316023B1 (en) * | 1998-01-12 | 2001-11-13 | Novartis Ag | TTS containing an antioxidant |
| GB9800526D0 (en) * | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| US6218383B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-04-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders |
| IL141762A0 (en) | 1998-10-01 | 2002-03-10 | Novartis Ag | New oral formulations |
| US20040209849A1 (en) * | 1998-11-27 | 2004-10-21 | Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft | Use of effectors of the central cholinergic nervous system for treatment of delirium |
| JP2002531502A (ja) * | 1998-12-11 | 2002-09-24 | デイビス、ボニー | 視床下部−下垂体−生殖腺軸変調に於けるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用 |
| GB9923045D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Novartis Ag | New oral formulations |
| US6534541B1 (en) | 1999-10-19 | 2003-03-18 | Novartis Ag | Treatment of ocular disorders |
| AU5702201A (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-30 | Mayo Foundation | Abeta<sub>42</sub> lowering agents |
| US20040010038A1 (en) * | 2002-02-27 | 2004-01-15 | Eran Blaugrund | Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective MAO inhibitors |
| CZ293014B6 (cs) * | 2002-10-24 | 2004-01-14 | Léčiva, A.S. | Způsob výroby (-)-(S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]fenyl-N-ethyl-N-methylkarbamátu |
| MXPA04006900A (es) * | 2002-10-24 | 2004-10-15 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Politerapia que utiliza derivados de 1-aminociclohexano e inhibidores de acetilcolinesterasa. |
| WO2004071431A2 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-26 | Myriad Genetics, Inc. | Method and composition for treating neurodegenerative disorders |
| US7521481B2 (en) | 2003-02-27 | 2009-04-21 | Mclaurin Joanne | Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation |
| JP2007528857A (ja) * | 2003-07-11 | 2007-10-18 | ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド | アルツハイマー病の処置のための薬学的方法、投与レジメンおよび投薬形態 |
| CN1898201A (zh) * | 2003-10-21 | 2007-01-17 | 森蒂有限公司 | 可抑制胆碱酯酶和释放药理学活性试剂的氨基甲酸酯 |
| GB2409453A (en) | 2003-12-24 | 2005-06-29 | Generics | Process for the preparation of aminoalkyl phenylcarbamates |
| US20070293538A1 (en) * | 2004-04-13 | 2007-12-20 | Myriad Genetics, Incorporated | Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders |
| MXPA06012165A (es) * | 2004-04-29 | 2007-01-17 | Keystone Retaining Wall System | Chapas para muros, muros de contencion y similares. |
| US20080045500A1 (en) * | 2004-07-01 | 2008-02-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nerve Regeneration Stimulator |
| WO2006020852A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| WO2006020853A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| WO2006020850A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| EP1856036B1 (en) * | 2004-11-08 | 2016-12-14 | Emcure Pharmaceuticals Limited | An efficient method for preparation of (s)-3-[(1-dimethyl amino)ethyl]-phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate |
| GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| KR20080039876A (ko) * | 2005-07-22 | 2008-05-07 | 미리어드 제네틱스, 인크. | 높은 약물 충진 제형 및 투여형 |
| ES2267399B1 (es) | 2005-08-04 | 2008-02-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de carbamatos de fenilo. |
| JP5116679B2 (ja) | 2005-09-15 | 2013-01-09 | 株式会社ソニー・コンピュータエンタテインメント | 強度のコンピュータ画像および音声処理、ならびにコンピュータプログラムとインタフェースするための入力装置 |
| TWI389709B (zh) | 2005-12-01 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 經皮治療系統 |
| ES2632638T3 (es) * | 2005-12-09 | 2017-09-14 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Ladostigilo de baja dosis para el tratamiento de la deficiencia cognitiva |
| TW200744576A (en) * | 2006-02-24 | 2007-12-16 | Teva Pharma | Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof |
| US7767843B2 (en) * | 2006-03-02 | 2010-08-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of phenylcarbamates |
| US20080033045A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-02-07 | Myriad Genetics, Incorporated | Treatment of psychiatric disorders |
| EP2054373B1 (en) * | 2006-08-17 | 2010-06-30 | Alembic Limited | Improved process for the preparation of rivastigmine |
| WO2008037433A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Synthon B.V. | Process for making aminoalkylphenyl carbamates and intermediates therefor |
| WO2008051599A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-02 | Medivation Neurology, Inc. | Combination therapies for treating alzheimer's disease using i. a. dimebon and dolepezil |
| EP1942100A1 (en) * | 2007-01-04 | 2008-07-09 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Amorphous and crystalline forms of rivastigmine hydrogentartrate |
| US8101782B2 (en) * | 2007-02-02 | 2012-01-24 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Compounds that inhibit cholinesterase |
| EP1980552A3 (en) | 2007-04-10 | 2008-10-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | A process for the preparation of rivastigmine or a salt thereof |
| CN101707952B (zh) * | 2007-04-16 | 2012-08-29 | 上海特化医药科技有限公司 | 一种制备利伐斯的明的方法及其中间体 |
| US7884121B2 (en) * | 2007-06-11 | 2011-02-08 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of phenylcarbamates |
| AU2008276459A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Methods for promoting wakefulness |
| US8593728B2 (en) * | 2009-02-19 | 2013-11-26 | Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. | Multilayer photonic structures |
| US20090082436A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rivastigmine |
| US8324429B2 (en) * | 2008-01-10 | 2012-12-04 | Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry | Preparation method of rivastigmine, its intermediates and preparation method of the intermediates |
| US8420846B2 (en) | 2008-08-25 | 2013-04-16 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for producing (S)-3-[(1-dimethylamino)ethyl] phenyl-N-ethyl-N-methyl-carbamate via novel intermediates |
| US20100087768A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-08 | Forlano Paula | Transdermal drug delivery system for liquid active ingredient |
| GB0823554D0 (en) * | 2008-12-24 | 2009-01-28 | Novartis Ag | Process for the preparation of optically active compounds using transfer hydrogenation |
| CN101823970B (zh) * | 2009-03-03 | 2013-05-08 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 卡巴拉汀及其中间体的合成方法 |
| US10076502B2 (en) | 2009-12-22 | 2018-09-18 | Luye Pharma Ag | Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof |
| BR112012017168B1 (pt) | 2009-12-22 | 2022-03-15 | Luye Pharma Ag | Sistemas terapêuticos transdérmicos, seu processo de preparação, e usos de um polímero ou copolímero |
| ES2363395B1 (es) * | 2010-01-20 | 2012-02-23 | Farmalider, S.A. | Composición farmacéutica l�?quida de rivastigmina o de una de sus sales de adición de �?cido para la administración por v�?a oral. |
| CA2789014C (en) | 2010-02-09 | 2019-01-15 | Michela Gallagher | Methods and compositions for improving cognitive function |
| SG10201505374TA (en) | 2010-03-29 | 2015-08-28 | Novartis Ag | Composition comprising the amyloid beta 1-6 peptide coupled to a virus-like particle and an adjuvant |
| WO2011151669A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for producing enantiomerically enriched isomer of 3-(1-aminoethyl) phenyl derivative and employing the same to produce rivastigmine or its pharmaceutically acceptable salt |
| WO2011151359A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Noscira, S.A. | Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative |
| HUE038434T2 (hu) | 2010-06-17 | 2018-10-29 | Codexis Inc | Biokatalizátorok és módszerek (S)-3(1-aminoetil)-fenol szintéziséhez |
| WO2012068161A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Agenebio, Inc. | Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment |
| ES2545094T3 (es) | 2010-12-14 | 2015-09-08 | Acino Ag | Sistema terapéutico transdérmico para la administración de un principio activo |
| CN102786441B (zh) | 2011-05-18 | 2013-11-13 | 浙江海正药业股份有限公司 | 利凡斯的明的制备方法、其中间体以及中间体的制备方法 |
| JP6017543B2 (ja) | 2011-05-20 | 2016-11-02 | エスケー ケミカルズ カンパニー, リミテッドSk Chemicals Co., Ltd. | リバスティグミン含有パッチ |
| AR082640A1 (es) * | 2011-08-25 | 2012-12-19 | Amarin Technologies S A | Un dispositivo para la administracion transdermal de compuestos alcalinos susceptibles a la degradacion en su forma no salificada |
| EP2752188B1 (en) | 2011-08-31 | 2020-05-06 | Toyo Ink Sc Holdings Co., Ltd. | Adhesive patch |
| CN103073456B (zh) * | 2011-10-26 | 2014-03-19 | 连云港润众制药有限公司 | 重酒石酸卡巴拉汀中间体的制备方法 |
| EP2594261A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-22 | Labtec GmbH | Composition for transdermal administration of rivastigmine |
| WO2013142339A1 (en) | 2012-03-23 | 2013-09-26 | Novartis Ag | Transdermal therapeutic system and method |
| ES2449215B1 (es) * | 2012-09-17 | 2014-07-14 | Galenicum Health S.L. | Solución oral de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato |
| KR20140038237A (ko) | 2012-09-20 | 2014-03-28 | 에스케이케미칼주식회사 | 리바스티그민의 안정성이 개선된 의약품 |
| JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
| CN103896787A (zh) * | 2012-12-26 | 2014-07-02 | 江苏康倍得药业有限公司 | 一种卡巴拉汀前体[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制备方法 |
| WO2014111790A2 (en) | 2013-01-15 | 2014-07-24 | Zydus Technologies Limited | Stable transdermal pharmaceutical drug delivery system comprising rivastigmine |
| WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| CA2904767C (en) | 2013-03-15 | 2022-06-21 | Agenebio, Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| CN103319374B (zh) * | 2013-06-09 | 2015-04-22 | 无锡佰翱得生物科学有限公司 | 一种(s)-卡巴拉汀的不对称合成方法 |
| AU2014307803A1 (en) | 2013-08-16 | 2016-03-10 | Universiteit Maastricht | Treatment of cognitive impairment with PDE4 inhibitor |
| EP3083569B1 (en) | 2013-12-20 | 2022-01-26 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| WO2016191288A1 (en) | 2015-05-22 | 2016-12-01 | Agenebio, Inc. | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam |
| CN108026107B (zh) | 2015-06-19 | 2021-07-30 | 艾吉因生物股份有限公司 | 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法 |
| BR112019012821A2 (pt) | 2016-12-19 | 2019-11-26 | Agenebio Inc | derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo |
| US20180170941A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| CA3104478A1 (en) | 2018-06-19 | 2019-12-26 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| KR20200035359A (ko) | 2018-09-26 | 2020-04-03 | 캐딜라 파마슈티클즈 리미티드 | 리바스티그민 제조용 중간체의 합성 |
| WO2024039886A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4469700A (en) * | 1981-06-19 | 1984-09-04 | Lowell M. Somers | Benzoylecgonine or benzoylnorecgonine as active agents for the treatment of rheumatoid arthritis |
| IL74497A (en) * | 1985-03-05 | 1990-02-09 | Proterra Ag | Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives |
| NL195004C (nl) * | 1987-03-04 | 2003-11-04 | Novartis Ag | Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat. |
-
1988
- 1988-02-22 NL NL8800436A patent/NL195004C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-02-22 HU HU88827A patent/HU201906B/hu unknown
- 1988-02-29 FR FR888802597A patent/FR2611707B1/fr not_active Expired - Lifetime
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- 1988-03-01 CH CH774/88A patent/CH675720A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 GB GB8804888A patent/GB2203040C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-02 IL IL85609A patent/IL85609A/xx not_active IP Right Cessation
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- 1988-03-04 IT IT47693/88A patent/IT1219853B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914110A patent/CS411091A3/cs unknown
-
1993
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- 1993-11-29 SA SA93140384A patent/SA93140384B1/ar unknown
-
1994
- 1994-06-03 CY CY173594A patent/CY1735A/xx unknown
-
1995
- 1995-06-06 US US08/466,502 patent/US5602176A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-09-12 JP JP8241702A patent/JPH09118617A/ja active Pending
- 1996-11-01 JP JP8291560A patent/JP2859225B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-10-07 LU LU90297C patent/LU90297I2/fr unknown
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