CS411091A3 - Phenylcarbamates, process of their preparation and pharmaceuticalcomposition comprising thereof - Google Patents

Phenylcarbamates, process of their preparation and pharmaceuticalcomposition comprising thereof Download PDF

Info

Publication number
CS411091A3
CS411091A3 CS914110A CS411091A CS411091A3 CS 411091 A3 CS411091 A3 CS 411091A3 CS 914110 A CS914110 A CS 914110A CS 411091 A CS411091 A CS 411091A CS 411091 A3 CS411091 A3 CS 411091A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compound
ethyl
formula
free base
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CS914110A
Other languages
English (en)
Inventor
Albert Enz
Original Assignee
Sandoz Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6322236&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS411091(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sandoz Ltd filed Critical Sandoz Ltd
Publication of CS411091A3 publication Critical patent/CS411091A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

- 1 JUDr. J. TRAPLOVÁ Λ PARTNEŘIadvokátní λ patentová KANCE1ÁS. 170 00 Praha 7, U průhonu 36
170 534/JT
Fenylkarbamát
Oblast _1θohniky
Vynález se týká nového fenylkarbamátu s anticholinesterázo-vou aktivitou.
Především se tento vynález týká (S^-N-ethyl-3-/(l"áimethyl-amino} ethyl/-íí-methylfenylkarbamá tu vzorce I /-/
CH- CH- GH, /1/ v podobě volné báze nebo v podobě její adiční soli s kyselinou.
Jak je patrno z výše uvedeného vzorce I je označení optic-ké otáčivosti sloučeniny vzorce I v podobě volné báze /- /. Avšakv podobě adiční soli s kyselinou může být toto označení /+*-/ nebo/ - /. Například označení hydrogentartarátu je / 4~ /. Tento vy-nález zahrnuje jednak formu volné báze jednak formu adičních so-lí s kyselinami, nezávisle na označení jejich optické otáčivosti.
Dosavadní_stay_techniky
Hacemická směs / í /-N-ethyl-3-/ (l-dimethylamino) ethyl/-N--methylfenylkarbamátu v podobě příslušného hydrochloridu je zná-ma z Evropské pat. přihlášky č. 193,926, kde je charakterizovánajako ΗΑγ HG1. 2
Podle význaku zmíněné přihlášky se racemát v podobě volnébáze získává amidací alfa-m-hydroxyfenylethyldimethylaminu s od-povídajícím karbamoylhalogenidem. Získaná sloučenina a její far-makologicky přijatelné adiční soli s kyselinami, které lze při-pravovat z volné báze o sobě známým způsobem, jsou charakteri-zovány jako inhibitory acetylcholinesterázy v centrálním nervo-vém systému.
Podat at a„vynálezu
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že / - /-enantiomer vzor-ce I a jeho farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami,v následujícím textu označované jako sloučeniny podle vynálezu,vykazují velmi výraznou a selektivní inhibici acetylcholineste-rázy.
Tyto nálezy nebylo možno očekávat, především proto, poně-vadž se nevěřilo, že by postranní řetězec s dialkylamino alkyl -skupinou, který obsahuje opticky aktivní centrum, o v mohl býtpřevážně odpovědný za inhibiční acetylcholinesterázovou aktivi-tu fenylkarbamátů.
Sloučeniny podle vynálezu nebyly dosud podrobně popsány vliteratuře. Volnou bázi lze připravit z racemátu rozdělením e-nantiomerů o sobě známými metodami, například s použitím kyseli-ny di-0,0*-p-toluylvinné. Adiční soli s kyselinami mohou býtpřipravovány z volné báze o sobě známými způsoby. To zahrnujenapříklad hydrogentartarát.
Sloučeniny podle vynálezu projevují farmakologickou aktivi-tu, jak bylo prokázáno standardními testy a jsou tudíž použitel-né jako farmaceutika. Dostávají se rychle do centrálního nervo-vého systému po subkutánní, intraperitoneální nebo perorálníaplikaci krysám. Vyvolávají selektivní inhibici acetylcholin-esterázové aktivity v oblasti mozku, přičemž hipokampální a kor-tikální enzym je více inhibován než acetylcholinesteráza pochá- zející ze striatum a pons/medulla. Navíc je jejich působení dlouhodobé. Následující výsledky ilustrují například farmakologický pro-fil sloučenin podle vynálezu při srovnávání odpovídajících iso-merů a racemátů. Sloučenina A je sloučenina vzorce I v podoběsvého hydrogentartarátu. Sloučenina B je optický isomer uvede-né soli. Písmenem C je označena racemická směs sloučeniny vzorceI a jejího optického isomeru, a to v podobě hydrochloridu.
Testy_in_vitro
Elektricky vyvolávané uvolňování ^í-acetylcholinu z krysích hi-pokampálních řezů
Elektricky vyvolávané uvolňování %-acetylcholinu /^I-ACh/z krysích hipokampálních řezů jé funkční model in vitro, a toke zkoumání presynaptických muskarinových agonistů a antagonis-tů autoreceptorů. Tento model může být rovněž použit jako nepří-má metoda k vyhodnocování účinných látek, které inhibují acetyl-cholinesterá2U /AChE/. Inhibice aktivity AChE vede ke hromadě-ní endogenního acetylcholinu /ACh/, který potom vyvolává inter-akci s presynaptickými muskarinovými autoreceptory a inhibujedalší uvolňování ^H-ACh.
Krysí hipokampální řezy /kmen Wistar, hmotnost 180 až 200g/ se připraví rozřezáním celých hipokampálních řezů na příčnéřezy o tlouštce 0,3 mm pomocí Mcllwainovy tkáňové řezačky. Hipo-kampální řezy odebrané ze tří krys se inkubují po dobu 30 min přiteplotě 23 °C v 6 ml Krebs-Hingerova roztoku, který obsahuje0,1 uCi ^í-cholinu a přenesou do perfúzní komůrky a perfundujíKrebsovým mediem, obsahujícím 10 uM hemicholinia-3 rychlostí1,2 ml/min při teplotě 30 °C. Odebírání frakcí perfuzátu v inter-valech po 5 min začíná po 60 min perfúze. Dvě periody elektric-ké stimulace /2 Hz rektangulámí pulzy 2 msec, 10 mA, 2 min/ seaplikují po 70 min /S-j/ a po 125 min /Sg/ perfúze. Zkoušené lát- - 4 ky se přidávají 30 min před Sg a jsou přítomny v superfúznímmediu po dobu 145 min perfúze. Na konci pokusů se řezy solubi-lizují v koncentrované kyselině mravenčí a stanovuje se obsahtritia v perfuzátu a v solubilizovaných řezech. Uvolňování tri-tia je vyjádřeno jako dílčí rychlost uvolňování tritia za minu-tu. Elektricky vyvolávané uvolňování tritia se vypočítá odečte-ním extrapolovaného bazálního uvolňování tritia od celkovéhouvolňování tritia v průběhu doby dvou minut elektrické stimulacea následujících 13 min a je vyjádřeno jako procento obsahu tri-tia na začátku odebírání vzorků. Působení účinných látek na u-volňování tritia, které je vyvoláno stimulací, je vyjádřeno jakopoměr Sg/Sj. Všechny pokusy probíhají dvojitě s použitím pro-gramovatelného dvanáctikanálového perfúzního systému. Pro výpo-čet se používá počítačového programu. Při tomto testu inhibuje sloučenina A uvolňování ^I-ACh zhipokampálních řezů, jež je vyvoláno elektrickým podnětem, při-bližně ze 40 % /100 uM/, zatímco racemát V /100 uM/ inhibujepřibližně z 25 & Inhibiční efekty sloučeniny A a racemátu Clze antagonizovat atropinem. Tyto výsledky souhlasí s inhibičníaktivitou AChE. V tomto modelu je sloučenina B neúčinná.
Inhibice acetylcholinesterázy v různých oblastech krysího mozku V tomto testu se používají preparáty AChE z různých oblastíkrysího mozku /kůra, hipokampus a striatum/ a stanovují se IC^q/inhibiční koncentrace v uM/. Enzymové preparáty se předem in-kubují s inhibitorem 15 min před stanovením.
Aktivita AChE se měří metodou popsanou Ellmanem /Arch. Bio-chem. Biophys. 82, 70, 1959/. Tkáň krysího mozku se homogenizujeVe studeném fosfátovém pufru s hodnotou pH 7,3 /0,25 mM/» kterýobsahuje 0,1 Tritonu Σ-100. Po odstředění se použijí alikvot-ní podíly Čirého supernatantu jako zdroje enzymu. Enzym se pře-dem inkubuje s různými koncentracemi inhibitoru. Po určitých ča-sových intervalech se přidává substrát /acetylthiocholinjodid0,5 mM/ a zbývající aktivita se stanoví. - 5 - Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1 IC50 Kůra Hipokampus Striatum Sloučenina A 2,8 3,7 3,0 Sloučenina 3 16,1 14,5 13,8 Bacemát C 3,2 3,9 3,2
Jak je z této tabulky patrno, je inhibice AChE sloučeninouA mírné vyšší než inhibice racemátem C, zatímco sloučenina B jesignifikantně méně aktivní.
Inhibice acetylcholinesterázy ex vivo v různých oblastech krysí-ho mozku 30 min po podání různých dávek sloučeniny A se měří aktivitaAChE v různých oblastech krysího mozku ex vivo, a to metodou,která je popsána výše. Nalezené hodnoty IC^q jsou 7 umol/kg per-orálně ve striatu, 4 umol/kg perorálně v hipokampu a 2 umol/kgperorálně v kůře. Hodnoty IC^q získané po podání racemátu C jsouve všech testovaných oblastech zhruba 2- až 3krát vyšší. Šest ho-din po podání sloučeniny A /10 umol/kg perorálně/ je AChE vestratu inhibována ještě vždy ze 16 %, zatímco v téže době jsouaktivity v kůře a hipokampu inhibovány ze 39 %, resp. ze 44 Působení na metabolismus dopaminu
Krysí samci /kmen OPA, hmotnost 150 až 200 g/ se používajíjak pro akutní tak i pro sub chronické pokusy. Zvířata jsou cho- - 6 - vána ve 12hodinových periodách na světle a potmě. Zvířata jsouusmrcována vždy mezi 11,00 a 13,00 h. Mozky se ihned vyjmou, roz-řežou na ledě podle metody Glowinského a Iversena, J. Neurochem.13, 655 /1966/, zmrazí suchým ledem a vzorky tkání se uchováva-jí až do analýzy při teplotě - 80 °C.
Dopamin a jeho metabolity DOPAC /kyselina 3,4-dihydroxyfe-nyloctová/ a HVA /kyselina homovanilová/ se stanovují v extrak-tech z mozkové tkáně, které se získají homogenizací vzorků moz-kové tkáně, uchovávaných v 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové,který obsahuje 0,05 mM kyseliny askorbové, a následujícím odstře-lováním. Používá se tkání ze striatu a kůry.
Stanovení metabolitů se uskutečňuje bud s použitím technikyplynové chromatografie/hmotové fragmentografie /GCMS/, jak po-psali Karoum se sp., J. Neurochem. 25, 653 /1975/ a Catabeni sesp., Science 1^8, 166 /1972/, nebo s použitím fluorometrické me-tody, jak ji popsali Waldmeier a Maitre, Analyt. Biochem. 51» 474 /1973/. Pro metodu GCMS se tkáňové extrakty upravují přídav-kem známých množství deuterovaných monoaminů a jejich případnýchmetabolitů jako vnitřních standardů.
Metabolismus dopaminu ve striatu se zvyšuje po podání slou-čeniny A a B a racemátu C /tato vlastnost je důsledkem akumula-ce acetylcholinu, která je vyvolána zmíněnými sloučeninami/.Přitom sloučenina A je účinnější než sloučenina B a racemát Cpři zvyšování koncentrace metabolitů dopaminu ve striatu. Působení muskarinu a nikotinu na utilizaci glukózy v mozku
Změny ve funkční aktivitě centrálního nervového systému/CNS/ souvisí se změněnou utilizaci desoxyglukózy /DOG/ v mozku,což lze simultánně znázorňovat v různých·oblastech mozku s po-užitím autoradiografické metody podle Sokoloffa se sp., J. Neu-rochem. 28, 897 /1977/. Podávání cholinergních látek bud pří-mo /agonisté muskarinu/ nebo nepřímo /akumulace acetylcholinu/ vyvolává v tomto modelu charakteristické znaky *"otisků prstů**,a to modifikací regionálního metabolismu glukózy.
Je použito krysích samců kmene Wistar /hmotnost 150 až200 g/. Látky se podávají zvířatům v různých dávkách a různýmicestami /intravenóznš, perorálně, intraperitoneálně/. /14C/-2--desoxyglukóza /125 uC/kg/ se injikuje 45 min před usmrcenímzvířat. Mozky se okamžitě vyříznou, zmrazí při teplotě - 80 °Ca potom rozřežou na plátky o tlouštce 20 um. Měří se hodnoty op-tické denzity radiografických obrazců podle modifikace metodySokoloffa se sp.
Po perorální aplikaci sloučenin A a B /7,5 umol/kg/ lze po-zorovat signifikantní změny utilizace DOG v různých oblastechkrysího mozku. V průběhu počátečních 30 minut je efekt sloučeni-ny A výraznější než efekt sloučeniny B. Nejvýraznější změny lzenalézt v oblastech vidění a v anteroventrálním thalamu a v late-rálním habenula nucleus.
Hladiny acetylcholinu v různých oblastech krysího mozku Působení sloučenin A a B a racemátu C jako inhibitorů AChSin vivo se stanovuje měřením hladin ACh v různých oblastech kry-sího mozku v různé době po jejich podání.
Je použito krys kmene OPA /hmotnost 200 až 230 g/. Zvířatase usmrtí mikrovlnným zářením soustředěným na hlavu /6 kff pra-covní napětí 2450 Mhz, expozice 1,7 sek, Pueschner Mikrowellen--Energietechnik, Břemen/. Mozky se odstraní vyříznutím podleGlovinského a Iversena /1966/ a uchovávají až do analýzy při te-plotě - 70 °C. části mozků se homogenizují v 0,1 M roztoku kyse-liny chloristé, který obsahuje jako vnitřní standard deuterovanýACh-d^ a Ch/cholin/-d^. Po odstředění se extrahují endogenní ACha Ch společně se svými deuterovanými variantami pomocí dipikryl-aminu /2,2*,4,4*,6,6*-hexanitrodifenylamin/ v dichlormethanu ja-ko iontové dvojice. Podíly Ch se derivatizují pomocí propionyl- chloridu a vzniklá směs ACh a derivátů, propylcholinu se demethy-luje thiofenolátem sodným a analyzuje hmotovou fragmentografiípodle Jendena se sp., Anal. Biochem., 438 - 448, /1973/.
Jednorázová aplikace 25 umol/kg perorálně zvyšuje koncentra-ci ACh ve striatu, kůře a hipokampu. Maximálního účinku se do-sáhne asi 30 min po perorální aplikaci a ten se snižuje v prů-běhu dalších 3 až 4 hodin. V kůře a hipokampu jsou po 4 hodináchhladiny ACh signifikantně ještě vyšší při srovnání s kontrolami.Účinek je závislý na velikosti dávky. Působení sloučeniny B jesignifikantně slabší než působení vyvolané racemátem C, a působeníracemátu C je signifikantně slabší než to, které je vyvolánosloučeninou A. Dále lze sloučeniny podle vynálezu označit jako dobře tole-rovatelné a perorálně účinné, mají dlouhodobý účinek, napříkladpři výše uvedených a dalších standardních testech.
Sloučeniny podle vynálezu jsou tudíž použitelné při léčenísenilní demence, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey,tardivní dyskinéze, hyperkinéze, mánií, akutních konfúzních po-ruch, Downova syndromu a Friedrichovy ataxie.
Indikovaná denní dávka se pohybuje v rozmezí asi od 0,1 ažasi do 25 mg, například asi od 0,1 až asi do 5 mg sloučeniny po-dle vynálezu, v kombinaci s pevnými nebo tekutými nosiči nebozřeúovadly.
Ve shodě s předchozím se tedy vynález týká sloučeniny podlevynálezu a jejího použití jako léčiva, například při léčbě senil-ní demence , Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, tardivnídyskinéze, hyperkinéze, mánie, akutních konfúzních poruch, Dow-nova syndromu a Friedrichovy ataxie.
Tento vynález se dále týká farmaceutické kompozice, kteráobsahuje sloučeninu podle vynálezu v kombinaci nejméně s jednímfarmaceutickým nosičem nebo zřečLovadlem. Tyto kompozice lze vyrá- - 9 - bět obvyklým způsobem. V následujím příkladu provedení nejsou teploty korigoványa jsou uvedeny ve stupních podle Celsia. ?Éí^£áy_proyedení _vynálezu Příklad 1 (S)-íi -ethyl -3-/ (Ί-dimethylaminq} ethyl/ -N -methylf enylkarbamát
Směs 130 g (- )-N-ethyl-3-/ (l-dimethylamino)ethyl/-N-methylfenylkarbamátu a 210 g monohydrátu kyseliny (+)-di-0,0*-p-tolu-ylvinné se rozpustí za zahřívání v 1,3 litru směsi methanolu svodou v poměru 2 : 1. Sůl, která se po ochlazení vyloučí, se odfiltruje a překrystaluje 3krát ze směsi methanolu s vodou v po-měru 2:1. S -enantiomer se uvolní rozdělením mezi 1 N roztokhydroxidu sodného a ether. /0(/2° = - 32,1 0 /c = 5 v ethanolu/.
Eydrogentartarát titulní sloučeniny taje /po krystalizaciz ethanolu/ při 123 až 125 °C. ÁX/jj0 = Ή 4,7 0 /c = 5 v ethanolu/. - 10 -
Tento vynález se dále týká systémové transdermální aplikacefenylkarbamátů obecného vzorce I *
ve kterém značí: R^ atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, allylovou nebo benzylovou skupinu, R2 atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou nebo pro- pylovou skupinu, popřípadě
Rj. a Rg spolu dohromady s atomem dusíku, na kterém jsou vázá-ny, vytvářejí morfolinovou nebo piperidinovou skupi-nu,
Rj atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; R^ a R^ jsou totožné nebo rozdílné a každé z nich značí nižšíalkylovou skupinu, přičemž dialkylaminoalkylová skupina je v meta-, orthonebo parapoloze benzenového jádra, v podobě volné báze nebo v podobě farmaceuticky přijatelné adičnísoli s kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I* a jejich farmaceuticky přija-telné adiční soli s kyselinami, jejich příprava a jejich použitíjako inhibitorů acetylcholinesterázy jsou známé, a to z Evropsképat, přihlášky č. 193,926, o které byla zmínka výše. - 11
Sloučeniny obecného vzorce i' zahrnují například výše uvede-nou sloučeninu A a racemát C. S překvapením bylo nyní nalezeno, že sloučeniny obecnéhovzorce I* v podobě volné báze nebo v podobě svých farmaceutickypřijatelných adičních solí s kyselinami, které jsou v dalším o-značovány jako sloučeniny pro aplikaci podle vynálezu, vykazujjípři perkutánní aplikaci neočekávaně dobrou penetraci pokožkou.
Tuto penetraci pokožkou u sloučenin pro aplikaci podle vy-nálezu lze pozorovat při standardních testech in vitro nebo invivo.
Jeden z testů in vitro je dobře známý difuzní test, kterýlze realizovat podle principů uvedených v britském pat. spiseč. 2098865 A a publikovaných T.J. Pranzem v časopise J. Invest.Dermatol. /1975/ 64, str. 194 až 195. Roztoky obsahující účinnoulátku v neznačené nebo v radioaktivně značené formě se aplikujína jednu stranu izolovaných kousků neporušené lidské pokožky ne-bo odchlupené krysí kůže o ploše asi 2 cm , Druhá strana kůžeje ve styku s izotonickým roztokem chloridu sodného. Množstvíúčinné látky v izotonickém roztoku se měří obvyklým způsobem, na-příklad vysokotlakou kapalinovou chromatografií /HPLC/ nebo spek-trofotometr! cky, popřípadě stanovením radioaktivity. Při těchto testech s použitím krysí kůže byly například nale-zeny následující hodnoty penetrace: Výše uvedená sloučenina A: 23,6 - 14,9 %
Sloučenina vzorce I v podobě volné báze: 28,0 - 8,2 %
Navíc bylo nalezeno, že transdermální aplikace sloučenin pro aplikaci podle vynálezu vyvolává dlouhodobou a konstantní inhibici acetylcholinesterázové aktivity, jak bylo prokázáno při standard- ních testech, s mírným nástupem účinku, což je především výhodné se zřetelem ke snášenlivosti uvedených sloučenin. - 12
Například inhibice acetylcholinesterázy v různých oblastechkrysího mozku ex vivo byla měřena po transdermální aplikaci slou-čenin pro aplikaci podle vynálezu a srovnávána s hodnotami inhi-bic získanými po aplikaci jinými cestami.
Sloučeniny se rozpustí v n-heptanu nebo se jím zředí na kon-centraci 1 nebo 3 mg/20 ul. Krysí samci /kmen OPA, hmotnost asi250 g/ se oholí v oblasti šíje a roztok se aplikuje na kůži po-mocí mikropipety. Místo aplikace se ihned zakrýje s použitím ten-kého plastikového filmu a náplasti. Zvíře nemá k náplasti přístup.Po různých časových obdobích po aplikaci se zvířata usmrtí deka-pitací a zbývající acetylcholinesterázová aktivita se změří.
Transdermální aplikace výše definované sloučeniny A vyvolá-vá například dlouhodobou inhibici acetylcholinesterázová aktivityv závislosti na dávce. Na rozdíl od rychlého nástupu účinku buúpo perorální nebo subkutánní aplikaci /nejdéle do 15, resp. do' 30 min/, nastává při tomto způsobu aplikace inhibice acetylcholin-esterázy /max. 2 h/, aniž by byla postižena selektivní inhibiceacetylcholinesterázy v oblasti mozku. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2. Po dvaceti-čtyřech hodinách po transdermální aplikaci je aktivita acetyl-cholinesterázy téměř inhibována v centrálních a periferních ob-lastech. Po téže době nemá sloučenina A po perorální aplikacižádný účinek na enzym, zatímco po subkutánní aplikaci je enzymsignifikantně inhibován pouze v srdci. - 13 -
CM
Tabulka
Krev 1 on «-· co 04 m rx r-4 i-4 e-4 34.0 + 2.0 77.2 ± 14.7 97.2 ± 13.8 r4 *3· + sr Γχ 1—4 04 03 CO 43 f-4 44 44 un Γχ os un +1 + on cs r-« i—4Γχ <r 78.1 ± (X O r-4 on r-t ι/Ί 04 O 04 sO OS 04 • · • · · « • • os on 04 r—1 Γ*> OS un fx. i—1 o f-4 i-4 1-4 i—4 04 o +1 +1 +1 44 44 44 +1 4-1 4-1 o o O> CM O CM on o Γχ ca OS 04 on i—4 i-4 os i—4 u-| o m sO r- O os on un SO i—4 »-4 (Ú 00 σι 04 O CM CO σ» 1-4 o rH • · • · · • • • A r4 σι σι <ř <ř os so 04 NT sO ca s 1-4 *o +1 Φ X +1 +1 +1 +1 +1 +1 4-1 w 44 \ m vo 0*1 so on ih Os i-4 Γχ H w • « • • · · • • • o c i-η m ΙΠ sO o Mf o r* co ř. o os m CO CM 00 O 04 co Os 0-. •P tí O 34 sř un 04 r> co n 04 co on a co m co O co σι 04 04 04 3 i-4 1-4 f-4 w ► rt> +) +1 +1 +i +i +ι~· +1 +1 44 u ΓΜ OS o osin rs 04 σ» o pď n • · • • ·· · • * • <n VI O m t-4 C4 <} 00 04 1-4 o CO Ό co on co θ' 04 co Os <1 <d w OS O co co 'ř »-t i-4 SO Os JJ a • · • • « · • • • •H a a un un 1—4 co ΟΊ un r> on Γχ σ> (» 3 •H o +1 -H +1 +1 +1 +1 +i +1 +1 P u o a Γχ r* sr Γ- O CM on Ί· σ» &amp; • · • • · · • • • «4 •M so m o os 04 rx co ř-4 OS B CO "4* a 1-4 so os f-4 CO Os so rx Γχ m σι θ' o sO OS • · • • · · • • « un t-4 m σι rt co 04 f-4 m ctJ i—4 04 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 Ή 4-1 M 1-4 CO O on 04 co 1-4 ca • « • • · · • • • SO 04 on i-t m os 43 in on CO '•o rx 04 SO OS 1-H CO Os a sO sO sO \O so sO sO sO sO • X» g 1 X» tí tí M fl ω o 3 ť H 'tí CUM *CÍ· i i—♦ ť - . c (8 ' 0 33 H o jo x: jo tí o J= -C d 'tí •fi 1 s o e rS e jo <rí 3 : a<n k 3 am o o A o o o M· ® O O Ό Ό iu 8 0. SO < A P* £H σι 04 0M —· CM 04 03 O 04 on *4· <r 44 4-1 co • • on i—4 03 1—1 n ε □ «3 • * ► •F< Φ Ui cn a o σ>σι σιo d+1 +1
CM I"·Mf CM
ΜΓ <M un o r-4 a. S II rt • · O Φ £ O o a £. a w «f4 4-1 —» co £ •f1 s X O sO on on ω • • ε \ o O l—C 44 44 o rx 03 e sO Os a • • x-* on ΓΧ >»
h p 0
O - 14 -
Podle jiného význaku se tedy vynález dále týká farmace-utické kompozice pro systémovou transdermální aplikaci, která obsáhuje sloučeninu obecného vzorce I* v podobě volné báze nebo vpodobě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, v kom-binaci s farmaceutickým nosičem nebo zřeúovadlem, vhodným prosystémovou transdermální aplikaci. A podle ještě dalšího význaku se tento vynález týká použitísloučeniny obecného vzorce I* v podobě volné báze nebo v podoběfarmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, jako účinnélátky při výrobě farmaceutické kompozice vhodné pro systémovoutransdermální aplikaci. Účinné látky lze aplikovat v jakékoliv obvyklé tekuté nebopevné transdermální farmaceutické komposici, jak je to napříkladpopsáno v publikaci Remingtonů Eharmaceutical Sciences 16th Edition Mack; Sucker, Fuchs a Spieser, Pharmazeutische Technologie 1. vydání, Springer a v britském pat. spise č. 2098865 A nebo vDOS 3212055, na jejichž obsah se odkazuje.
Obvykle se komposice upravuje do podoby viskózní tekutiny,masti, pevného nosiče nebo matrice. Účinná látka je napříkladdispergována v pevném nosiči nebo matrici, které jsou vyrobenyz gelu nebo tuhého polymeru, například hydrofilního polymeru,jak je například popsáno v Evropské pat. přihlášce č. 155*229. Účinná látka může být inkorporována do náplasti.
Kompozice pro transdermální aplikaci mohou obsahovat od 1až asi do 20 % hmot, účinné látky obecného vzorce I* v podoběvolné báze nebo v podobě farmaceuticky přijatelné adiční solis kyselinou.
Farmaceutické kompozice pro transdermální aplikaci lze po- užívat při stejných indikacích jako při perorální nebo intrave- nózní aplikaci. Dávka farmaceuticky účinné látky, která má být podávána, bude záviset individuálně na charakteristikách uvol- - 15 - ňování účinné látky z farmaceutických kompozic, na rychlosti pe-netrace účinné látky, která byla pozorována v testech in vitroa in vivo, na mohutnosti účinku účinné látky, na velikosti plo-chy pokožky, se kterou je ve styku, na části těla, na které jejednotka připevněna a na požadovaném trvání účinku. Množství ú-činné látky a velikost plochy, na kterou působí farmaceutickákompozice apod., lze stanovit rutinními testy biologické dostup-nosti srovnáváním krevních hladin účinných látek po aplikaci ú-činné látky ve farmaceutické kompozici podle vynálezu na intakt-ní pokožku a krevních hladin účinné látky, které lze pozorovatpo perorální nebo intravenózní aplikaci terapeuticky účinné dávkyfarmakologicky účinné látky.
Když se podává denní dávka účinné látky pro perorální aplikaci, bude volba vhodného množství léčiva, které má být inkorporo-váno do transdermální kompozice podle vynálezu, záviset na far-makokinetických vlastnostech účinné látky, včetně nárazového ú-činku, na množství účinné látky, které může být absorbováno po-kožkou z matrice, přicházející v úvahu pro určitou aplikační o-blast a na době, po kterou kompozice má být aplikována. Tedy ú-činná látka s vysokým nárazovým účinkem může vyžadovat relativněnízké množství v transdermální kompozici při srovnání s perorál-ní denní dávkou, poněvadž nárazovému účinku má být zabráněno.Naproti tomu obecně jen asi zhruba 50 % účinné látky se uvolníz matrice do pokožky v období 3 dnů.
Obecně činí plocha účinného kontaktu zásobníku účinné látkys pokožkou u farmaceutické kompozice podle vynálezu asi 1 až asi50 Čtverečních centimetrů, s výhodou asi 2 až 20 čtverečních centi-metrů a doba trvání aplikace je uvažována asi 1 až 7 dní, s vý-hodou 1 až 3 dny.
Sloučenina A může být například aplikována v dávce 10 mg naploše asi 10 cm , jednou za každé tři dny. Následující příklad vynález blíže ilustruje, ale neomezuje. - 16 - Příklad 2 Příprava transdermální kompozice obsahující hydrofilní polymer
Složení: 280 - 2416
Plastifikátor, například Brij 97 sloučenina A 20 % 100 30 % Durotack 44 % 6 i» : registrovaná ochranná známka, dodává firma Hčhm, Darm-stadt , SBN, : registrovaná ochranná známka, dodává firma Delft Natio-nal Chemie, Zutphen, Nizozemí, : registrovaná ochranná známka, dodává firma Atlas Chemie,SBN.
Jednotlivé složky se přidávají k acetonu nebo ethanolu nebok jinému vhodnému těkavému organickému rozpouštědlu a míchají zavzniku viskózní hmoty. Hmota se rozetře na povrch polyesterovéfolie kombinované s hliníkem /tlouštka 23 mikronů/ s použitímobvyklého zařízení, za vytvoření filmu o tlouštce 0,2 mm, pokudje vlhký. Film se nechá uschnout při teplotě místnosti po dobu 4až 6 hodin. Hliníková folie se potom rozřeže na kousky o veli-kosti plochy asi 10 cm .
Sloučeniny vzorce I, jakož i sloučeniny obecného vzorce I* vpodobě volné báze nebo v podobě farmaceuticky přijatelné adičnísoli s kyselinou, popřípadě v kombinaci s vhodným nosičem nebozřeHovadlem, jsou použitelné jako léčiva pro systémovou transder-mální aplikaci při léčení různých duševní chorob, jako například - 17 senilní demence, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey,tardivní dyskinéze, hyperkinéze, mánie, akutních konfúzních porach, Downova syndromu a Friedrichovy ataxie. Λ/. JUDr. Jarmila Traplová

Claims (14)

  1. - 18 - PATENTOVÉ 1 Ό «> “S i O co I u. !5 l -< m . J ι 4 O o c g to Ni rc ςη NÁROKY
    1. Způsob výroby CS?-N-ethyl-3-/(l-dimethylamino)ethyl/-N--methylfenylkarbamátu vzorce I O-CO-N CE,
    /1/ v podobě volné báze nebo v podobě adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň oddě-lení enantiomerů z odpovídajícího racemátu a stupeň izolace zís-kané sloučeniny vzorce I v podobě volné báze nebo v podobě adič-ní soli s kyselinou.
  2. 2. Způsob výroby sloučeniny vzorce I v podobě volné báze nebo v podobě adiční soli s kyselinou v podstatě tak, jak je to uvede-no výše, s odkazem na příklad.
  3. 3. Sloučenina vzorce I v podobě volné báze nebo v podobě adič-ní soli s kyselinou, jak je to definováno v nároku 1.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, vyznačující se tím,·že ji tvoří hydrogentartarát (S)-N-ethyl-3-/(l-dimethylamino) -ethyl/ -N -methylf enylkarbamátu.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 3 nebo 4,vyznačující setím , že je upravena do farmaceuticky přijatelné formy propoužití jako léčivo. 19
  6. 6. Sloučenina podle nároku 3 nebo 4,vyznačující setím , že je upravena do farmaceuticky přijatelné formy propoužití při léčení senilní demence.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 3 nebo 4,vyznačující setím , že je upravena do farmaceuticky přijatelné formy propoužití při léčení Alzheimerovy choroby.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 3 nebo 4,vyznačující setím , že je upravena do farmaceuticky přijatelné formy propoužití při léčení Huntingtonový chorey, tardivní dyskinéze, hy-perkinéze, mánie, akutních konfuzních poruch, Downova syndromunebo Friedrichovy ataxie.
  9. 9. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím ,že obsahuje sloučeninu podle nároku 3 nebo 4 ve farmaceutickypřijatelné formě v kombinaci s farmaceutickým nosičem nebo zře-&amp;ovadlém. my
  10. 10. Farmaceutická kojpozice pro systémovou transdermální aplika-ci, vyznaču-jící se tím , že obsahuje sloučeninuobecného vzorce i'
    ve kterém značí: atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cyklohexylovouskupinu, allylovou nebo benzylovou skupinu, 20 Hg atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou nebo pro- pylovou skupinu, popřípadě a Kg spolu dohromady s atomem dusíku, na kterém jsou vázá-ny, vytvářejí morfolinovou nebo piperidinovou skupi-nu, B^ atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; B^ a B^ jsou totožné nebo rozdílné a každé z nich značí nižšíalkylovou skupinu, přičemž dialkylaminoalkylová skupina je v meta-, ortho-nebo parapploze benzenového jádra, v podobě volné báze nebo v podobě farmaceuticky přijatelné adičnísoli s kyselinou, v kombinaci s farmaceutickým nosičem nebo zře-3.0vadlém vhodným pro systémovou transdermální aplikaci.
  11. 11. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím , že jako sloučeninu obecného vzorce I* obsa-huj e ( S )-N -ethyl-3-/ (l-dimethylamino)ethyl/ -N -methylf enylkarba-mát v podobě volné báze nebo v podobě její farmaceuticky přija-telné adiční soli s kyselinou.
  12. 12. Farmaceutická kompozice podle nároku 10,vyznačují -cí se tím , že jako sloučeninu obecného vzorce I* obsa-huj e (S)-N-ethyl-3-/(l-dimethylamino^ethyl/-N-methylf enylkarba-mát v podobě hydrogentartarátu.
  13. 13. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačují -cí se tím , že jako sloučeninu obecného vzorce I* obsa-huje N-ethyl-3-/(l-dimethylamino) ethyl/-N-methylf enylkarbamát vpodobě volné báze nebo v podobě její farmaceuticky přijatelné a-diční soli s kyselinou.
  14. 14. Použití sloučeniny obecného vzorce i' podle nároku 10 v po-době volné báze nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou jako účinné látky při výrobě farmaceutické kompozicevhodné pro systémovou transdermální aplikaci. Z/. ÍOfoST JUDr. Jarmila Traplová
CS914110A 1987-03-04 1991-12-27 Phenylcarbamates, process of their preparation and pharmaceuticalcomposition comprising thereof CS411091A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3706914 1987-03-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS411091A3 true CS411091A3 (en) 1992-12-16

Family

ID=6322236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS914110A CS411091A3 (en) 1987-03-04 1991-12-27 Phenylcarbamates, process of their preparation and pharmaceuticalcomposition comprising thereof

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5602176A (cs)
JP (3) JP2625478B2 (cs)
KR (1) KR0133686B1 (cs)
AT (1) AT394190B (cs)
AU (1) AU618949B2 (cs)
BE (1) BE1001467A3 (cs)
CA (1) CA1307003C (cs)
CH (1) CH675720A5 (cs)
CS (1) CS411091A3 (cs)
CY (1) CY1735A (cs)
DK (1) DK175762B1 (cs)
ES (1) ES2010527A6 (cs)
FI (1) FI89165C (cs)
FR (1) FR2611707B1 (cs)
GB (1) GB2203040C (cs)
GR (1) GR1000023B (cs)
HK (1) HK110093A (cs)
HU (1) HU201906B (cs)
IE (1) IE61714B1 (cs)
IL (1) IL85609A (cs)
IT (1) IT1219853B (cs)
LU (2) LU87150A1 (cs)
MY (1) MY103225A (cs)
NL (1) NL195004C (cs)
NZ (1) NZ223714A (cs)
PT (1) PT86875B (cs)
SA (1) SA93140384B1 (cs)
SE (1) SE8800731A0 (cs)
ZA (1) ZA881584B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007014973A2 (es) 2005-08-04 2007-02-08 Interquim, S.A. Procedimiento para la obtención de carbamatos de fenilo

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU201906B (en) * 1987-03-04 1991-01-28 Sandoz Ag Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them
JP3598116B2 (ja) * 1994-04-15 2004-12-08 雅臣 伊豫 遅発性ジスキネジアの治療用医薬組成物とその利用
US6251938B1 (en) 1996-12-18 2001-06-26 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd., Phenylethylamine derivatives
DE69725467T2 (de) * 1996-12-18 2004-07-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Phenylethylamin-derivate
IL130528A (en) 1996-12-18 2004-12-15 Teva Pharma Aminoindan derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and uses thereof
US6316023B1 (en) * 1998-01-12 2001-11-13 Novartis Ag TTS containing an antioxidant
GB9800526D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
BR9914251A (pt) 1998-10-01 2001-06-19 Novartis Ag Formulações orais de liberação sustentada
US20040209849A1 (en) * 1998-11-27 2004-10-21 Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft Use of effectors of the central cholinergic nervous system for treatment of delirium
AU2354400A (en) * 1998-12-11 2000-06-26 Bonnie Davis Use of acetylcholinesterase inhibitors on the modulation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis
GB9923045D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Novartis Ag New oral formulations
US6534541B1 (en) 1999-10-19 2003-03-18 Novartis Ag Treatment of ocular disorders
AU5702201A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Mayo Foundation Abeta<sub>42</sub> lowering agents
US20040010038A1 (en) * 2002-02-27 2004-01-15 Eran Blaugrund Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective MAO inhibitors
CZ293014B6 (cs) 2002-10-24 2004-01-14 Léčiva, A.S. Způsob výroby (-)-(S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]fenyl-N-ethyl-N-methylkarbamátu
EP1556019A2 (en) * 2002-10-24 2005-07-27 Merz Pharma GmbH &amp; Co. KGaA Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors
WO2004071431A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for treating neurodegenerative disorders
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
AU2004311577A1 (en) * 2003-07-11 2005-07-21 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease
EP1689704A2 (en) * 2003-10-21 2006-08-16 CoLucid Pharmaceuticals, Inc. Carbamoyl esters that inhibit cholinesterase and release pharmacologically active agents
GB2409453A (en) * 2003-12-24 2005-06-29 Generics Process for the preparation of aminoalkyl phenylcarbamates
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
US20050252144A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-17 Macdonald Robert A Veneers for walls, retaining walls and the like
WO2006004201A1 (ja) * 2004-07-01 2006-01-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. 神経再生促進剤
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
JP4954886B2 (ja) * 2004-11-08 2012-06-20 エムキュア ファーマシューティカルズ リミテッド （ｓ）−３−［（１−ジメチルアミノ）エチル］−フェニル−ｎ−エチル−ｎ−メチル−カルバミン酸の効率的製造方法
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
CA2615063A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Myriad Genetics, Inc. High drug load formulations and dosage forms
ATE546202T1 (de) 2005-09-15 2012-03-15 Sony Computer Entertainment Inc Kabelloser videospielcontroller und verfahren zum betreiben des kabellosen videospielcontrollers
TWI389709B (zh) 2005-12-01 2013-03-21 Novartis Ag 經皮治療系統
AU2006326642B2 (en) * 2005-12-09 2012-05-03 Technion Research And Development Foundation Ltd. Use of low-dose ladostigil for neuroprotection
TW200744576A (en) * 2006-02-24 2007-12-16 Teva Pharma Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof
US7767843B2 (en) * 2006-03-02 2010-08-03 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of phenylcarbamates
US20080033045A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-07 Myriad Genetics, Incorporated Treatment of psychiatric disorders
EP2054373B1 (en) * 2006-08-17 2010-06-30 Alembic Limited Improved process for the preparation of rivastigmine
WO2008037433A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Synthon B.V. Process for making aminoalkylphenyl carbamates and intermediates therefor
EP2420235A1 (en) 2006-10-27 2012-02-22 Medivation Neurology, Inc. Methods and combination therapies for treating alzheimer's disease
EP1942100A1 (en) * 2007-01-04 2008-07-09 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Amorphous and crystalline forms of rivastigmine hydrogentartrate
CA2677241A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-14 Colucid Pharmaceuticals, Inc. Compounds that inhibit cholinesterase
US8013181B2 (en) * 2007-04-10 2011-09-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of rivastigmine and its salts
WO2008124969A1 (fr) * 2007-04-16 2008-10-23 Topharman Shanghai Co., Ltd. Méthode de préparation de rivastigmine et de ses intermédiaires
US7884121B2 (en) * 2007-06-11 2011-02-08 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of phenylcarbamates
CN101795683A (zh) * 2007-07-18 2010-08-04 科露西德医药品公司 用于促进警醒症的方法
US8593728B2 (en) * 2009-02-19 2013-11-26 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Multilayer photonic structures
US20090082436A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched rivastigmine
EP2233465B1 (en) * 2008-01-10 2017-06-28 Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry Preparation method of rivastigmine, its intermediates and preparation method of the intermediates
WO2010023535A1 (en) 2008-08-25 2010-03-04 Jubilant Organosys Limited A process for producing (s)-3-[(1-dimethylamino)ethyl] phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate via novel intermediates
US20100087768A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-08 Forlano Paula Transdermal drug delivery system for liquid active ingredient
GB0823554D0 (en) * 2008-12-24 2009-01-28 Novartis Ag Process for the preparation of optically active compounds using transfer hydrogenation
CN101823970B (zh) * 2009-03-03 2013-05-08 江苏恩华药业股份有限公司 卡巴拉汀及其中间体的合成方法
US10076502B2 (en) 2009-12-22 2018-09-18 Luye Pharma Ag Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof
ES2670227T3 (es) 2009-12-22 2018-05-29 Luye Pharma Ag Sistema terapéutico transdérmico para la administración de rivastigmina o sus derivados
ES2363395B1 (es) * 2010-01-20 2012-02-23 Farmalider, S.A. Composición farmacéutica l�?quida de rivastigmina o de una de sus sales de adición de �?cido para la administración por v�?a oral.
EP2533645B1 (en) * 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
MA34084B1 (fr) 2010-03-29 2013-03-05 Novartis Ag Composition comprenant le peptide amyloïde bêta 1-6 couplé à une particule de type virus et un adjuvant
WO2011151669A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Jubilant Life Sciences Limited Process for producing enantiomerically enriched isomer of 3-(1-aminoethyl) phenyl derivative and employing the same to produce rivastigmine or its pharmaceutically acceptable salt
WO2011151359A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Noscira, S.A. Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative
US8852900B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Codexis, Inc. Biocatalysts and methods for the synthesis of (S)-3-(1-aminoethyl)-phenol
CA2818025A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
PT2468274E (pt) 2010-12-14 2015-09-21 Acino Ag Sistema terapêutico transdérmico para a administração de uma substância ativa
CN102786441B (zh) 2011-05-18 2013-11-13 浙江海正药业股份有限公司 利凡斯的明的制备方法、其中间体以及中间体的制备方法
WO2012161489A2 (ko) 2011-05-20 2012-11-29 에스케이케미칼 주식회사 리바스티그민 함유 패취
AR082640A1 (es) * 2011-08-25 2012-12-19 Amarin Technologies S A Un dispositivo para la administracion transdermal de compuestos alcalinos susceptibles a la degradacion en su forma no salificada
US9333182B2 (en) 2011-08-31 2016-05-10 Sekisui Medical Co., Ltd. Adhesive patch
CN103073456B (zh) * 2011-10-26 2014-03-19 连云港润众制药有限公司 重酒石酸卡巴拉汀中间体的制备方法
EP2594261A1 (en) 2011-11-18 2013-05-22 Labtec GmbH Composition for transdermal administration of rivastigmine
WO2013142339A1 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Novartis Ag Transdermal therapeutic system and method
ES2449215B1 (es) * 2012-09-17 2014-07-14 Galenicum Health S.L. Solución oral de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato
KR20140038237A (ko) 2012-09-20 2014-03-28 에스케이케미칼주식회사 리바스티그민의 안정성이 개선된 의약품
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
CN103896787A (zh) * 2012-12-26 2014-07-02 江苏康倍得药业有限公司 一种卡巴拉汀前体[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制备方法
WO2014111790A2 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Zydus Technologies Limited Stable transdermal pharmaceutical drug delivery system comprising rivastigmine
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
DK2968220T3 (da) 2013-03-15 2021-06-14 Agenebio Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
CN103319374B (zh) * 2013-06-09 2015-04-22 无锡佰翱得生物科学有限公司 一种(s)-卡巴拉汀的不对称合成方法
TW201540301A (zh) 2013-08-16 2015-11-01 Takeda Gmbh 以ｐｄｅ４抑制劑治療認知損傷
EP3083569B1 (en) 2013-12-20 2022-01-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
BR112017025031B1 (pt) 2015-05-22 2023-03-21 Agenebio, Inc Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam
WO2016205739A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Belew Mekonnen Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
CN112601749B (zh) 2018-06-19 2024-03-26 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物，组合物和方法
KR20200035359A (ko) 2018-09-26 2020-04-03 캐딜라 파마슈티클즈 리미티드 리바스티그민 제조용 중간체의 합성
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4469700A (en) * 1981-06-19 1984-09-04 Lowell M. Somers Benzoylecgonine or benzoylnorecgonine as active agents for the treatment of rheumatoid arthritis
IL74497A (en) * 1985-03-05 1990-02-09 Proterra Ag Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives
HU201906B (en) * 1987-03-04 1991-01-28 Sandoz Ag Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007014973A2 (es) 2005-08-04 2007-02-08 Interquim, S.A. Procedimiento para la obtención de carbamatos de fenilo

Also Published As

Publication number Publication date
FR2611707B1 (fr) 1990-04-20
AU618949B2 (en) 1992-01-16
HUT49325A (en) 1989-09-28
JPH09165362A (ja) 1997-06-24
NL195004C (nl) 2003-11-04
ES2010527A6 (es) 1989-11-16
NZ223714A (en) 1994-05-26
GB2203040B (en) 1990-10-24
GB2203040A (en) 1988-10-12
US5602176A (en) 1997-02-11
GR1000023B (el) 1990-01-31
CH675720A5 (cs) 1990-10-31
CA1307003C (en) 1992-09-01
SE8800731D0 (sv) 1988-03-02
DK112588A (da) 1988-09-05
SE8800731L (sv) 1988-09-05
HU201906B (en) 1991-01-28
ATA55188A (de) 1991-08-15
BE1001467A3 (fr) 1989-11-07
PT86875A (pt) 1988-04-01
JPS63238054A (ja) 1988-10-04
GB8804888D0 (en) 1988-03-30
GB2203040C (en) 2014-07-30
IE880583L (en) 1988-09-04
KR0133686B1 (ko) 1998-04-21
FR2611707A1 (fr) 1988-09-09
IE61714B1 (en) 1994-11-30
IT8847693A0 (it) 1988-03-04
IL85609A0 (en) 1988-08-31
ZA881584B (en) 1989-11-29
FI880972A (fi) 1988-09-05
SA93140384B1 (ar) 2006-04-04
LU90297I2 (fr) 1998-12-07
IT1219853B (it) 1990-05-24
JP2625478B2 (ja) 1997-07-02
MY103225A (en) 1993-05-29
FI880972A0 (fi) 1988-03-02
HK110093A (en) 1993-10-29
PT86875B (pt) 1992-05-29
JPH09118617A (ja) 1997-05-06
NL195004B (nl) 2003-07-01
DK175762B1 (da) 2005-02-14
KR880011088A (ko) 1988-10-26
CY1735A (en) 1994-06-03
SE8800731A0 (sv) 1988-09-05
LU87150A1 (fr) 1988-11-17
GR880100125A (en) 1989-01-31
FI89165B (fi) 1993-05-14
IL85609A (en) 1992-07-15
JP2859225B2 (ja) 1999-02-17
AT394190B (de) 1992-02-10
FI89165C (fi) 1993-08-25
DK112588D0 (da) 1988-03-02
AU1255488A (en) 1988-09-08
NL8800436A (nl) 1988-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS411091A3 (en) Phenylcarbamates, process of their preparation and pharmaceuticalcomposition comprising thereof
EP2789617B1 (en) Method of preparation of Enantiomers of spiro-oxindole compounds
Manoury et al. Synthesis of a series of compounds related to betaxolol, a new. beta. 1-adrenoceptor antagonist with a pharmacological and pharmacokinetic profile optimized for the treatment of chronic cardiovascular diseases
DE69610290T2 (de) Behandlung von hornincontinenz durch verwendung von (s)-oxybutynin und (s)-desethyloxybutynin
DE3805744C2 (de) Phenylcarbamate zur Hemmung der Acetylcholinesterase
EP1727539B1 (de) Verwendung von rotigotin zur behandlung und prävention des parkinson-plus-syndroms
KR101754045B1 (ko) 항코넥신제로서의 플레카이니드의 용도 및 향정신 약물 효과를 증강시키는 방법
US6518314B1 (en) Pharmaceutical agents that impede the initiation and progression of primary and secondary DMS disruptions
US6310252B1 (en) [(3-alkoxy-phenoxy)-ethyl]-dialkylamine derivatives and their use as local anaesthetics
CZ240994A3 (en) Enantiomeric 1-phenyl-2-(2-pyridinyl)ethylamine and its use for treating neurodegenerative disorders
DE3844992B4 (de) Hydrogentartrat eines Phenylcarbamats
NL195081C (nl) Fenylcarbamaat.
EA006897B1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, характеризующихся снижением и/или нарушением когнитивных функций
Cannon et al. Resorcinol congeners of dopamine derived from benzocycloheptene and indan
Jackman et al. Synthesis, β-adrenoceptor pharmacology and toxicology of S-(−)-1-(4-(2-ethoxyethoxy) phenoxy)-2-hydroxy-3-(2-(3, 4-dimethoxyphenyl) ethylamino) propane hydrochloride, a short acting β1-specific antagonist
Weinstock et al. Differential effects of d-and l-propranolol on dopamine turnover stimulated by oxotremorine in striatal and mesolimbic areas of rat brain
Nahorski et al. Increased cerebral cyclic GMP concentration induced by muscarinic cholinergic agonists and prostaglandin F2alpha [proceedings].
Sheff et al. Stereoisomers of quaternary and tertiary 4-methyl piperidine analogs of hemicholinium-3.
CZ20023718A3 (cs) Opticky aktivní 2-aminotetralinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek
RU2193555C2 (ru) Метил-изопропил[(3-н-пропоксифенокси)этил]амин или его фармацевтически приемлемая соль, способы его получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ местной анестезии

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic