HU201906B - Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU201906B
HU201906B HU88827A HU82788A HU201906B HU 201906 B HU201906 B HU 201906B HU 88827 A HU88827 A HU 88827A HU 82788 A HU82788 A HU 82788A HU 201906 B HU201906 B HU 201906B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
acid addition
addition salt
active ingredient
Prior art date
Application number
HU88827A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49325A (en
Inventor
Albert Enz
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6322236&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU201906(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HUT49325A publication Critical patent/HUT49325A/hu
Publication of HU201906B publication Critical patent/HU201906B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

A találmány tárgya eljárás új, antikolinészteráz hatású fenil-karbamát-származék és e vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) képletű (S)-N-etil-3-[l-(dimetil-amino)-etil]-N-metil-fenil-karbamát előállítására szabad bázis vagy annak valamilyen savaddiciós sója alakjában.
A képlet mutatja, hogy a szabad bázis optikai forgatása a (-)-előjelnek megfelelő; savaddiciós sók alakjában azonban az előjel akár (+), akár (-) lehet így például a hidrogén-tartarát-só forgatása a (+)-előjelnek megfelelő. A találmány szerinti eljárás - a forgatás irányától függetlenül - mind a bázisformára, mind a savaddiciós sók előállítására vonatkozik, és egyaránt elvégezhető bázis vagy savaddiciós só alakú kiindulási vegyülettel.
A (+)-N-ctil-3-[l-(dimetil-amino)-etil]-N-metil-fenil-karbamát racém keveréket hidrokloridja alakjában ismerteti a 0 193 926 számú európai közrebocsátási irat, ahol ezt a racemátot RA7 HCl-nek jelölik.
E közrebocsátási irat szerint a szabad bázis racemátját úgy állítják elő, hogy a-(m-hidroxi-fenil)-etil-dimetilamint a megfelelő karbamoil-halogeniddel reagáltatnak. Az így kapott vegyület és annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói - amelyek a szabad bázisból ismert módon készíthetők - a központi idegrendszerben acetil-kolinészteráz-gátló hatást fejtenek ki.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyület (-)-enantiomerje és annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói (e vegyületeket a továbbiakban esetenként találmány szerinti vagy (I) képletű vegyületeknek nevezzük) különösen jelentős és szelektív acetil-kolinészterázgátló hatással rendelkeznek.
E felismerésünk nem volt várható, különösen azért nem, mert nem állítható, hogy a dialkil-amino-alkil-oldallánc - amely az optikailag aktív szénatomot tartalmazza - elsősorban felelős a fenil-karbamát-származékok kolinészterázgátló hatásáért.
A találmány szerinti vegyületeket mindeddig nem írták le konkrétan az irodalomban. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a racemátot egy savval - például di-(0,0’-p-toluil)-borkősavval reagáltatjuk, majd az (I) képletű vegyület így kapott savaddíciós sóját frakcionált kristályosítással elkülönítjük. A savaddiciós sótól a szabad bázist ismert módon, lúggal való kezelés útján állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyületek standard vizsgálati módszerekkel igazolható farmakológiai hatással rendelkeznek, s így gyógyászatilag alkalmazhatók. Patkányokban - mind szubkután, mind intraperitoneális vagy orális adagolás útján - könnyen bejutnak a központi idegrendszerbe, ahol az agyterület szempontjából szelektíven gátolják az acetil-kolinészteráz enzimet: a hippocampusban és az agykéregben jelenlévő enzimet erősebben gátolják, mint a csikóit testből (corpus striatumból) vagy az agyúidból vagy a velőből (medullából) származó enzimet A találmány szerinti vegyületek enzimgátló hatása tartós.
Az alábbiakban közölt eredmények bemutatják a találmány szerinti vegyületek farmakológiai profilját a megfelelő izomerekkel és racemátokkal összehasonlítva. Az alábbiakban az „A” vegyület az (I) képletű vegyület hidrogén-tartarátja; a „B” vegyület az előbbi só optikai izomerje; „C”-vel jelöljük az (I) képletű vegyületből és optikai izomerjéből álló racém keveréket hidrokloridja alakjában.
fn vitro vizsgálatok 3 H-Acetil-kolin felszabadulása patkány-hippocampusszeletekből elektromos ingerlés hatására
A patkányok hippocampus-szeleteiből elektromos úton kiváltott 3H-acetil-kolin (’H-ACh) felszabadulás funkcionális in vitro kísérleti modell preszinaptikus muszkarin-autoreceptor-agonisták és -antagonisták vizsgálatára. Ez a modell felhasználható továbbá közvetett módszerként olyan hatóanyagok kiértékelésére, amelyek az acetilkolinészteráz (AChE) enzimet gátolják. Az AChE enzim aktivitásának gátlása előidézi az endogén acetil-kolin (ACh) felhalmozódását, amely azután kölcsönhatásba lép a preszinaptikus muszkarin-autoreceptorokkal, s így a 3H-ACh további felszabadulását gátolja.
Wistar-törzsű, 180-200 g testtömegű patkányok hippocampusából szeleteket készítettünk úgy, hogy keresztmetszet irányában 0,3 mm vastagságú szeleteket vágtunk egy Mcllwain-típusú szövctszeletelő eszközzel. Az így kapott, 3 patkányból származó hippocampus-szelcteket 30 percig 23 ’C hőmérsékleten 6 ml olyan Krebs-Ringer oldatban inkubáltuk, amely 0,5 pCi 3Hkolint tartalmazott, majd átvittük a szuperfúziós kamrába, és szuperfúziót végeztünk olyan Krebs-közeggel, amely 10 μΜ hemikolinium-3 anyagot tartalmazott. A szuperfúziót 30 ’C-on, 1,2 ml/pcrc sebességgel végeztük. A szuperfúzióból 5 percenként összegyűjtött frakciók gyűjtését a szuperfúzió kezdete után 60 perccel indítottuk. Az elektromos ingerlést (2 Hz, derékszögű, 2 msec időtartamú, 10 mA erősségű, 2 percen át tartó) két periódusban végeztük, egyrészt 70 perccel (SJ, másrészt 125 perccel (SJ a szuperfúzió megkezdése után. A vizsgálandó anyagokat az S2 időpont előtt 30 perccel adtuk a szuperfúziós közeghez, amelyben a szuperfúzió 145. percéig voltak jelen. A kísérletek végén a szeleteket tömény hangyasavban szolubilizáltuk, és a szolubilizált szeletek szuperfuzátumában meghatároztuk a tríciumtartalmat. A trícium kiáramlását a trícium percenkénti kiáramlásában megadott sebességként fejeztük ki. A trícium elektromos úton kiváltott kiáramlását úgy számítottuk ki, hogy a 2 percig tartó elektromos ingerlés és az azt követő 13 perc alatti teljes trícium-kiáramlásból kivontuk a trícium-kiáramlás extrapolált alapértékét, és ezt a mintagyűjtés megkezdésekor jelenlévő trícium-tartalom százalékos értékében fejeztük ki. A hatóanyagoknak az ingerléssel kiváltott trícium-kiáramlásra gyakorolt hatását az S2/S1 viszonyszámmal fejeztük ki. Összes kísérleteinket ismétléssel, programozható, 12-csatomás szuperfúziós rendszer segítségével végeztük. A számítás céljára számítógépes programot alkalmaztunk.
E vizsgálatok során az „A” vegyület a hippocampusszeletekből elektromos ingerléssel kiváltott 3H-ACh felszabadulást megközelítőleg 40%-kal gátolta (100 μΜ); a „C” jelű racemát (100 μΜ) ezt a kiáramlást megközelítőleg 25%-ban gátolta. Az A” vegyület és a „C” racemát gátló hatása atropinnal antagonizálható volt. Ezek az eredményeink az AChE-gátló hatással összeegyeztethetők. A B” vegyület ezen a kísérleti modellen hatástalan.
HU 201 906 Β
A patkány különböző agy területeiről származó acetilkolin-észteráz enzimek gátlása
AChE-készítmcnycket állítottunk elő patkányok különböző agy területeiből (agykéregből, hippocampusból és striatumból), és meghatároztuk az IC50 értékeket (a μΜ-ban kifejezett gátló koncentrációkat). Az enzimkészítményeket a gátló hatóanyaggal a meghatározás előtt 15 percig előinkubáltuk.
Az AChE aktivitást Ellman módszerével mértük [Arch. Biochem. Biophys. 82, 70 (1959)]. Patkányok agyszövetét 7,3 pH értékű, 0,25 mmól koncentrációjú, hideg foszfát-pufferoldatban homogenizáltuk, amely 0,1% Triton Χ-100-at tartalmazott Centrifugálás után a tiszta felülúszó folyadék alikvot részleteit használtuk enzimforrásként Az enzimet különböző koncentrációkban vett gáüóval előinkubáltuk. Különböző időtartamok eltelte után hozzáadtuk a szubsztrátumot (0,5 mM acetil-tio-kolin-jodidot), és meghatároztuk a megmaradó aktivitást. Eredményeinket az alábbi 1. táblázatban foglaltuk össze.
1. táblázat
ICso Agykéreg Hippocampus Striatum
A” vegyület 2,8 3,7 3,0
B” vegyület 16,1 14,5 13,8
C” vegyület 3,2 3,9 3,2
A táblázat adati világosan mutatják, hogy az „A” vegyület AChE-gátló hatása valamivel erősebb, mint a „C” racemáté; a „B” vegyület gátló hatása jelentősen gyengébb.
Patkány különböző agyterületeiröl származó acetilkolinészteráz gátlása ex vivő kísérletben
Az „A” vegyületet különböző dózisokban adagoltuk, és 30 perc elmúltával ex vivő módon meghatároztuk a különböző agyterületekről származó AChE-aktivitást. A fentiekben leírt módszert alkalmaztuk. Azt találtuk, hogy orális adagolás után az IC50-érték 7 pmól/kg a striatumban,4 pmól/kg a hippocampusban és 2 pmól/kg az agykéregben. A C” racemát adagolása után kapott IC50-értékek az összes vizsgált agy területeken körülbelül kétszer-háromszor magasabbak. Ha az „A” vegyületet 10 pmól/kg mennyiségben orálisan adagoltuk, akkor az adagolás után 6 órával az AChE-gátlás a striatumban még 16%-osnak adódott; ugyanebben az időpontban e vegyület az enzimaktivitást 44%-ban gátolta a hippocampusban, és 39%-ban gátolta az agykéregben.
In vivő vizsgálatok
A dopamin-metabolizmusra kifejtett hatás vizsgálata
Ezen akut és szubkrónikus kísérleteinkben OFA-törzsű, 150-200 g testtömegű hím patkányokat alkalmaztunk. Az állatokat váltakozva 12 órán át sötétben, majd 12 órán át világosban tartottuk. Az állatokat mindig 11 óra és 13 óra között öltük le. Ezután az állatok agy velejét közvetlenül kimetszettük, jégen feldaraboltuk Glowinski és Iversen módszere szerint [J. Neurochem. 13, 655 (1966)], majd szárazjéghűtéssel lefagyasztottuk, és az elemzés időpontjáig a szövetmintákat-80 °C hőmérsékleten tartottuk.
A dopamint és metabolitjait - azaz a DOPAC-ot (3,4-dihidroxi-fenil-ecetsavat) és a HVA-t (homovanillinsavat) - azokban az agyszöveti extraktumokban határoztuk meg, amelyeket úgy kaptunk, hogy a tárolt agyszöveti mintákat 0,05 mM aszkorbinsavat tartalmazó 0,1 n sósavoldatban homogenizáltuk, majd centrifugáltuk. Vizsgálataink céljára a striatumot és az agykérget alkalmaztuk.
A metabolitokat vagy gázkromatográfiás-tömegfragmentometriás (GCMS) eljárással [Karoum és munkatársai, J. Neurochem. 25,653 (1975); valamint Catabeni és munkatársai, Science 7 75,166 (1972)], vagy fluorimetriás módszerrel [Waldmeier és Maitre, AnalyL Biochem. 57, 474 (1973)] határoztuk meg. A GCMS módszer alkalmazása során a szövetkivonatokat úgy állítottuk elő, hogy ismert mennyiségű deuterizált monoamint és a megfelelő metabolitokat adtuk hozzá belső standardokként.
Megállapítottuk, hogy a striatumban a dopamin metabolizmusa az „A” vegyület, a „B” vegyület és a „C” racemát adagolását követően fokozódik. (Ez a fokozódás annak a következménye, hogy a fenti anyagok az acetil-kolin felhalmozódását idézik elő.) Megfigyelhető azonban, hogy az „A” vegyület hatásosabb, mint a „B” vagy „C” anyag, mivel az „A” vegyület a dopamin-metabolitok koncentrációját a striatumban jobban megnöveli.
Az agyi glükóz felhasználására kifejtett muszkarin- és nikotin-típusú hatások vizsgálata
A központi idegrendszer (CNS) működésében előálló változások a dezoxi-glükóz agyi felhasználásának változásaival kapcsolatosak: ez a jelenség egyidőben szemléltethető több agyterületen Sokoloff és munkatársai autoradiográfiás módszerével [J. Neurochem. 28, 897 (1977)]. E vizsgálat során kolinerg hatóanyagok adagolása közvetlenül (muszkarin-agonisták) vagy közvetett úton (az acetil-kolin felhalmozódásának következtében) a különböző agyterületeken végbemenő glükóz-metabolizmust jellemző módon, „ujjlenyomalszerűen” módosítja.
E vizsgálataink során Wistar-törzsű, 150-200 g testtömegű hím patkányokat alkalmaztunk. A hatóanyagokat különböző adagokban, különböző utakon (intravénásán, orálisan vagy intraperitoneálisan) adagoltuk. [14C]-2-dezoxi-glükózt 125 pC/kg mennyiségben, az állatok leölése előtt 45 perccel adagoltunk. Ezután azonnal kimetszettük az állatok agyvelejét, -80 *C hőmérsékleten lefagyasztottuk, és utána 20 pm vastagságú szeletekre vágtuk. A radigráfiás képfelvételeken az optikai sűrűség értékeit Sokoloff és munkatársai módszerének módosításával határoztuk meg.
Az „A” és „B” vegyületek 7,5 pmól/kg mennyiségben történő orális adagolása után a dezoxi-glükóz felhasználásában, patkányok különböző agyterületein jelentős változásokat figyeltünk meg. Az első 30 percben az „A” vegyület hatásosabb, mint a „B” vegyület. A legjelentősebb változásokat a látható területeken, valamint a thalamus elülső részén és a habenula (nyelecske) oldalsó magvában figyeltük meg.
Az acetil-kolin koncentrációjának vizsgálata patkány különböző agyterületein
Az „A” és „B” vegyületek, valamint a „C” racemát in vivő kifejtett AChE-gátló hatását úgy állapítottuk meg, hogy megmértük az ACh koncentrációját patká-35
HU 201 906 Β nyok különböző agyterületein, a hatóanyag adagolása utáni különböző időpontokban.
E vizsgálatainkban OFA-törzsű, 200-230 g testtömegű patkányokat alkalmaztunk. Az állatokat a fejükre irányított, koncentrált mikrohullámú sugárzással öltük meg [6 kW teljesítményű, 2450 Mhz hullámhosszon működő, 1,7 másodpercig tartó sugárzással; ehhez a Pueschner Mikrowellen-Energietechnik cég (Bréma) gyártmányát alkalmaztuk]. Az állatok agy velejét eltávolítottuk, Glowinski és Iversen eljárásával (1966) szeleteltük, és az elemzés időpontjáig -70 ’C hőmérsékleten tartottuk. Az agyvelőrészeket belső standardként ACh-D4 és Ch(kolin)-d4 anyagokat tartalmazó 0,1 mólos perklórsavoldatban homogenizáltuk, majd centrifugáltuk, és utána az endogén ACh-t és Ch-t deuterizált variánsaikkal együtt dipikril-aminnal (2,2’,4,4’,6,6’-hexanitro-difenil-aminnal) diklór-metánban extraháltuk ionpár formájában. A Ch szerkezeti egységet propionilkloriddal származékká alakítottuk, majd a propionil-kolin és ACh így kapott keverékét nátrium-tio-fenoláttal demetileztük, és utána tömegfragmentometriás úton elemeztük [Jenden cs munkatársai, Anal. Biochem. 55,438 (1973)].
Megfigyeltük, hogy ha egy ízben adagoltunk 25 pmól/kg hatóanyagot orálisan, akkor az ACh koncentrációja a striatumban, agykéregben és hippocampusban megnövekedett. Orális adagolás után a hatás maximuma 30 perc múlva jelentkezett, és az ezt követő 3-4 órában csökkent. Az agykéregben és a hippocampusban az ACh koncentrációja a kontrollállatokcval összehasonlítva még 4 óra után is lényegesen magasabbnak adódott. Ezek a hatások dózisfüggők. A „B” vegyület hatása lényegesen gyengébb, mint a „C” racemáté; és a „C” racemát hatása lényegesen gyengébb, mint az „A” vcgyületé.
A találmány szerinti vegyületek jól tűrhetők, orális adagolás után hatásosak, és hatásuk tartós, amint ezt a fentiekben leírt és más standard vizsgálati módszerekkel igazoltuk.
Mindezek alapján a találmány szerinti vegyületek az aggkori elmegyengeség, Alzheimer-kór, a Huntingtonféle vitustánc, kései mozgászavarok, túlzott mozgékonyság, mániás megbetegedések, akut zavartsági állapotok, Down-tünetcsoport és Friedrich-féle ataxia kezelésére alkalmazhatók.
A javasolt napi dózis körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 25 mg-ig terjed, például körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 5 mg-ig terjedő mennyiségű találmány szerinti vegyületet alkalmazhatunk szilárd vagy folyékony vivő- vagy hígítószerekkel összekevertem
A fentiekkel összhangban a találmány révén lehetővé válik a találmány szerinti vegyületek gyógyszerként való alkalmazása például az aggkori elmegyengeség, Alzheimer-kór, Huntington-vitustánc, kései mozgászavarok, túlzott mozgékonyság, mániás megbetegedések, akut zavartsági állapotok, Down-tünetcsoport és Friedrich-féle ataxia kezelésére.
A találmány azoknak a gyógyászati készítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek egy találmány szerinti vegyületet legalább egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel összekeverve tartalmaznak. Ezek a készítmények a szokásos módon állíthatók elő.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákbán részletesen ismertetjük. E példákban a hőmérsékleteket Celsius-fokokban adtuk meg, és nem korrigáltuk.
1. példa (S)-N-etil-3-[l-(dimetil-arruno)-etil]-N-metil-fenil-karbamát előállítására
130 g (±)-N-etil-3-[l-(dimetil-amino)-etil]-N-metil-fenil-karbamátot és 210 g (+)-di-(0,0’-p-tolil)-borkősav-monohidratot melegítés közben 1,3 liter 2:1 arányú metanol-víz elegyben oldunk. A hűtés után kicsapódott sót szűrjük, és háromszor átkristályositjuk metanol és víz 2:1 arányú elegyéből. Az (S)-enantiomert úgy szabadítjuk fel, hogy a kapott sót 1 n nátronlúg és éter közölt megoszlatjuk; [a] “ = -32,1’ (c = 5, etanolban).
A cím szerinti vegyület hidrogén-tartarátja etanolból való átkristályositás után 123-125 ’C-on olvad, [a] □ = +4,7 (c = 5, etanolban).
2. példa
Mindenben az 1. példa szerinti módon járunk el, azonban di-(0,0’-p-tolil)-borkősav helyett 3-bróm-kámfor-10-szulfonsavat használunk. Termékként az 1. példa cím szerinti vegyületét kapjuk.
3. példa
Mindenben az 1. példa szerinti módon járunk el, azonban a 2 : 1 arányú metanol-víz elegy helyett tiszta metanolt, tiszta etanolt vagy 1 : 1 arányú acetonitril-víz elegyet használunk. Termékként az 1. példa cím szerinti vegyületét kapjuk.
4. példa
Mindenben az 1. példa szerinti módon járunk el, azonban megoszlató vegyszerként nátronlűg helyett kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy kálium-hidroxidot használunk. Termékként az 1. példa cím szerinti vegyületét kapjuk.
A találmány révén lehetővé válik továbbá az (I) képletű vegyületek szisztémás, bőrön át történő (transzdermális) alkalmazása szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában.
Az (I) képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóikat, valamint előállításukat és acetilkolinészteráz-gátlókként történő alkalmazásukat ismerteti a fentebb már idézett, 0 193 926 számú európai közrebocsátási irat. Az (I) képletű vegyületek közé tartoznak a fentiekben definiált „A” vegyület és a „C” racemát.
Azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyületek mind szabad bázis, mind annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak alakjában (e vegyületeket az alábbiakban esetenként „a találmány szerinti adagolásra alkalmas vegyületeknek” nevezzük) bőrön át történő (perkután) adagolás után a bőrön át váratlanul kedvezően felszívódnak.
Az (I) képletű vegyületeknek bőrön át történő behatolása standard in vitro és in vivő vizsgálatokkal igazolható.
In vitro vizsgálatra alkalmas a jól ismert diffúziós próba, amelyet a 2 098 865 számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban kifejtett elvek szerint, valamint T. J. Franz módszerével [J. Invest. Dermatol. 64,194 (1975)] végezhetünk. A hatóanyag - vagy radioaktívan jelzett alakjának - oldatát ép emberi bőr vagy szőrmentesített
-4Ί
HU 201 906 Β patkánybőr körülbelül 2 cm2 felületének egyik oldalára adagoltuk. A bőrfelület másik oldalát fiziológiás konyhasóoldattal érintkeztettük. A hatóanyagnak a konyhasóoldatban kialakuló koncentrációját a szokásos módon - például túlnyomásos folyadékkromatográfiával vagy spektrofotometriás úton - vagy a radioaktivitás meghatározásával mértük.
E vizsgálat során patkánybőrt alkalmazva például a következő áthatolási sebességeket figyeltük meg:
A fentiekben definiált „A” vegyület: 23,6 ± 14,9%
Az (I) képletű vegyület szabad bázis formájában: 28,0 ± 8,2%
Továbbá azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyületek, amelyek a fentiek értelmében transzdermálisan adagolhatok, az acetilkolinészterázt tartósan és állandó mértékben gátolják Standard vizsgálati módszerekkel igazolható, hogy a hatás lassan következik be, és ez különösen előnyös e vegyületek elviselhctősége szempontjából.
így például megmértük a találmány szerinti adagolásra alkalmas (1) képletű vegyületeknek a patkányagy különböző területeiről származó acetilkolinésztcrázokra kifejtett gátló hatását ex vivő vizsgálatban a vegyületek transzdermális adagolása után, és összehasonlítottuk az egyéb utakon végzett adagolás után kapott gátlások értékeivel.
A vegyületeket n-heptánnal 1 vagy 3 mg/20 μΐ koncentrációra oldottuk vagy hígítottuk. OFA-törzsű, mintegy 250 g testtömegű hím patkányok nyaki területét leborotváltuk, és az oldatot mikropipettával juttattuk a bőrre. Az alkalmazás helyét azonnal befedtük vékony műanyagfilmmel vagy tapasszal. Az állat a tapaszhoz nem férhetett hozzá. Az adagolás után különböző időpontokban lefejezéssel megöltük az állatokat, és a megmaradó AChE aktivitást mértük.
A fentiekben definiált „A” vegyület transzdermális adagolása például tartósan és dózistól függő módon gátolta az acetilkolinészterázt. Szemben a hatásnak azzal a gyors fellépésével, amelyet orális vagy szubkután adagolás után figyeltünk meg (a hatás maximuma 15, illetve 30 perc múlva), transzdermális adagolás után az AChE gátlása lassan lépett fel (a hatás maximuma több mint 2 óra múlva jelentkezett), és ez nem érintette az AChE-gátlás agyterületek szerinti szelektivitását
Eredményeinket az alábbi 2. táblázatban összegeztük. A transzdermális alkalmazás után 24 órával még megfigyelhettük az AChE-aktivitás gátlását a centrális és perifériás területeken: ezzel szemben az ,A” vegyület orális alkalmazása után 24 órával az enzimgátlás már nem volt megfigyelhető, és szubkután adagolás után 24 órával csak a szívben jelenlevő acetilkolinésztcráz gátlása volt jelentős.
2. táblázat
AChE-aktivitás a kontrollértékek százalékában ± SD
A kezelés után eltelt idő Állatszám n Agykéreg Hippocampus Striatum Agyhíd/velő Szív Vér
30 gmól/kg
transzdermálisan 0.5 óra 6 86.1 ± 5.6 86.7 ± 5.9 89.7 ± 8.4 91.5 ±3.8 109.0 ±9.3 71.3 ± 12.3
6 óra 6 42.4 ±11.7 45.7 ±15.0 65.9 ±15.5 53.6 ±13.3 52.0 ±13.1 41.9 ±13.1
24 óra 6 73.8 ± 5.7 80.4 ± 8.8 81.0 ±8.2 85.3 ±4.2 63.9 ± 12.5 78.1 ± 17.8
10 pmól/kg
orálisan
0.5 óra 6 21.0 ±3.5 19.7 ±3.8 32.9 ± 10.7 26.6 ±4.0 71.2 ±11.2 34.0 ±2.0
6 óra 6 65.3 ±21.3 62.0 ± 15.4 87.5 ± 8.8 80.3 ± 9.2 101.0 ±7.0 77.2 ± 14.7
24 óra 6 99.2 ±8.9 97.2 ±7.1 96.7 ± 3.3 104.1 ±6.8 94.2 ±9.2 97.2 ± 13.8
8|imól/kg
szubkután úton 0.5 óra 6 16.8 ± 2.0 18.3 ±3.1 28.2 ± 12.2 20.9 ± 2.9 33.3 ± 5.6 17.4 ±4.1
6 óra 6 85.1 ± 1.6 81.4 ±7.6 82.9 ± 2.8 87.1 ±4.1 51.0 ± 17.9 79.5 ± 8.2
24 óra 6 93.8 ±5.9 99.9 ±9.9 91.0 ±2.3 98.7 ±6.0 65.7 ±21.2 105.7 ±16.1
Kontrollértékek (pikomól/mg x perc ± SD, n = 15):
Agykéreg:
Agyhíd/velő:
3,67 ± 0,30 7,98 ±0,36
Hippocampus:
Szív:
4,42 ±0,30 2,27 + 0,39
Striatum: 33,8 + 3,08
Vér: 331,4 ±44,2
HU 201 906 Β
A találmánynak egy további tárgya tehát olyan, szisztémás transzdermális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények előállítása, amelyek egy (I) képletű vegyületet szabad bázis vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója alakjában szisztémás transzdermális adagolásra alkalmas, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel együtt tartalmaznak.
A találmány körébe tartozik továbbá az (I) képletű vegyületek szabad bázis vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sója alakjában hatóanyagként történő alkalmazása szisztémás transzdermális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A hatóanyagokat bármilyen szokásos, folyékony vagy szilárd, transzdermálisan alkalmazható gyógyászati készítmény alakjában adagolhatjuk. Ilyen gyógyászati készítményeket ismertet a „Remington’s Pharmaceutical Sciences” kézikönyv 16. kiadása (Mack); továbbá Sucker, Fuchs és Spieser: „Pharmazeutische Technologie” 1. kiadás (kiadó: Springer); valamint a 2 098 865 számú nagy-britanniai közrebocsátási irat és a 3 212 053 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat, amelyekre az alábbiakban hivatkozunk.
A készítmény célszerű alakja viszkózus folyadék, kenőcs, vagy szilárd tartály (rczcrvoár) vagy mátrix. így például a hatóanyagot gélből vagy szilárd polimerből készített mátrixban diszponálhatjuk: e célra alkalmas hidrofil polimert ismertet a 0 155 229 számú európai közrebocsátási irat.
A hatóanyagot tapaszba is ágyazhatjuk.
A transzdermális adagolásra alkalmas készítmények az (Γ) általános képletű hatóanyagot körülbelül 1 tömeg%-tól körülbelül 20 tömeg%-ig terjedő mennyiségben, szabad bázis vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója alakjában tartalmazhatják.
A transzdermális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket ugyanazon indikációs területeken használhatjuk, mint az orális vagy intravénás adagolás céljára előállított készítményeket. A gyógyászati szempontból hatásos anyag mennyisége egyedileg függ a hatóanyag felszabadulásának paramétereitől, a hatóanyag in vitro és in vivő vizsgálatok során megfigyelt behatolási sebességétől, a hatóanyag hatásosságától, a bőr és a hatóanyag érintkezési felületének méretétől, a testnek attól a részétől, amelyre a gyógyászati készítményt helyezzük, valamint a hatás időtartamától. A gyógyászati készítmény szükséges hatóanyagmennyiségét, valamint a gyógyászati készítmény alkalmazási területét rutinszerű biológiai hasznosulás! vizsgálatokkal határozhatjuk meg, amelyek során összehasonlítjuk egyrészt a hatóanyag vérszintjét a hatóanyagnak gyógyászati készítményben ép bőrön át történő adagolása után, másrészt a hatóanyag vérszintjét a hatóanyag terápiás szempontból hatásos orális vagy intravénás dózisának adagolása után.
Ha adva van egy hatóanyag orális adagolásra megfelelő napi dózisa, akkor egy találmány szerinti transzdermális adagolásra alkalmas készítményben szükséges hatóanyagmennyiség függ: a hatóanyag farmakokinetikai tulajdonságaitól, beleértve a metabolizmus kezdete előtti (first pass) hatást; a hatóanyagnak azon mennyiségétől, amely az adott mátrixból a bőrön át adott idő alatt, az alkalmazás adott területén felszívódhat; valamint attól az időtartamtól, amelynek során a készítményt alkalmazzuk. így például ha egy hatóanyag „first pass” hatása erős, akkor a transzdermális készítményben viszonylag csekély hatóanyagmennyiség szükséges az orális napi adaggal összehasonlítva, mivel így a „first pass” (első fázisú) hatást elkerüljük. Másrészről egy mátrixban levő hatóanyagnak általában legfeljebb megközelítően 50%-a szabadul fel a bőrre 3 nap alatt.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények bőnél való érintkezési felülete körülbelül 1 cm2-től körülbelül 50 cm2-ig teljed, előnyösen 2 cm2 és 20 cm2 között van. Célszerű a készítményt 1-7 napig, előnyösen 1-3 napig alkalmazni.
Az „A” vegyület például 10 mg adagban, mintegy 10 cm2 felületen 3 naponként adagolható.
A találmány szerinti eljárással gyógyászati készítmény előállítását az alábbi kiviteli példában mutatjuk be.
5. példa
Hidrofil polimert tartalmazó transzdermális készítmény előállítása
Komponensek (I) képletű vegyület, például az „A” vegyület 20%
Hidrofil polimer, például Eudragit E 100* 30%
Nem duzzadó akrilát-polimer, például Durotack 280-2416“ 44%
Lágyítószer, például Brij 97’” 6% ’: védett kereskedelmi név; beszerezhető a Rohm cégtől (Darmstadt, NSZK) védett kereskedelmi név; beszerezhető a Delft National Chemie cégtől (Zutphen, Hollandia) védett kereskedelmi név; beszerezhető az Atlas Chemie cégtől (NSZK)
A komponenseket acetonba vagy etanolba, vagy valamilyen más megfelelően illékony szerves oldószerbe adagoljuk, és viszkózus tömeggé keveijük. A viszkózus tömeget alumíniummal bevont, 23 mikron vastagságú poliészter-fóliára visszük fel szokásos berendezéssel, s így nedves formában 0,2 mm vastagságú filmet kapunk. A filmet szobahőmérsékleten 4-6 órán át száradni hagyjuk, majd az alumíniumfóliát körülbelül 10 cm2 területű darabokra vágjuk.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) képletű (S)-N-etil-3-[ 1 -(dimetil-amino)etil]-N-metil-fenil-karbamát előállítására valamilyen savaddíciós sója vagy szabad bázis alakjában, azzal jellemezve, hogy a megfelelő racemátot egy savval reagáltatjuk, és az (I) képletű vegyület így kapott savaddíciós sóját frakcionált kristályosítással elkülönítjük, és kívánt esetben a sóból felszabadítjuk a szabad bázist.
  2. 2. Eljárás acetilkolinészteráz-gátló, aggkori elmegyengeség, Alzheimer-kór, Huntington-féle vitustánc, kései mozgászavarok, túlzott mozgékonyság, mániás megbetegedések, akut zavartsági állapotok, Down-tünetcsoport és Friedrich-féle ataxia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti eljárás-611
    HU 201 906 Β sál előállított (I) képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszeikészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás bőrön át szisztémásán adagolható gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő5 és segédanyagokkal összekeverve transzdermális, szisztémás adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU88827A 1987-03-04 1988-02-22 Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them HU201906B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3706914 1987-03-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49325A HUT49325A (en) 1989-09-28
HU201906B true HU201906B (en) 1991-01-28

Family

ID=6322236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU88827A HU201906B (en) 1987-03-04 1988-02-22 Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5602176A (hu)
JP (3) JP2625478B2 (hu)
KR (1) KR0133686B1 (hu)
AT (1) AT394190B (hu)
AU (1) AU618949B2 (hu)
BE (1) BE1001467A3 (hu)
CA (1) CA1307003C (hu)
CH (1) CH675720A5 (hu)
CS (1) CS411091A3 (hu)
CY (1) CY1735A (hu)
DK (1) DK175762B1 (hu)
ES (1) ES2010527A6 (hu)
FI (1) FI89165C (hu)
FR (1) FR2611707B1 (hu)
GB (1) GB2203040C (hu)
GR (1) GR1000023B (hu)
HK (1) HK110093A (hu)
HU (1) HU201906B (hu)
IE (1) IE61714B1 (hu)
IL (1) IL85609A (hu)
IT (1) IT1219853B (hu)
LU (2) LU87150A1 (hu)
MY (1) MY103225A (hu)
NL (1) NL195004C (hu)
NZ (1) NZ223714A (hu)
PT (1) PT86875B (hu)
SA (1) SA93140384B1 (hu)
SE (1) SE8800731L (hu)
ZA (1) ZA881584B (hu)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL195004C (nl) * 1987-03-04 2003-11-04 Novartis Ag Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat.
EP0755685A4 (en) * 1994-04-15 2000-05-03 Meiji Seika Kaisha PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING LATE DYSKINESIA
US6251938B1 (en) 1996-12-18 2001-06-26 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd., Phenylethylamine derivatives
DK0966435T3 (da) 1996-12-18 2005-08-15 Teva Pharma Aminoindanderivater
JP4116085B2 (ja) * 1996-12-18 2008-07-09 テバ・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド フェニルエチルアミン誘導体
US6316023B1 (en) * 1998-01-12 2001-11-13 Novartis Ag TTS containing an antioxidant
GB9800526D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
IL141762A0 (en) 1998-10-01 2002-03-10 Novartis Ag New oral formulations
US20040209849A1 (en) * 1998-11-27 2004-10-21 Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft Use of effectors of the central cholinergic nervous system for treatment of delirium
JP2002531502A (ja) * 1998-12-11 2002-09-24 デイビス、ボニー 視床下部−下垂体−生殖腺軸変調に於けるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用
GB9923045D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Novartis Ag New oral formulations
US6534541B1 (en) 1999-10-19 2003-03-18 Novartis Ag Treatment of ocular disorders
AU5702201A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Mayo Foundation Abeta<sub>42</sub> lowering agents
US20040010038A1 (en) * 2002-02-27 2004-01-15 Eran Blaugrund Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective MAO inhibitors
CZ293014B6 (cs) * 2002-10-24 2004-01-14 Léčiva, A.S. Způsob výroby (-)-(S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]fenyl-N-ethyl-N-methylkarbamátu
MXPA04006900A (es) * 2002-10-24 2004-10-15 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Politerapia que utiliza derivados de 1-aminociclohexano e inhibidores de acetilcolinesterasa.
WO2004071431A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for treating neurodegenerative disorders
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
JP2007528857A (ja) * 2003-07-11 2007-10-18 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド アルツハイマー病の処置のための薬学的方法、投与レジメンおよび投薬形態
CN1898201A (zh) * 2003-10-21 2007-01-17 森蒂有限公司 可抑制胆碱酯酶和释放药理学活性试剂的氨基甲酸酯
GB2409453A (en) 2003-12-24 2005-06-29 Generics Process for the preparation of aminoalkyl phenylcarbamates
US20070293538A1 (en) * 2004-04-13 2007-12-20 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders
MXPA06012165A (es) * 2004-04-29 2007-01-17 Keystone Retaining Wall System Chapas para muros, muros de contencion y similares.
US20080045500A1 (en) * 2004-07-01 2008-02-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nerve Regeneration Stimulator
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020853A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
EP1856036B1 (en) * 2004-11-08 2016-12-14 Emcure Pharmaceuticals Limited An efficient method for preparation of (s)-3-[(1-dimethyl amino)ethyl]-phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
KR20080039876A (ko) * 2005-07-22 2008-05-07 미리어드 제네틱스, 인크. 높은 약물 충진 제형 및 투여형
ES2267399B1 (es) 2005-08-04 2008-02-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de carbamatos de fenilo.
JP5116679B2 (ja) 2005-09-15 2013-01-09 株式会社ソニー・コンピュータエンタテインメント 強度のコンピュータ画像および音声処理、ならびにコンピュータプログラムとインタフェースするための入力装置
TWI389709B (zh) 2005-12-01 2013-03-21 Novartis Ag 經皮治療系統
ES2632638T3 (es) * 2005-12-09 2017-09-14 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Ladostigilo de baja dosis para el tratamiento de la deficiencia cognitiva
TW200744576A (en) * 2006-02-24 2007-12-16 Teva Pharma Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof
US7767843B2 (en) * 2006-03-02 2010-08-03 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of phenylcarbamates
US20080033045A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-07 Myriad Genetics, Incorporated Treatment of psychiatric disorders
EP2054373B1 (en) * 2006-08-17 2010-06-30 Alembic Limited Improved process for the preparation of rivastigmine
WO2008037433A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Synthon B.V. Process for making aminoalkylphenyl carbamates and intermediates therefor
WO2008051599A2 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Medivation Neurology, Inc. Combination therapies for treating alzheimer's disease using i. a. dimebon and dolepezil
EP1942100A1 (en) * 2007-01-04 2008-07-09 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Amorphous and crystalline forms of rivastigmine hydrogentartrate
US8101782B2 (en) * 2007-02-02 2012-01-24 Colucid Pharmaceuticals, Inc. Compounds that inhibit cholinesterase
EP1980552A3 (en) 2007-04-10 2008-10-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. A process for the preparation of rivastigmine or a salt thereof
CN101707952B (zh) * 2007-04-16 2012-08-29 上海特化医药科技有限公司 一种制备利伐斯的明的方法及其中间体
US7884121B2 (en) * 2007-06-11 2011-02-08 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of phenylcarbamates
AU2008276459A1 (en) * 2007-07-18 2009-01-22 Colucid Pharmaceuticals, Inc. Methods for promoting wakefulness
US8593728B2 (en) * 2009-02-19 2013-11-26 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Multilayer photonic structures
US20090082436A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched rivastigmine
US8324429B2 (en) * 2008-01-10 2012-12-04 Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry Preparation method of rivastigmine, its intermediates and preparation method of the intermediates
US8420846B2 (en) 2008-08-25 2013-04-16 Jubilant Life Sciences Limited Process for producing (S)-3-[(1-dimethylamino)ethyl] phenyl-N-ethyl-N-methyl-carbamate via novel intermediates
US20100087768A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-08 Forlano Paula Transdermal drug delivery system for liquid active ingredient
GB0823554D0 (en) * 2008-12-24 2009-01-28 Novartis Ag Process for the preparation of optically active compounds using transfer hydrogenation
CN101823970B (zh) * 2009-03-03 2013-05-08 江苏恩华药业股份有限公司 卡巴拉汀及其中间体的合成方法
US10076502B2 (en) 2009-12-22 2018-09-18 Luye Pharma Ag Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof
BR112012017168B1 (pt) 2009-12-22 2022-03-15 Luye Pharma Ag Sistemas terapêuticos transdérmicos, seu processo de preparação, e usos de um polímero ou copolímero
ES2363395B1 (es) * 2010-01-20 2012-02-23 Farmalider, S.A. Composición farmacéutica l�?quida de rivastigmina o de una de sus sales de adición de �?cido para la administración por v�?a oral.
CA2789014C (en) 2010-02-09 2019-01-15 Michela Gallagher Methods and compositions for improving cognitive function
SG10201505374TA (en) 2010-03-29 2015-08-28 Novartis Ag Composition comprising the amyloid beta 1-6 peptide coupled to a virus-like particle and an adjuvant
WO2011151669A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Jubilant Life Sciences Limited Process for producing enantiomerically enriched isomer of 3-(1-aminoethyl) phenyl derivative and employing the same to produce rivastigmine or its pharmaceutically acceptable salt
WO2011151359A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Noscira, S.A. Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative
HUE038434T2 (hu) 2010-06-17 2018-10-29 Codexis Inc Biokatalizátorok és módszerek (S)-3(1-aminoetil)-fenol szintéziséhez
WO2012068161A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
ES2545094T3 (es) 2010-12-14 2015-09-08 Acino Ag Sistema terapéutico transdérmico para la administración de un principio activo
CN102786441B (zh) 2011-05-18 2013-11-13 浙江海正药业股份有限公司 利凡斯的明的制备方法、其中间体以及中间体的制备方法
JP6017543B2 (ja) 2011-05-20 2016-11-02 エスケー ケミカルズ カンパニー, リミテッドSk Chemicals Co., Ltd. リバスティグミン含有パッチ
AR082640A1 (es) * 2011-08-25 2012-12-19 Amarin Technologies S A Un dispositivo para la administracion transdermal de compuestos alcalinos susceptibles a la degradacion en su forma no salificada
EP2752188B1 (en) 2011-08-31 2020-05-06 Toyo Ink Sc Holdings Co., Ltd. Adhesive patch
CN103073456B (zh) * 2011-10-26 2014-03-19 连云港润众制药有限公司 重酒石酸卡巴拉汀中间体的制备方法
EP2594261A1 (en) 2011-11-18 2013-05-22 Labtec GmbH Composition for transdermal administration of rivastigmine
WO2013142339A1 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Novartis Ag Transdermal therapeutic system and method
ES2449215B1 (es) * 2012-09-17 2014-07-14 Galenicum Health S.L. Solución oral de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato
KR20140038237A (ko) 2012-09-20 2014-03-28 에스케이케미칼주식회사 리바스티그민의 안정성이 개선된 의약품
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
CN103896787A (zh) * 2012-12-26 2014-07-02 江苏康倍得药业有限公司 一种卡巴拉汀前体[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制备方法
WO2014111790A2 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Zydus Technologies Limited Stable transdermal pharmaceutical drug delivery system comprising rivastigmine
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CA2904767C (en) 2013-03-15 2022-06-21 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
CN103319374B (zh) * 2013-06-09 2015-04-22 无锡佰翱得生物科学有限公司 一种(s)-卡巴拉汀的不对称合成方法
AU2014307803A1 (en) 2013-08-16 2016-03-10 Universiteit Maastricht Treatment of cognitive impairment with PDE4 inhibitor
EP3083569B1 (en) 2013-12-20 2022-01-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2016191288A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
CN108026107B (zh) 2015-06-19 2021-07-30 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CA3104478A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
KR20200035359A (ko) 2018-09-26 2020-04-03 캐딜라 파마슈티클즈 리미티드 리바스티그민 제조용 중간체의 합성
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4469700A (en) * 1981-06-19 1984-09-04 Lowell M. Somers Benzoylecgonine or benzoylnorecgonine as active agents for the treatment of rheumatoid arthritis
IL74497A (en) * 1985-03-05 1990-02-09 Proterra Ag Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives
NL195004C (nl) * 1987-03-04 2003-11-04 Novartis Ag Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat.

Also Published As

Publication number Publication date
US5602176A (en) 1997-02-11
CH675720A5 (hu) 1990-10-31
IL85609A0 (en) 1988-08-31
GB2203040C (en) 2014-07-30
KR880011088A (ko) 1988-10-26
SE8800731A0 (sv) 1988-09-05
NL195004C (nl) 2003-11-04
IT1219853B (it) 1990-05-24
JP2625478B2 (ja) 1997-07-02
FR2611707B1 (fr) 1990-04-20
PT86875A (pt) 1988-04-01
KR0133686B1 (ko) 1998-04-21
NL195004B (nl) 2003-07-01
NL8800436A (nl) 1988-10-03
IE61714B1 (en) 1994-11-30
IT8847693A0 (it) 1988-03-04
AU1255488A (en) 1988-09-08
HK110093A (en) 1993-10-29
JPH09165362A (ja) 1997-06-24
JP2859225B2 (ja) 1999-02-17
FI880972A (fi) 1988-09-05
LU87150A1 (fr) 1988-11-17
DK112588D0 (da) 1988-03-02
JPS63238054A (ja) 1988-10-04
HUT49325A (en) 1989-09-28
GB2203040B (en) 1990-10-24
FI880972A0 (fi) 1988-03-02
BE1001467A3 (fr) 1989-11-07
DK175762B1 (da) 2005-02-14
CY1735A (en) 1994-06-03
ZA881584B (en) 1989-11-29
CA1307003C (en) 1992-09-01
SE8800731L (sv) 1988-09-05
SA93140384B1 (ar) 2006-04-04
CS411091A3 (en) 1992-12-16
IE880583L (en) 1988-09-04
FR2611707A1 (fr) 1988-09-09
ATA55188A (de) 1991-08-15
NZ223714A (en) 1994-05-26
MY103225A (en) 1993-05-29
SE8800731D0 (sv) 1988-03-02
GB2203040A (en) 1988-10-12
GB8804888D0 (en) 1988-03-30
IL85609A (en) 1992-07-15
PT86875B (pt) 1992-05-29
FI89165C (fi) 1993-08-25
GR880100125A (en) 1989-01-31
AU618949B2 (en) 1992-01-16
GR1000023B (el) 1990-01-31
FI89165B (fi) 1993-05-14
ES2010527A6 (es) 1989-11-16
DK112588A (da) 1988-09-05
JPH09118617A (ja) 1997-05-06
AT394190B (de) 1992-02-10
LU90297I2 (fr) 1998-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU201906B (en) Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them
EP2789617B1 (en) Method of preparation of Enantiomers of spiro-oxindole compounds
US9108900B2 (en) Method of treating diseases that respond to therapy by dopamine or dopamine agonists
KR20010034285A (ko) 제약상 활성인 모르폴리놀
DE3805744C2 (de) Phenylcarbamate zur Hemmung der Acetylcholinesterase
CH683427A5 (fr) Composé d&#39;isoquinoléine comme agents de blocage neuromusculaire.
DE10315917A1 (de) Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
KR20230078798A (ko) 약제학적 화합물의 결정형
NL195081C (nl) Fenylcarbamaat.
CN105792821A (zh) 包含1-茚满硫酰胺衍生物的疼痛治疗剂和/或预防剂
SK5862000A3 (en) Dofetilide polymorphs
DE3844992B4 (de) Hydrogentartrat eines Phenylcarbamats
PT1970060E (pt) Utilização de compostos de c-(2-fenilciclo-hexil)metilamina para o tratamento de fibromialgia
RU2193555C2 (ru) Метил-изопропил[(3-н-пропоксифенокси)этил]амин или его фармацевтически приемлемая соль, способы его получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ местной анестезии
EP4043442A1 (en) 6-methyluracil derivatives with anticholinesterase activity and their use
WO2020006563A1 (en) Fluorinated compounds as ph-sensitive analgesics
EP1487784A2 (en) Novel trifluoromethylepinephrine compounds and methods of making and using thereof
PL154777B1 (pl) Sposób wytwarzania nowego fenylokarbaminianu

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG, CH