CN101823970B - 卡巴拉汀及其中间体的合成方法 - Google Patents

卡巴拉汀及其中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101823970B
CN101823970B CN2009100256341A CN200910025634A CN101823970B CN 101823970 B CN101823970 B CN 101823970B CN 2009100256341 A CN2009100256341 A CN 2009100256341A CN 200910025634 A CN200910025634 A CN 200910025634A CN 101823970 B CN101823970 B CN 101823970B
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethyl
rivastigmine
benzyloxy
phenyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2009100256341A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101823970A (zh
Inventor
朱永超
张桂森
马彦琴
杨相平
周英珍
陈亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nhwa Pharmaceutical Corp
Original Assignee
Nhwa Pharmaceutical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nhwa Pharmaceutical Corp filed Critical Nhwa Pharmaceutical Corp
Priority to CN2009100256341A priority Critical patent/CN101823970B/zh
Priority to PCT/CN2010/070848 priority patent/WO2010099745A1/zh
Publication of CN101823970A publication Critical patent/CN101823970A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101823970B publication Critical patent/CN101823970B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种酒石酸卡巴拉汀及其中间体的制备方法，3-苄氧基苯乙酮与二甲经还原胺化得到[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺(II)化合物，经常压氢化胺脱去苄基，得到3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(V)，其再与N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯经缩合反应，卡巴拉汀外消旋物，经D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸拆分后与L-(+)-酒石酸成盐后得酒石酸卡巴拉汀(I)。该方法原料价廉易得，合成路线短，反应步骤少，反应条件温和，各中间体易于分离纯化，适于工业化生产。

Description

卡巴拉汀及其中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及抗老年痴呆药物酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine tartrate)及其中间体制备方法及所述中间体。
背景技术
酒石酸卡巴拉汀，化学名为(S)-N-乙基-N-甲基氨基甲酸-3-[(1-二甲氨基)乙基]苯酯酒石酸盐，是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)，用于治疗轻、中度老年痴呆症，已在国内外临床上使用多年。酒石酸卡巴拉汀结构如式(I)所示：
现有的酒石酸卡巴拉汀的合成工艺有两类：第一类是先合成卡巴拉汀消旋体，然后手性拆分得到目标物；第二类是不对称合成，即将中间体先进行手性拆分，然后经不对称合成得到目标物。第一类合成方法一般都要经由重要中间体3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚来合成得到外消旋体卡巴拉汀。中间体3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚的合成主要有三种方法：A、以间甲氧基苯乙酮为原料，先合成得1-(3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基乙基胺，再经过脱甲基而得；B、以3-羟基苯乙酮为原料，经过与羟胺成肟反应后，将肟还原成伯胺，再经过N-甲基化反应而得；C、中国专利CN1962624A公布了以3-羟基苯乙酮为原料，在催化剂催化下，与N，N-二甲基甲酰胺进行Leuckart反应，得到目标物。A方法需要用氢溴酸或浓硫酸进行脱甲基反应，而氢溴酸或浓硫酸腐蚀性很强，不利于工业化生产；B方法经过三步反应合成得到叔胺，操作复杂，合成周期长，成本高，且选择性差，生成的副产物较多，以致总收率低，约为18％。C方法相对较优，但仍有产物不易纯化，收率偏低的缺点。更重要的是，现有的合成中间体3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚的方法皆有如下的缺陷：3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚为两性化合物，在酸性或碱性溶液中均有一定的溶解度，而现有的合成方法所得到的3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚产物需在酸性条件下游离出来，游离时需将溶液调至酸碱的等当点，在生产上调节等当点是非常困难的，故操作不易进行，生产效率不高。第二类方法即不对称合成方法均需要使用较为昂贵的催化剂，这些催化剂也易使终产品重金属含量超标。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种卡巴拉汀新的合成方法。该方法涉及卡巴拉汀新的中间体，包括研发该新中间体制备重要中间体3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚，以便革除制备3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚过程中诸多不利于工业化生产的缺陷，例如要用的腐蚀性很强的氢溴酸或浓硫酸，操作复杂，合成周期长，成本高，选择性差，生成的副产物较多，总收率低，以及要用较昂贵金属催化剂，使终产品重金属含量超标等等。
为解决上述问题，提供下述技术方案。
式II表示的[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺：
式II表示的[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺的制备方法，包括将3-苄氧基苯乙酮与二甲胺盐在低级醇中，经还原胺化得到[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺(II)化合物。
式II较好的制备方法，包括如下步骤：3-苄氧基苯乙酮与二甲胺盐酸盐在低级醇中，低温下加入碱，然后加入还原剂，于20℃以上反应至少15小时。
式II优选的制备方法，其中低级醇选自C1-C4直链或支链烷醇中一种或它们的混合物；所述低温即不高于5℃，所述的碱选自碱金属的烷氧化物；所述还原剂为未取代的硼烷金属盐或者氰基或烷酰基取代的硼烷金属盐；反应温度为20℃-80℃，反应时间15-30小时。更为优选的工艺条件是：其中低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或它们的混合物；所述低温-5℃-5℃，碱金属的烷氧化物选自甲醇钠、乙醇钠或异丙醇钠；所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、丙二酰氧基硼氢化钠中一种或二种；反应温度为25℃-35℃，反应时间20-25小时。
II表示的[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺用作酒石酸卡巴拉汀的合成中的中间体。
3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(V)的制备方法，包括如下步骤：以低级醇为溶剂，在金属催化剂存在下，[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲胺(II)经常压氢化脱去苄基，即得到(V)；优选工艺条件为：低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中一种或者它们混合物；金属催化剂选自钯炭(Pd/C)或雷尼镍(Raney Ni)。
酒石酸卡巴拉汀的制备方法，包括将3-苄氧基苯乙酮与二甲胺盐经还原胺化得到[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺；将[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺经常压氢化脱去苄基，得到3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚；将3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚与N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯经缩合反应，得(±)-N-乙基-3-[(1-二甲胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯(卡巴拉汀外消旋物)，经D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸拆分后与L-(+)-酒石酸成盐，得酒石酸卡巴拉汀(I)。
酒石酸卡巴拉汀的制备方法中，优选以C1-C4直链或支链烷基低级醇为溶剂，在金属催化剂存在下，[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲胺(II)经常压氢化脱去苄基，即得到3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(V)；将3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(V)与N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯在强碱作用下于室温下进行缩合反应，得到(±)-N-乙基-3-[(1-二甲胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯；(±)-N-乙基-3-[(1-二甲胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯(卡巴拉汀外消旋物)经D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸拆分后得(S)-N-乙基-3-[(1-二甲胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯；(S)-N-乙基-3-[(1-二甲胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯与L-(+)-酒石酸成盐后得酒石酸卡巴拉汀(I)。
更优选的酒石酸卡巴拉汀的制备方法，其中低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中一种或者它们混合物；金属催化剂选自钯炭(Pd/C)或雷尼镍(Raney Ni)；强碱选自氢化钠和/或氨基钠。
本发明中式(II)表示的[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺，是先用市购原料(III)与苄基氯进行常规缩合反应，得到已知化合物(IV)，将(IV)经还原胺化，得到新的中间体II，式II化合物脱去苄基，得到3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(V)，再将V经一系列常规缩合、拆分、成盐反应，最终得到酒石酸卡巴拉汀。
式II的制备方法如流程一所示：
Figure G2009100256341D00041
流程一
上述方法中，式II的制备包括：1)3-羟基苯乙酮(III)与苄基氯在非质子溶剂中，碱性条件下，于30℃以上反应至少20小时得到3-苄氧基苯乙酮(IV)；所述的非质子溶选自二氯乙烷、甲苯、乙醚、乙酸乙酯，丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺，优选甲苯、二甲基甲酰胺、二氯乙烷，所述的碱选自碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、烷氧化物、氢化物或氨基物，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、氢化钠或氨基钠。优选碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾；2)式IV化合物与二甲胺盐酸盐在低级醇中，低温下加入碱，然后加入还原剂，于20℃以上反应至少15小时.所述的低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中一种或它们的混合物；所述的碱选自碱金属的烷氧化物，如甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠；所述的低温为5℃以下；所述还原剂为取代或未取代的硼烷金属盐，如硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、丙二酰氧基硼氢化钠，优选氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、丙二酰氧基硼氢化钠。反应温度为20℃以上，优选20℃-80℃。
本发明中酒石酸卡巴拉汀(I)的制备方法如流程二所示：
Figure G2009100256341D00051
流程二
酒石酸卡巴拉汀的制备包括如下步骤：1)以低级醇为溶剂，在金属催化剂存在下，[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲胺经常压氢化脱去苄基，即得到3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚；低级醇选自C1-C4直链或支链烷醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；金属催化剂选自钯炭(Pd/C)或雷尼镍(raney Ni)，优选Pd/C；  2)3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚与N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯在强碱作用下于室温下进行缩合反应，得到(±)-N-乙基-3-[(1-二甲胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯(卡巴拉汀外消旋物)，强碱选自氢化钠、氨基钠；3)卡巴拉汀外消旋物经D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸拆分后得(S)-N-乙基-3-[(1-二甲胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯(S-型卡巴拉汀碱基)，与L-(+)-酒石酸成盐后得酒石酸卡巴拉汀。流程二方法可参考文献：Stepankova Hana et，alWO2004037771，2003-10-23；Albert Enz US005602176，1995-06-06。
本发明提供一种卡巴拉汀新的合成方法，该方法涉及制备卡巴拉汀及其重要中间体；包括用新中间体制备卡巴拉汀合成中的重要中间体3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚，从而革除现有制备3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚过程中诸多不利于工业化生产的缺陷，例如要用的腐蚀性很强的氢溴酸或浓硫酸，操作复杂，合成周期长，成本高，选择性差，生成的副产物较多，总收率低，以及要用较昂贵金属催化剂，使终产品重金属含量超标等等不利于工业化生产的缺陷。
本发明方法解决了现有酒石酸卡巴拉汀制备技术中中间体3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚不易分离纯化而造成的操作不易进行，生产效率不高的问题。
本发明方法中各单元操作均为常压常温反应，操作简便安全。本发明方法所用原料、试剂、催化剂均为市售的常规试剂，成本低，原料易得。本发明方法中各中间体易于分离纯化、工艺操作简便，大规模工业化生产。本发明合成方法经济性好，反应选择性高，反应副产物少，生产效率提高。
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明。
具体实施方式：
本发明全部原料及试剂均为市售。主要原料及试剂：3-羟基苯乙酮，徐瑞赛科技实业有限公司；N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯，上海灿禾化工有限公司；氰基硼氢钠，营口三新化工有限公司；三乙氧基硼氢化钠，上海海曲化工有限公司；D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸，浙江东阳灵星生化有限公司；L-(+)酒石酸，常茂生物化学工程股份有限公司。
实施例1  [1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺(II)的制备
(1)3-苄氧基苯乙酮(IV)的制备
于250ml反应瓶中加入3-羟基苯乙酮(20g，0.15mol)，二甲基甲酰胺80ml，开启搅拌，溶解后，再加入碳酸钾(0.22mol)，油浴升温至70℃左右，开始滴加苄基氯(19.4g，0.15mol)，滴加过程中控温在70-80℃，滴完后继续于80℃左右保温反应30小时左右，薄层层析法反应完全后(展开剂丙酮∶环己烷＝1∶1(v/v)，紫外显色)，开始减除溶剂，残留液中加入100ml水和50ml乙酸乙酯，充分搅拌分出有机层，水层再用50ml乙酸乙酯提取一次，合并有机层，用50ml水×3次洗涤后，加入无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得目的产物3-苄氧基苯乙酮(30g)，收率93％。1H-NMR、MS与文献[3](Brady，Simon Daniel  WO2006674162005-12-19)一致。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.59(3H，s)，5.11(2H，s)和7.13-7.52(9H，m)
MS：m/z 227.1(MH+)。
(2)[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺(II)的制备
于500ml反应瓶中加入甲醇(270ml)和二甲胺盐酸盐(67g，0.82mol)，再加入3-苄氧基苯乙酮(31g，0.14mol)，降温至0℃左右开始滴加甲醇钠溶液(96g，0.55mol)，滴加过程中控温≤5℃，滴完后加入氰基硼氢化钠(8.2g，0.13mol)，使其缓慢升温至室温，并于25-30℃继续搅拌24小时，过滤，少量甲醇洗涤滤饼，滤液蒸除溶剂后加入200ml 5.5％的氢氧化钠溶液，调pH≥12，用60ml甲苯提取，水层再用30ml甲苯提取一次，合并提取液，用40ml水洗涤一次，分净水，加入无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂后得产物[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺(24.5g)，收率70％。
HNMR(400HZ，CDCl3)，δH1.343-1.360(d，J＝6.8Hz)，δH2.192(s，6H，2CH3)，
δH3.200-3.217(q，J＝6.8Hz，1H，CH)，δH5.049(s，2H，CH2)，
δH6.842-6.867(dd，J＝7.8Hz，ArH)，δH6.883-6.902(d，J＝7.8Hz，ArH)，
δH7.199-7.442(m，6ArH)；
MS：m/z 256.1(MH+)。
实施例2  [1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺(II)的制备
(1)3-苄氧基苯乙酮(IV)的制备
于250ml反应瓶中加入3-羟基苯乙酮(20g，0.15mol)，二氯乙烷70ml，开启搅拌，溶解后，再加入碳酸钾(0.22mol)，油浴升温至50℃左右，开始滴加苄基氯(19.4g，0.15mol)，滴加过程中控温在50-60℃，滴完后继续于60℃左右保温反应24小时左右，薄层层析法反应完全后(展开剂丙酮∶环己烷＝1∶1(v/v)，紫外显色)，开始减除溶剂，残留液中加入100ml水和50ml乙酸乙酯，充分搅拌分出有机层，水层再用50ml乙酸乙酯提取一次，合并有机层，用50ml水×3次洗涤后，加入无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得目的产物3-苄氧基苯乙酮(31.6g)，收率95％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.59(3H，s)，5.11(2H，s)and7.13-7.52(9H，m)
MS：m/z 227.1(MH+)。
(2)[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺(II)的制备
于500ml反应瓶中加入乙醇(250ml)和二甲胺盐酸盐(67g，0.82mol)，再加入3-苄氧基苯乙酮(31g，0.14mol)，降温至0℃左右开始滴加乙醇钠溶液(105g，0.55mol)，滴加过程中控温5℃以下，滴完后加入三乙酰氧基硼氢化钠(25g，0.12mol)，使其缓慢升温至30℃，并于30-35℃继续搅拌20小时，过滤，少量乙醇洗涤滤饼，滤液蒸除溶剂后加入200ml 5.5％的氢氧化钠溶液，调pH≥12，用60ml甲苯提取，水层再用30ml甲苯提取一次，合并提取液，用40ml水洗涤一次，分净水，加入无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂后得产物[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺(25g)，收率71％。
HNMR(400HZ，CDCl3)，δH1.343-1.360(d，J＝6.8Hz)，δH2.192(s，6H，2CH3)，
δH3.200-3.217(q，J＝6.8Hz，1H，CH)，δH5.049(s，2H，CH2)，
δH6.842-6.867(dd，J＝7.8Hz，ArH)，δH6.883-6.902(d，J＝7.8Hz，ArH)，
δH7.199-7.442(m，6ArH)；
MS：m/z 256.1(MH+)。
实施例3  [1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺(II)的制备
(1)3-苄氧基苯乙酮(IV)的制备
于250ml反应瓶中加入3-羟基苯乙酮(20g，0.15mol)，甲苯80ml，开启搅拌，溶解后，再加入碳酸钠(36.3，0.22mol)，油浴升温至80℃左右，开始滴加苄基氯(19.4g，0.15mol)，滴加过程中控温在80-90℃，滴完后继续于90℃左右保温反应20小时左右，薄层层析法反应完全后(展开剂丙酮∶环己烷＝1∶1(v/v)，紫外显色)，开始减除溶剂，残留液中加入100ml水和50ml乙酸乙酯，充分搅拌分出有机层，水层再用50ml乙酸乙酯提取一次，合并有机层，用50ml水×3次洗涤后，加入无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得目的产物3-苄氧基苯乙酮(32.3g)，收率97.8％
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.59(3H，s)，5.11(2H，s)and7.13-7.52(9H，m)
MS：m/z 227.1(MH+)。
(2)[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺(II)的制备
于500ml反应瓶中加入异丙醇(250ml)和二甲胺盐酸盐(67g，0.82mol)，再加入3-苄氧基苯乙酮(31g，0.14mol)，降温至-5℃左右开始滴加异丙醇钠(55g，0.67mol)，滴加过程中控温0℃以下，滴完后加入丙二酰氧基硼氢化钠(22g，0.12mol)，使其缓慢升温至室温，并于25-30℃继续搅拌20小时，过滤，少量异丙醇洗涤滤饼，滤液蒸除溶剂后加入200ml5.5％的氢氧化钠溶液，调pH≥12，用60ml甲苯提取，水层再用30ml甲苯提取一次，合并提取液，用40ml水洗涤一次，分净水，加入无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂后得产物[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺(26.8g)，收率76％。
HNMR(400HZ，CDCl3)，δH1.343-1.360(d，J＝6.8Hz)，δH2.192(s，6H，2CH3)，
δH3.200-3.217(q，J＝6.8Hz，1H，CH)，δH5.049(s，2H，CH2)，
δH6.842-6.867(dd，J＝7.8Hz，ArH)，δH6.883-6.902(d，J＝7.8Hz，ArH)，
δH7.199-7.442(m，6ArH)；
MS：m/z 256.1(MH+)。
实施例4酒石酸卡巴拉汀的制备
1)3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(V)的制备
于500ml反应瓶中依次投入[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺(II)(26.5g，1.04mol)、甲醇(200ml)，开启电磁搅拌，待固体全溶后加入Pd/C(3.6g)，然后用氢气置换3次空气后，通氢于室温下反应，用TLC跟踪反应，待反应完全后，过滤，(Pd/C另行回收)，滤液蒸除溶剂后加入40ml异丙醚，搅拌分散均匀后降温至-10℃左右，过滤，得到3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(13.9g，收率81％)。熔点：89-90℃。
1HNMR(400HZ，CDCl3)δH1.38(d，J＝6.72Hz，3H)，2.22(s，6H，-N(CH3)2)，3.26(q，J＝6.68Hz，1H)，6.26(br，1H，HO-Ar)，6.73(d，J＝8.064Hz，1H)，6.77(d，J＝7.60Hz，1H)，6.81(s，1H)，7.14(t，J＝7.78Hz，1H)；
MS，m/z，166.5(MH+)。
2)(±)-N-乙基-3-[(1-二甲胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯(VI)(卡巴拉汀外消旋物)的制备
于250ml反应瓶中依次加入3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(V)(13.9g，0.084mol)、甲苯(170ml)，开启机械搅拌，并用冰水降温。然后分次加入氢化钠(2.4g，0.1mol)，控温在25℃以下，加完后，继续搅拌1小时，然后滴加N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯(12.4g，0.1mol)，室温下滴完后搅拌反应6小时，然后往其中慢慢加入100ml水，分去水层，甲苯层用水洗涤3次(40ml/次)，分去水层后蒸除溶剂，得卡巴拉汀外消旋物(19.8g，收率94％)。
1HNMR(400HZ，CDCl3)δH1.23(m，3H)，1.35(d，J＝6.69Hz，3H)，2.20(S，6H，-N(CH3)2)，3.01(s，s，3H)，3.24(q，J＝6.62Hz，3H)，3.43(m，2H)，7.00(d，J＝7.83Hz，ArH)，7.07(s，ArH)，7.11(d，J＝7.67Hz，ArH)，7.28(t，J＝7.83Hz，ArH)；
MS，m/z273(M+Na+)。
3)酒石酸卡巴拉汀的制备
在100ml反应瓶中加入40ml的甲醇/水(2∶1，v/v)，卡巴拉汀外消旋物(VI)(4g，0.016mol)，D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸(无水物)[D-(+)-DTTA](6.2g，0.016mol)，加热回流使其溶解，冷却后析出白色晶体；将此白色晶体重复结晶3次，得固体盐(1.92g，mp166-168℃)，+79.2°(c＝1，ethanol)。将此固体盐溶于6ml二氯甲烷中，加入1mol/L的氢氧化钠溶液5ml，充分萃取后，分出有机层，用水(3ml×2)洗涤并用无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，得无色液体即(S)-卡巴拉汀碱基(VII，0.68g)，将此无色液体和L-(+)-酒石酸(0.45g，3mmol)加热溶于20ml乙醇中，加入100ml乙酸乙酯中，沉淀析出。冷却至5℃，抽滤，所得固体干燥后得产物酒石酸卡巴拉汀(I)0.72g，产率：67％，mp125-126℃，[α]D＝+5.5°(c＝5，乙醇)。(文献[1，2]，mp 123-126℃，[α]D＝+4.7--+5.5°(c＝5，乙醇))
实施例5酒石酸卡巴拉汀的制备
1)3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚的制备
于500ml反应瓶中依次投入[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺(26.5g，1.04mol)、无水乙醇(280ml)，开启电磁搅拌，待固体全溶后加入Pd/C(3.6g)，然后用氢气置换3次空气后，通氢于室温下反应，用TLC跟踪反应，待反应完全后，过滤，(Pd/C另行回收)，滤液蒸除溶剂后中加入40ml异丙醚，搅拌分散均匀后降温至-10℃左右，过滤，得到3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(14.2g，收率82.7％)。熔点：88-89℃。
1HNMR(400HZ，CDCl3)δH1.38(d，J＝6.72Hz，3H)，2.22(s，6H，-N(CH3)2)，3.26(q，J＝6.68Hz，1H)，6.26(br，1H，HO-Ar)，6.73(d，J＝8.064Hz，1H)，6.77(d，J＝7.60Hz，1H)，6.81(s，1H)，7.14(t，J＝7.78Hz，1H)；
MS，m/z，166.5(MH+)。
2)(±)-N-乙基-3-[(1-二甲胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯(卡巴拉汀外消旋物)的制备
于250ml反应瓶中依次加入3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(13.9g，0.084mol)、甲苯(170ml)，开启机械搅拌，并用冰水降温。然后分次加入氨基钠(3.9g，0.1mol)，有放热现象，控温在25℃以下，加完后，继续搅拌1小时，然后滴加N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯(12.4g，0.1mol)，控温在25℃以下，滴完后继续于室温搅拌反应6小时，然后往其中慢慢加入100ml水，分去水层，甲苯层用水洗涤3次(40ml/次)，分去水层后，减压蒸除溶剂，得卡巴拉汀外消旋物(19.2g，收率90％)。
1HNMR(400HZ，CDCl3)δH1.23(m，3H)，1.35(d，J＝6.69Hz，3H)，2.20(S，6H，-N(CH3)2)，3.01(s，s，3H)，3.24(q，J＝6.62Hz，3H)，3.43(m，2H)，7.00(d，J＝7.83Hz，ArH)，7.07(s，ArH)，7.11(d，J＝7.67Hz，ArH)，7.28(t，J＝7.83Hz，ArH)；
MS，m/z273(M+Na+)。
3)酒石酸卡巴拉汀(I)的制备
在100ml反应瓶中加入40ml的甲醇/水(2∶1，v/v)，卡巴拉汀外消旋物(4g，0.016mol)，D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸(无水物)[D-(+)-DTTA](6.2g，0.016mol)，加热回流使其溶解，冷却后析出白色晶体；将此白色晶体重复结晶3次，得固体盐(1.96g，mp166-168℃)，+79°(c＝1，ethanol)。将此固体盐溶于6ml二氯甲烷中，加入1mol/L的氢氧化钠溶液5ml，充分萃取后，分出有机层，用水(3ml×2)洗涤并用无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，得无色液体即(S)-卡巴拉汀碱基(VII，0.70g，)，将此无色液体和L-(+)-酒石酸(0.56g，3.80mmol)加热溶于20ml乙醇中。搅拌至澄清后，加入100ml乙酸乙酯中，沉淀析出。冷却至5℃，抽滤，干燥得产物酒石酸卡巴拉汀(I)0.74g，产率：69％，mp124-126℃，[α]D＝+5.4°(c＝5，乙醇)。(文献[1，2]，mp 123-126℃，[α]D＝+4.7--+5.5°(c＝5，乙醇))
实施例6酒石酸卡巴拉汀(I)的制备
1)3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(V)的制备
于500ml反应瓶中依次投入[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺(26.5g，1.04mol)、异丙醇(220ml)，开启电磁搅拌，待固体全溶后加入Pd/C(3.6g)，然后用氢气置换3次空气后，通氢于室温下反应，用TLC跟踪反应，待反应完全后，过滤(Pd/C另行回收)，滤液蒸除溶剂后加入40ml异丙醚，搅拌分散均匀后降温至-10℃左右，过滤，得到3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(13.5g，收率79％)。熔点：89-90℃。
1HNMR(400HZ，CDCl3)δH1.38(d，J＝6.72Hz，3H)，2.22(s，6H，-N(CH3)2)，3.26(q，J＝6.68Hz，1H)，6.26(br，1H，HO-Ar)，6.73(d，J＝8.064Hz，1H)，6.77(d，J＝7.60Hz，1H)，6.81(s，1H)，7.14(t，J＝7.78Hz，1H)；
MS，m/z，166.5(MH+)。
2)(±)-N-乙基-3-[(1-二甲胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯(卡巴拉汀外消旋物)的制备
于250ml反应瓶中依次加入3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(13.9g，0.084mol)、甲苯(170ml)，开启机械搅拌，并用冰水降温。然后分次加入氢化钠(2.4g，0.1mol)，有放热现象，控温在25℃以下，加完后，继续搅拌1小时，然后滴加N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯(12.4g，0.1mol)，控温在25℃以下，滴完后继续于室温搅拌反应6小时，然后往其中慢慢加入100ml水，分去水层，甲苯层用水洗涤3次(40ml/次)，分去水层后蒸除溶剂，得卡巴拉汀外消旋物(20.2g，收率95.8％)。
1HNMR(400HZ，CDCl3)δH1.23(m，3H)，1.35(d，J＝6.69Hz，3H)，2.20(S，6H，-N(CH3)2)，3.01(s，s，3H)，3.24(q，J＝6.62Hz，3H)，3.43(m，2H)，7.00(d，J＝7.83Hz，ArH)，7.07(s，ArH)，7.11(d，J＝7.67Hz，ArH)，7.28(t，J＝7.83Hz，ArH)
MS：，m/z273(M+Na+)。
3)酒石酸卡巴拉汀(I)的制备
在100ml反应瓶中加入40ml的甲醇/水(2∶1，v/v)，卡巴拉汀外消旋物(4g，0.016mol)，D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸(无水物)[D-(+)-DTTA](6.2g，0.016mol)，加热回流使其溶解，冷却后析出白色晶体；将此白色晶体重复结晶3次，得固体盐(1.95g，mp166-168℃)，+79.3°(c＝1，ethanol)。将此固体盐溶于6ml二氯甲烷中，加入1mol/L的氢氧化钠溶液5ml，充分萃取后，分出有机层，用水(3ml×2)洗涤并用无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，得无色液体即(S)-卡巴拉汀碱基(VII，0.67g，)，将此无色液体和L-(+)-酒石酸(0.45g，3.0mmol)加热溶于20ml乙醇中。搅拌至澄清后，加入100ml乙酸乙酯中，沉淀析出。冷却至5℃，抽滤，干燥得产物酒石酸卡巴拉汀(I)0.71g，产率：66％，mp123-125℃，[α]D＝+4.8°(c＝5，乙醇).(文献[1，2]，mp 123-126℃，[α]D＝+4.7--+5.5°(c＝5，乙醇))
文献：
[1]Stepankova Hana et，al WO2004037771，2003-10-23
[2]Albert Enz US005602176，1995-06-06
[3]Brady，Simon Daniel WO200667416 2005-12-19

Claims (6)

1.式II表示的[1-（3-苄氧基-苯基）-乙基]-二甲基胺的制备方法，包括将3-苄氧基苯乙酮与二甲胺盐在低级醇中，低温下加入碱，然后加入还原剂，于20℃以上反应至少15小时，还原胺化得到[1-（3-苄氧基-苯基）-乙基]-二甲基胺
Figure 2009100256341100001DEST_PATH_IMAGE001
；
其中低级醇选自C1－C4直链或支链烷醇中一种或它们的混合物；所述低温即不高于5℃，所述的碱选自碱金属的烷氧化物。
2.权利要求1的式II的制备方法，其中还原剂为未取代的硼烷金属盐或者氰基或烷酰基取代的硼烷金属盐；反应温度为20℃－80℃，反应时间15-30小时。
3.权利要求1的式II的制备方法，其中低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中一种或它们的混合物；所述低温-5℃－5℃，碱金属的烷氧化物选自甲醇钠、乙醇钠或异丙醇钠；所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、丙二酰氧基硼氢化钠中一种或二种；反应温度为25℃－35℃，反应时间20-25小时。
4.酒石酸卡巴拉汀的制备方法，包括将3-苄氧基苯乙酮与二甲胺盐经还原胺化得到[1-（3-苄氧基-苯基）-乙基]-二甲基胺；将[1-（3-苄氧基-苯基）-乙基]-二甲基胺经常压氢化脱去苄基，得到3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚；将3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚与N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯经缩合反应，得卡巴拉汀外消旋物，经D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸拆分后与L-（+）-酒石酸成盐，得酒石酸卡巴拉汀（I）；其中[1-（3-苄氧基-苯基）-乙基]-二甲基胺的制备方法，包括将3-苄氧基苯乙酮与二甲胺盐在低级醇中，低温下加入碱，然后加入还原剂，于20℃以上反应至少15小时，还原胺化得到[1-（3-苄氧基-苯基）-乙基]-二甲基胺，低级醇选自C1－C4直链或支链烷醇中一种或它们的混合物；所述低温即不高于5℃，所述的碱选自碱金属的烷氧化物；所述还原剂为未取代的硼烷金属盐或者氰基或烷酰基取代的硼烷金属盐。
5.权利要求4所述的酒石酸卡巴拉汀的制备方法，包括如下步骤：
　 以C1－C4直链或支链烷基低级醇为溶剂，在金属催化剂存在下，[1-（3-苄氧基-苯基）-乙基]-二甲胺（II）经常压氢化脱去苄基，即得到3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚（V）；
　 将3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚（V）与N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯在强碱作用下于室温下进行缩合反应，得到（±）-N-乙基-3-［（1-二甲胺基）乙基］-N-甲基氨基甲酸苯酯(卡巴拉汀外消旋物)；
　 卡巴拉汀外消旋物经D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸拆分后得（S）-N-乙基-3-［（1-二甲胺基）乙基］-N-甲基氨基甲酸苯酯；（S）-N-乙基-3-［（1-二甲胺基）乙基］-N-甲基氨基甲酸苯酯与L-（+）-酒石酸成盐后得酒石酸卡巴拉汀（I）。
6.权利要求5所述的酒石酸卡巴拉汀的制备方法，其中低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中一种或者它们混合物；金属催化剂选自钯炭或雷尼镍；强碱选自氢化钠和/或氨基钠。
CN2009100256341A 2009-03-03 2009-03-03 卡巴拉汀及其中间体的合成方法 Active CN101823970B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2009100256341A CN101823970B (zh) 2009-03-03 2009-03-03 卡巴拉汀及其中间体的合成方法
PCT/CN2010/070848 WO2010099745A1 (zh) 2009-03-03 2010-03-03 卡巴拉汀及其中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2009100256341A CN101823970B (zh) 2009-03-03 2009-03-03 卡巴拉汀及其中间体的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101823970A CN101823970A (zh) 2010-09-08
CN101823970B true CN101823970B (zh) 2013-05-08

Family

ID=42688162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009100256341A Active CN101823970B (zh) 2009-03-03 2009-03-03 卡巴拉汀及其中间体的合成方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN101823970B (zh)
WO (1) WO2010099745A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102285904B (zh) * 2011-07-11 2013-06-05 中国科学院成都生物研究所 一种卡巴拉汀的制备方法
CN102898333A (zh) * 2012-10-22 2013-01-30 哈药集团三精制药股份有限公司 一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法
CN103664702A (zh) * 2013-12-18 2014-03-26 成都医路康医学技术服务有限公司 一种卡巴拉汀的生产工艺
CN113461554A (zh) * 2020-03-30 2021-10-01 北京泰德制药股份有限公司 一种卡巴拉汀中间体的纯化方法
CN111362814B (zh) * 2020-04-22 2022-09-13 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种卡巴拉汀手性中间体的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004037771A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zentiva, A.S. A method of production of (-)-(s)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenyl-n-ethyl-n-methylcarbamate
CN101343237A (zh) * 2007-07-10 2009-01-14 上海三维制药有限公司 利伐斯的明中间体3-羟基-α-N,N-二甲基苯乙胺的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU201906B (en) * 1987-03-04 1991-01-28 Sandoz Ag Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them
CN100457722C (zh) * 2006-11-10 2009-02-04 暨南大学 一种卡巴拉汀的合成方法
CN101270058B (zh) * 2007-03-21 2013-02-27 江苏万特制药有限公司 一种3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004037771A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zentiva, A.S. A method of production of (-)-(s)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenyl-n-ethyl-n-methylcarbamate
CN101343237A (zh) * 2007-07-10 2009-01-14 上海三维制药有限公司 利伐斯的明中间体3-羟基-α-N,N-二甲基苯乙胺的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010099745A1 (zh) 2010-09-10
CN101823970A (zh) 2010-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101823970B (zh) 卡巴拉汀及其中间体的合成方法
RU2463290C2 (ru) Получение 3-[(1r,2r)-3-(диметиламино)-1-этил-2-метилпропил]-фенола
CN101495447B (zh) (2r,3r)-3-(3-甲氧苯基)-n,n,2-三甲基戊胺的制备
WO2008035381A2 (en) Process for the preparation of amine derivatives as calcimimetics
CN102869644B (zh) 用于制备他喷他多及其中间体的方法
CN105732533A (zh) 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途
EP2349976B1 (en) A process for producing (s)-3-[(1-dimethylamino)ethyl]phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate via novel intermediates
CN101580482A (zh) 一种重酒石酸盐卡巴拉汀的制备方法和应用
CN104803861B (zh) 一种合成盐酸他喷他多的方法
CN101481334B (zh) 一种适于工业化生产的卡巴拉汀的制备方法
CN102796022B (zh) 制备2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐的方法
CN102381988B (zh) 利伐斯的明的中间体化合物的制备方法及中间体化合物
CN101481335B (zh) 卡巴拉汀中间体的制备方法
CN1451660A (zh) 一种制备格拉司琼及其盐的方法
US8324429B2 (en) Preparation method of rivastigmine, its intermediates and preparation method of the intermediates
CN101481333A (zh) 一种新的卡巴拉汀制备方法
EP2711354B1 (en) Preparation method for rivastigmine, intermediates thereof, and preparation method for said intermediates
CN102875408B (zh) 一种阿戈美拉汀的制备方法
CN113004161B (zh) 一种(2r,3r)-3-甲基-3-苯基丙氨酸的制备方法
CN112479876B (zh) 氧氮杂环庚烷类螺环化合物、中间体及其制备方法
CN111517930B (zh) 一种稠合三环衍生物制备方法及中间体
WO2011127794A1 (zh) 手性环状β-氨基芳基丁酸衍生物、其制备方法及通过其制备手性β-氨基芳基丁酸衍生物的方法
CA2598464A1 (en) Process for the production of 2-(2-aminophenyl)-bicyclopropane derivatives
KR100926310B1 (ko) 톨테로딘 라세미체의 중간체
CN116693437A (zh) 一种N-Boc-3-氮杂环丁烷乙酸的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP02 Change in the address of a patent holder
CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: 221009 Xuzhou Economic Development Zone, Jiangsu, Yang Road, No. 18, No.

Patentee after: Jiangsu Nhwa Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 221007 Zhongshan North Road, Jiangsu, No. 289,

Patentee before: Jiangsu Nhwa Pharmaceutical Co., Ltd.