CN102381988B

CN102381988B - 利伐斯的明的中间体化合物的制备方法及中间体化合物

Info

Publication number: CN102381988B
Application number: CN201010270207.2A
Authority: CN
Inventors: 吴树林; 李永超; 谢银君; 张伟
Original assignee: CHIRAL QUEST BIOCHEMICAL (SUZHOU) CO LTD
Current assignee: Chiral Quest Biochemical (Suzhou) Co.,Ltd.; JIANGXI LONG LIFE BIO-PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Priority date: 2010-08-31
Filing date: 2010-08-31
Publication date: 2014-05-28
Anticipated expiration: 2030-08-31
Also published as: CN102381988A

Abstract

本发明公开了一种利伐斯的明的中间体化合物VII的制备方法，其特征在于包含下列步骤：将化合物VI进行脱去羟基的苄基保护基的反应，即可。本发明还公开了利伐斯的明的中间体化合物V、VI和化合物VI的盐酸盐。本发明的制备方法产物产率高，化学纯度和光学纯度均很高，成本低，后处理简单，可应用于工业化生产。

Description

利伐斯的明的中间体化合物的制备方法及中间体化合物

技术领域

本发明具体的涉及一种利伐斯的明的中间体化合物的制备方法及中间体化合物。

背景技术

化合物(S)-3-(1-(N，N-二甲胺基)乙基)苯酚是合成利伐斯的明的关键中间体。利伐斯的明Revastigmine具有中枢选择性抑制胆碱酯酶活性，可以有效治疗早老性痴呆。其酒石酸盐于1997年在瑞士上市。商品名为EXELON，(式VIII)。

式VIII

利伐斯的明Revastigmine含有一个手性碳原子，有R和S两种构型。S构型是其活性成分。

根据现有文献，利伐斯的明Revastigmine的合成方法主要有：

1、手性拆分技术。利用酒石酸，樟脑磺酸，扁桃酸或他们的衍生物作为拆分试剂，进行成盐，结晶，中和，得到所需的S异构体或具有S构型的中间体。代表文献有：US 5602176；WO 200403771；WO 2006048720；EP1939172；WO 2008020452；WO 2007014973；WO 2010023535A1；CN101343236A 101580482A；CN 101613292A等。

化学拆法收率低，而且有一半的异构体无法利用，造成不必要的资源浪费。因此是一种低效率，高成本的生产工艺。

2、手性诱导不对称合成技术。利用化学计量的手性胺，氨基酸；氨基醇，亚磺酰胺等作为手性辅助试剂。代表文献有：WO 2009086705；US5231227；CN 101134738A；CN 101239934A等。上述的不对称诱导合成技术存在试剂价格昂贵，光学收率低，生产成本高的缺陷。另外，某些反应条件苛刻，难以实现工业化生产。

3、不对称催化技术

WO 2005058804描述了用不对称氢转移的方法。但所用铑金属催化剂价格非常昂贵，且用量较大(达1/100)，在价格成本上并不占优势。

J.Org.Chem.2009，74，5302中描述了化学酶动态动力学拆分的方法。但同样存在催化剂用量过大的问题。迄今为止还没有发现此类方法在工业生产中应用的例子。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的利伐斯的明的合成方法中，收率低、成本高、难以应用于工业化生产的缺陷，而提供了一种利伐斯的明的中间体化合物的制备方法及一种中间体化合物。本发明的制备方法产物产率高，化学纯度和光学纯度均很高，成本低，后处理简单，可应用于工业化生产。

本发明涉及一种利伐斯的明的中间体化合物VII的制备方法，其包含下列步骤：将化合物VI进行脱去羟基的苄基保护基的反应，即可；

其中，所述的脱去羟基的苄基保护基的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件，如中国专利CN101343237A所描述。较佳的，上述制备方法包含下列步骤：在甲醇、乙醇或异丙醇溶剂中，在5％或10％Pd/C催化下，将化合物VI和氢气反应，脱去羟基的苄基保护基，即可。其中，氢气的压力较佳的为1-20Bar。

本发明中，所述的化合物VI较佳的以盐酸盐的形式参与反应。

本发明中，所述的化合物VI可由下列方法制得：将化合物V和二甲胺进行亲核取代反应，即可；

其中，基团-OA为本领域常规亲核取代反应中的离去基团，其中A较佳的为C₂-C₈烷酰基、三氟乙酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基或三氟甲磺酰基。

其中，所述的亲核取代反应的方法和条件均可本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：将化合物V与二甲胺的溶液进行亲核取代反应，即可。其中，所述的二甲胺与化合物V的摩尔比较佳的为1～10∶1，更佳的为4～6∶1。所述的二甲胺的溶液较佳的为四氢呋喃、甲醇或水溶液，其中二甲胺的浓度较佳的为1～5M。所述的反应的温度较佳的为0～100℃，优选10-50℃。

上述亲核取代反应结束后，经过简单的萃取、浓缩即可得化合物VI，其为白色固体。

本发明中，所述的化合物V可由下列方法制得：将化合物IV和酰化试剂进行酯化反应，即可；

其中，A的定义同前所述。

其中，所述的酯化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在有机碱的作用下，将化合物IV和酰化试剂进行酯化反应，即可。

其中，所述的溶剂较佳的为醚类、芳烃、卤代烃和偶极非质子溶剂中的一种或多种。所述的醚类较佳的为乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种，优选四氢呋喃；所述的芳烃较佳的为苯、甲苯、氯苯和二甲苯中的一种或多种；所述的卤代烃较佳的为二氯甲烷和/或二氯乙烷，优选二氯甲烷；所述的偶极非质子溶剂较佳的为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和/或二甲基亚砜(DMSO)等，优选DMF。所述的溶剂更佳的为二氯甲烷、DMF和四氢呋喃中的一种或多种，最佳的为四氢呋喃。溶剂与反应底物的质量比较佳的为10～50∶1，更佳的为20～30∶1。

所述的酰化试剂较佳的为C₂-C₁₂烷酰氯、C₂-C₁₂烷酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐、苯磺酸酐、或者苯磺酰氯，更佳的为乙酸酐、甲磺酸酐或对甲苯磺酸酐，最佳的为甲磺酸酐。化合物IV与酰化试剂的摩尔比较佳的为1.0～2.0∶1，更佳的为1.2～1.5∶1。

所述的有机碱较佳的为三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、二甲基苯胺、吡啶、N，N-2-甲基-4-氨基吡啶、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(DBU)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)等，优选三乙胺。有机碱与化合物IV的摩尔比较佳的为1～6∶1，更佳的为2～4∶1。

所述的酯化反应的温度较佳的为-30～5℃，更佳的为-5～0℃。

本发明中，所述的化合物IV可由下列方法制得：溶剂中，在碱性助剂的存在下，在式IX所示的催化剂的作用下，将化合物III和氢气进行不对称催化氢化反应，即可；

(手性膦配体)MCl₂(手性胺配体)

IX

其中，催化剂IX为本领域对羰基进行不对称催化氢化的常用手性膦-手性胺过渡金属钌络合物催化剂，其中：

M为过渡金属钌(Ru)。

手性膦配体选自手性二膦配体或它的镜像，优选手性联芳型二膦配体或其衍生物(chiral atropoisomeric diphosphine derivatives)，如BINAP，MeOBIPHEP，P-Phos，Cn-TUNEPHOS，SEGPHOS，SYNPHOS，ClMeOBIPHEP，PHANPHOS或SDP，这些都是本领域人所共知的配体，如下所示：

其中，Ar为苯基或者3，5-二烷基苯基，如式X所示：

式X

其中R为H，或者C₁～C₁₂烷基，优选C₁～C₄烷基，最优选甲基。

所述的手性胺配体选自光学活性的能螯合过渡金属的手性二胺，优选1，2-二苯基-1，2-乙二胺或1，1-双(4-甲氧苯基)-3-甲基-1，2-丁二胺。

本发明中，所述的催化剂IX优选RuCl₂(s)xylBinap(s)-Daipen(CAS号220114-01-2)。

本发明中，所述的催化剂IX通过不同构型的膦配体和胺配体的合适的组合，可以达到不对称加氢的最佳效果。

本发明中，所述的手性膦配体和所述的手性胺配体都存在R和S构型。根据本领域常识，膦配体构型的选择依赖于氢化产物的构型。可以通过选择膦配体的构型来控制氢化产物的构型。

本发明中，所述的不对称催化氢化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：

所述的碱性助剂可以用通式MY来表示，M是碱金属或碱土金属；Y是碳酸根、氢氧根或C₁～C₁₂烷氧基。具体地讲，所述的碱性助剂较佳的为K₂CO₃、KOH、KOCH₃、KOCH(CH₃)₂、KOC(CH₃)₃、NaOH、NaOCH₃、NaOCH(CH₃)₂或NaOC(CH₃)₃；更佳的为KOH或KOC(CH₃)₃。碱性助剂与化合物III的摩尔比较佳的为0.001～0.1∶1，更佳的为0.01～0.02∶1；

所述的溶剂较佳的选自水或有机溶剂，其中有机溶剂较佳的为醚类、芳烃、卤代烃和醇中的一种或多种；其中，所述的醚类较佳的为乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃和二氧六环等中的一种或多种；所述的芳烃较佳的为苯、甲苯、氯苯和二甲苯中的一种或多种；所述的卤代烃较佳的为二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的醇较佳的为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的溶剂更佳的为水、甲醇和异丙醇中的一种或多种，最佳的为异丙醇。溶剂与化合物III的体积质量比较佳的为0.1～20ml/g。

所述的催化剂IX与化合物III的摩尔比较佳的为1/1000000～1/10，更佳的为1/500000～1/100，最佳的为1/100000～1/5000。

所述的氢气的压力较佳的为15～1500psi，更佳的为150～500psi。所述的不对称催化氢化反应的温度较佳的为-20～200℃，更佳的为25～100℃。所述的不对称催化氢化反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为5～72小时。

本发明中，所述的不对称催化氢化反应得到的产物IV的光学纯度(以对映体过量值，即ee值来表达)为50％以上，可达75％以上，甚至95～99.9％。

本发明的制备方法的最佳合成路线如下：

本发明中，所述的化合物III可由下列方法制得：将化合物II和化合物XI进行亲核取代反应，即可；

其中，所述的化合物XI为氯苄、溴苄、或者苄醇的甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、乙酸酯或三氟乙酸酯。

所述的亲核取代反应可参照文献中常用的方法，如中国专利CN101342337A中的方法进行。如，溶剂中，在碱性条件进行上述亲核取代反应，即可；其中所述的溶剂较佳的为DMF、丙酮、乙腈和四氢呋喃等中的一种或多种，所述的碱较佳的为碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠等。上述反应可在70℃反应完全后，减压蒸馏，即可得到高纯度的间苄氧基苯乙酮，即化合物III。

本发明中，可将化合物VII按照下述路线进行之后的反应，即可制得化合物I，即利伐斯的明。

即：化合物VII在有机碱存在下与N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯进行酯化反应制得目标产物利伐斯的明(I)。具体方法可参照J.Org.Chem.2009，74，5302。

本发明的制备方法中，上述各优选条件可在不违背本领域常识的前提下任意组合，即得本发明的各较佳实例。

本发明还涉及一种利伐斯的明的中间体化合物IV的制备方法，其包含下列步骤：溶剂中，在碱性助剂的存在下，在式IX所示的催化剂的作用下，将化合物III和氢气进行不对称催化氢化反应，即可；

(手性膦配体)MCl₂(手性胺配体)

IX。

其中，催化剂IX的定义同前所述，较佳的为RuCl₂(s)xylBinap(s)-Daipen(CAS号220114-01-2)，反应的方法和条件同前所述。

本发明还涉及一种制备利伐斯的明的中间体化合物V、VI或化合物VI的盐酸盐；

其中，基团-OA或A的定义同前所述。

除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

(1)本发明的制备方法产物产率高，化学纯度和光学纯度均很高，成本低，后处理简单，可应用于工业化生产。

(2)本发明的制备方法可采用手性氢化还原技术，催化剂用量极低(1/5000-1/100000)，从化合物II到I的总收率可达到75％以上，ee值可达到99.5％，并且后处理简单，生产成本低廉，不仅适用于实验室小规模制备，而且还适合应用于工业化大规模生产。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

实施例1间苄氧基苯乙酮(III)的制备

在装有温度计和搅拌器的1L三口瓶中投入化合物(II)108.8g(0.8mol)，DMF 600ml和碳酸钾220.8g(1.6mol)，搅拌下室温滴加氯苄126.6g(1mol)，之后加热至70℃，反应过夜，TLC检测原料反应完全，降温后过滤，滤液减压蒸干溶剂，加入600ml甲苯溶解，然后用饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸馏，得164g(HPLC纯度98.4％)。收率：91％。

实施例2(R)-1-(3-(苄氧基)苯基)乙醇(IV)的制备

在氢化釜中投入化合物(III)2.26g(10mmol)，然后氮气氛下依次加入异丙醇40ml，0.1ml 1M的叔丁醇钾之叔丁醇溶液和金属催化剂RuCl₂(s)xylBinap(s)-Daipen(CAS号220114-01-2)(50000TON)，然后加氢气，压力10bar，在室温下反应24小时。转化率＞99％。经分离提纯后ee值为99％，HPLC纯度98.5％。

实施例3(R)-1-(3-(苄氧基)苯基)乙醇(IV)的制备

在250ml高压釜中投入化合物(III)18.08g(80mmol)，异丙醇60g，叔丁醇钾89.6mg(0.8mmol)和手性金属催化剂RuCl₂(s)xylBinap(s)-Daipen(TON 5000)，然后加氢气，压力50bar，TLC检测原料反应完全，减压蒸干后18.4g(HPLC纯度98.5％，ee值99.9％)。收率：99.3％。

¹H NMR(CDCl₃，400M)δ：1.4(d，3H)；1.7(d，1H)；4.8(m，1H)；5.0(s，2H)；6.8-7.4(m，9H).

实施例4(S)-1-(3-(苄氧基)苯基)-N，N-二甲基乙胺(VI)的制备

氮气保护下向装有温度计的250ml三口瓶中投入化合物IV 4.6g(20mmol)和四氢呋喃55ml，冷却到0℃，再加入三乙胺6.2g(60mmol)，然后滴加4.5g(26mmol)甲磺酸酐和40ml四氢呋喃的溶液，加完后在0℃搅拌反应2小时，GC检测转化率99％，直接加入2M二甲胺的四氢呋喃溶液30ml(60mmol)，撤去冰浴，室温搅拌过夜，再加入2M二甲胺的四氢呋喃溶液30ml(60mmol)，搅拌反应过夜，GC检测转化率98％，将反应液倒入200ml 1M的稀盐酸中，用二氯甲烷萃取，经洗涤干燥，除去溶剂后得4.9g(ee值99.5％)，HPLC纯度98.5％。收率：85％。¹H NMR(CDCl₃，400M)δ：1.8(d，3H)；2.5(d，3H)；2.7(d，3H)；4.1(m，1H)；5.1(s，2H)；7.0-7.4(m，9H)；12.6(s，1H)。

实施例5(S)-1-(3-(苄氧基)苯基)-N，N-二甲基乙胺(VI)的制备

氮气保护下向装有温度计的500ml三口瓶中投入化合物IV 9.2g(40mmol)和四氢呋喃110ml，冷却到0℃，再加入三乙胺12.2g(120mmol)，然后滴加6.0g(52mmol)甲磺酰氯和80ml四氢呋喃的溶液，加完后在0℃搅拌反应2小时，GC检测转化率99％，直接加入2M二甲胺的四氢呋喃溶液60ml(120mmol)，撤去冰浴，室温搅拌过夜，再加入2M二甲胺的四氢呋喃溶液40ml(80mmol)，搅拌反应过夜，GC检测转化率97％，将反应液倒入1M稀盐酸中，经洗涤干燥，除去溶剂后得9.4g(ee值99.5％)。收率：81.5％。¹HNMR(CDCl₃，400M)δ：1.8(d，3H)；2.5(d，3H)；2.7(d，3H)；4.1(m，1H)；5.1(s，2H)；7.0-7.4(m，9H)；12.6(s，1H)。

实施例6(S)-3-(1-(二甲胺基)乙基)苯酚(VII)的制备

在高压釜中投入化合物(VI)2.9g(0.01mol)，甲醇25ml和Pd/C 0.15g，加氢气，压力为8bar，室温搅拌反应过夜，TLC检测原料反应完全，将反应液过滤后减压蒸干得到化合物I 1.7g。收率100％。

¹HNM(CDCl₃，400M)δ：1.3(d，3H)；2.2(s，6H)；3.2(m，1H)；6.2(m，1H)；6.6-7.2(m，4H)。

实施例7(S)-3-(1-(二甲胺基)乙基)苯酚(VII)的制备

在高压釜中投入化合物(VI)5.8g(0.02mol)，甲醇40ml和10％Pd/C 0.35g，加氢气，压力为7.4bar，室温搅拌反应过夜，TLC检测原料反应完全，将反应液过滤后减压蒸干得到化合物I 3.3g。收率：100％；HPLC纯度98.8％。

实施例8利伐斯的明(I)的制备

氮气保护下向装有温度计的100ml三口瓶中投入化合物IV1.7g(10mmol)和甲苯10ml，冰水冷却下滴加1.2g吡啶和5ml甲苯的混合物，再滴加1.3g(11mmol)甲基乙基氨基甲酰氯和10ml甲苯的混合物，然后升温到80℃搅拌反应过夜，TLC检测原料反应完全，降温到室温，用10ml饱和食盐水洗涤两次，减压蒸干得到化合物I 2.3g(ee值99.5％)；HPLC纯度99.0％)；收率92％。¹H NMR(CDCl₃，400M)δ：1.2(m，3H)；1.3(d，3H)；2.29(s，6H)；3.0(d，3H)；3.2(m，1H)；3.4(m，2H)；6.9-7.3(m，4H)。

Claims

1.一种利伐斯的明的中间体化合物VII的制备方法，其特征在于包含下列步骤：

步骤1：溶剂中，在碱性助剂的存在下，在式IX所示的催化剂的作用下，将化合物III和氢气进行不对称催化氢化反应，制得化合物IV；

其中，催化剂IX为本领域对羰基进行不对称催化氢化的常用手性膦-手性胺过渡金属络合物催化剂，其中：M为钌；手性膦配体选自手性二膦配体或它的镜像，所述的手性胺配体选自光学活性的能螯合过渡金属的手性二胺；所述的手性二膦配体为手性联芳型二膦配体或其衍生物；所述的手性胺配体为1,2-二苯基-1,2-乙二胺或1,1-双（4-甲氧苯基）-3-甲基-1,2-丁二胺；所述的手性二膦配体为BINAP、MeOBIPHEP、P-Phos、Cn-TUNEPHOS、SEGPHOS、SYNPHOS、ClMeOBIPHEP、PHANPHOS或SDP，结构如下所示：

其中，Ar为苯基或者如式X所示的3,5-二烷基苯基：

其中R为H或者C₁～C₁₂烷基；

步骤2：将化合物IV和酰化试剂进行酯化反应，得到化合物V；

其中，基团-OA为本领域常规的通过亲核取代反应离去的基团；

步骤3：将化合物V和二甲胺进行亲核取代反应，得到化合物VI；

步骤4：将化合物VI进行脱去羟基的苄基保护基的反应，得到化合物VII即可；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物VII的制备方法包含下列步骤：在甲醇、乙醇或异丙醇溶剂中，在5%或10%Pd/C催化下，将化合物VI和氢气反应，脱去羟基的苄基保护基，即可；其中，氢气的压力为1-20Bar。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的A为C₂-C₈烷酰基、三氟乙酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基或三氟甲磺酰基。

4.如权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于：所述的亲核取代反应包含下列步骤：将化合物V与二甲胺的溶液进行亲核取代反应，即可；其中，所述的二甲胺与化合物V的摩尔比为1～10:1；所述的二甲胺的溶液为四氢呋喃、甲醇或水溶液，其中二甲胺的浓度为1～5M。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的反应的温度为0～100℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的酯化反应包含下列步骤：溶剂中，在有机碱的作用下，将化合物IV和酰化试剂进行酯化反应，即可；其中，所述的溶剂为醚类、芳烃、卤代烃和偶极非质子溶剂中的一种或多种；所述的酰化试剂为C₂-C₁₂烷酰氯、C₂-C₁₂烷酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐、苯磺酸酐；化合物IV与酰化试剂的摩尔比为1.0～2.0:1；所述的有机碱为三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、二甲基苯胺、吡啶、N,N-2-甲基-4-氨基吡啶、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；有机碱与化合物IV的摩尔比为1～6:1。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的醚类为乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种；所述的芳烃为苯、甲苯、氯苯和二甲苯中的一种或多种；所述的卤代烃为二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的偶极非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或二甲基亚砜。

8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的酯化反应的温度为-10～5℃；所述的酯化反应的时间以检测反应完全为止。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的R为C₁～C₄烷基。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述的R为甲基。

11.如权利要求1、9或10所述的制备方法，其特征在于：所述的催化剂IX为RuCl₂(s)xylBinap(s)-Daipen。

12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的碱性助剂用通式MY来表示，M是碱金属或碱土金属；Y是碳酸根、氢氧根或C₁～C₁₂烷氧基；碱性助剂与化合物III的摩尔比为0.001～0.1:1；所述的溶剂选自水或有机溶剂，其中有机溶剂为醚类、芳烃、卤代烃和醇中的一种或多种；所述的催化剂IX与化合物III的摩尔比为1/1000000～1/10；所述的氢气的压力为15～1500psi；所述的不对称催化氢化反应的温度为-20～200℃。

13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于：所述的碱性助剂为K₂CO₃、KOH、KOCH₃、KOCH(CH₃)₂、KOC(CH₃)₃、NaOH、NaOCH₃、NaOCH(CH₃)₂或NaOC(CH₃)₃；碱性助剂与化合物III的摩尔比为0.01～0.02:1；所述的醚类为乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种；所述的芳烃为苯、甲苯、氯苯和二甲苯中的一种或多种；所述的卤代烃为二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的醇为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述的催化剂IX与化合物III的摩尔比为1/500000～1/100；所述的氢气的压力为150～500psi；所述的不对称催化氢化反应的温度为25～100℃。

14.一种利伐斯的明的中间体化合物IV的制备方法，其特征在于包含下列步骤：溶剂中，在碱性助剂的存在下，在式IX所示的催化剂的作用下，将化合物III和氢气进行不对称催化氢化反应，即可；

其中，催化剂IX的定义同权利要求1、9、10或11所述；反应的方法和条件如权利要求1、9、10、11或12所述。

15.一种制备利伐斯的明的中间体化合物V；

其中，基团-OA和A的定义如权利要求1或3所述。