CN104109123A - 用于合成孟鲁司特的中间体化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物中间体及其制备方法，特别是用于合成孟鲁司特的式(1)的中间体化合物及其制备方法，其中X’为卤素。

Description

用于合成孟鲁司特的中间体化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机化合物的合成。具体而言，本发明涉及药物中间体及其制备方法，例如用于合成孟鲁司特的中间体化合物及其制备方法。 
背景技术
孟鲁司特是由默克公司开发的一种高选择性的白三烯受体拮抗剂，其钠盐结构如下面的式(8)所示。该药物于1998年在国外上市，2002年在中国上市，它可以有效地用于治疗支气管哮喘、过敏等，且无明显的副作用。 
式(1)化合物是合成孟鲁司特(8)的重要中间体，其中X’为卤素。 
具体而言，目前孟鲁司特的合成普遍采用以下方法制备： 
在该方法中，关键中间体(14)的制备是使用通过手性还原后得到的手性中间体(13)与甲基氯化镁在无水三氯化铈存在下经格氏反应制得，其中三氯化铈的用量大，价格较高，并且从市售的六水三氯化铈制备无水三氯化铈的操作繁琐，因此，经该步反应后使生产成本明显增高. 
为了降低孟鲁司特的生产成本，应将格氏反应引入叔醇的步骤提前进行，因此需要制备反式-1-{3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]-苯基}-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯基]-丙-1-酮(中间体1，即，其中X’为氯的式(1)化合物)，得到该中间体后再将酮基进行手性还原，可使制备孟鲁司特的总体生产成本明显降低。 
在现有的技术中，合成中间体(1)的方法主要有下列几种方法。 
例如，专利WO2010/148209公开了下列方法：将中间体(12)中的酮羰基先用乙二醇保护，再与甲基氯化镁反应得到叔醇中间体，然后脱保护制备中间体(1)。 
但是，该方法需要额外增加两步反应，并且脱保护的步骤收率较低。 
此外，专利WO2012/02027报道了以下合成方法： 
但是，中间体(10)的制备需要乙烯基格氏试剂，因此在工业化中存在潜在的危险。 
最近，专利CN101638381又报道了以下合成方法： 
但是，该方法的中间体多为油状物，且需经过多次柱层析分离纯化，因此难以应用于工业生产。 
因此，目前需要开发一种新的制备式(1)化合物的方法，其能够克服现有方法存在的问题，具有合成步骤简单、成本低廉的优点。 
发明内容
在本发明中，下列术语具有以下所述的含义： 
单独或与其他基团组合的术语“烷基”表示由碳和氢原子组成的直链或支链的单价饱和烃基团。“C1-4烷基”表示具有1至4个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。 
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氯、溴或碘。 
术语“卤代烷”是指被上述定义的卤素取代的C1-4烷烃，例如碘甲烷。 
本发明提供了制备式(1)化合物的方法，该式(1)化合物在化学工业上是有用的，例如，式(1)化合物(其中X’为Cl)通过手性还原后可以得到用于制备孟鲁司特的手性母核化合物(14)。 
具体而言，本发明提供了式(1)化合物的合成方法， 
该方法包括以下步骤： 
(a)将化合物(2)还原得到化合物(3)； 
(b)将化合物(3)与烷基化试剂经酯化反应得到化合物(4)； 
(c)将化合物(4)与甲基格氏试剂反应得到化合物(5)； 
(d)将化合物(5)氧化得到酮醇中间体(6)； 
(e)将酮醇中间体(6)与化合物(7)在催化剂的存在下偶联，得到化合物(1)； 
其中X和X’各自独立地为卤素，R为C1-4烷基。 
所用的原料(化合物2)是可从商业上购买的，或者可按文献(Larsen,Robert D.;Corley,Edward G.;King,Anthony O.;Carroll,James D.;Davis,Paul;et al.Journal of Organic Chemistry,1996,61,3398–3405)所述的方法或与其类似的方法进行制备，例如2-[3-(3-溴苯基)-3-氧代丙烯基]-苯甲酸钠(化合物2，其中X为溴)可以由3-羟基苯酞与间溴苯乙酮通过缩合反应制备。 
在该方法中，利用工业上廉价易得的化合物(2)为原料，依次经过上述的还原、酯化、格氏反应、氧化和偶联反应，可以高收率地获得式(1)化合物的纯品，且本发明的方法步骤简单，成本低廉，对环境友好。 
在步骤a)中，所述的还原使用还原试剂进行，其中所用的还原试剂可以为有机化学领域常用的还原剂，例如金属的硼氢化物，如硼氢化钠(NaBH4)或硼氢化钾(KBH4)。 
在步骤b)中，所述酯化反应使用烷基化试剂进行，其中酯化所用的烷基化试剂可以为硫酸烷基酯或卤代烷，例如硫酸二甲酯或碘甲烷。 
在步骤c)中，所述的格氏反应使用甲基格氏试剂进行，其中所用的甲基格氏试剂可以为甲基卤化镁，例如甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁。 
在步骤d)中，所述的氧化使用氧化试剂进行，其中所用的氧化试剂可以是活性二氧化锰、醋酐/二甲基亚砜或铬酐-吡啶络合物，优选活性二氧化锰。 
在步骤e)中，偶联反应所用的催化剂可以是钯催化剂例如氯化钯(PdCl2)、醋酸钯Pd(OAc)2和膦衍生物如三苯基膦、三-邻甲苯基膦。 
在一个优选的实施方案中，X为溴。 
在另一个优选的实施方案中，R为甲基或乙基。 
在另一个优选的实施方案中，X’为氯。 
在一个更优选的实施方案中，X为溴；R为甲基或乙基；X’为氯。 
在另一个更优选的实施方案中，X为溴；R为甲基或乙基；X’为氯；并且上述制备方法是首先在质子性溶剂中、在催化剂存在下，利用还原剂将α,β-不饱和烯酮(化合物2)一步还原得到饱和醇酸中间体(化合物3)，然后经酯化、格氏反应引入叔醇基团，得到二醇中间体(化合物5)，随后经氧化、Heck偶联，获得化合物(1)。 
在一个更加优选的实施方案中，本发明的制备化合物(1)的方法包括以下步骤： 
(a)将化合物(2)在催化剂存在下，经还原剂还原得到饱和醇酸化合物(3)，其中X为卤素，优选溴； 
(b)将化合物(3)在碱存在下与烷基化试剂，例如硫酸烷基酯或卤代烷，优选硫酸二甲酯或碘甲烷，经烷基化酯化反应得到化合物(4)，其中X为卤素，优选溴，R为C1-4烷基，优选甲基； 
(c)将化合物(4)与甲基格氏试剂反应得到化合物(5)，其中X和R如上文所定义； 
(d)将化合物(5)经氧化试剂氧化得到酮醇中间体(6)，其中X如上文所定义； 
(e)将酮醇中间体(6)与化合物(7)(其中X’为氯)在催化剂的存在下，在碱性条件下偶联得到化合物(1)(其中X’为氯)，其中X如上文所定义； 
在上述的步骤a)中，所用的还原试剂可以为有机化学领域常用的还原剂，例如金属的硼氢化物，如硼氢化钠(NaBH4)或硼氢化钾(KBH4)，催化剂可以是常用于还原反应的金属催化剂，例如钴或镍催化剂，例如二氯化钴或二氯化镍。反应中使用的溶剂可以是质子溶剂，例如水或醇、例如甲醇或乙醇，或它们的混合物。反应温度为0～40℃。 
在上述的步骤b)中，所用的碱可以是无机碱，例如碱金属的碳酸盐，例如碳酸钾、碳酸铯，优选无水碳酸钾，或者是有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺等。反应所用溶剂可以是非质子有机溶剂，例如二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮或它们的混合物。反应温度为0～60℃。 
在上述的步骤c)中，所用的甲基格氏试剂可以为甲基卤化镁，例如甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁。反应所用溶剂为适合于格氏反应的惰性有机溶剂，例如苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚，或它们的混合物，优选四氢呋喃。反应温度为-20～40℃。 
在上述的步骤d)中，所用的氧化试剂可以是有机化学领域常用的氧化剂，例如活性二氧化锰、醋酐/二甲基亚砜、铬酐-吡啶络合物，优选活性二氧化锰。反应所用溶剂可以是非质子有机溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃，或它们的混合物。反应温度为0～40℃。 
在上述的步骤e)中，所用催化剂是钯催化剂例如氯化钯(PdCl2)、醋酸钯Pd(OAc)2和膦衍生物如三苯基膦、三-邻甲苯基膦。反应所用的碱可以是无机碱，例如碱金属的碳酸盐，例如无水碳酸钾、无水碳酸钠、碳酸铯，或有机弱酸盐，如乙酸钠、乙酸钾，或者是有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等。反应所用溶剂可以是非质子有机溶剂，例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环、甲苯，或它们的混合物。反应温度为0～150℃。 
在一个特别优选的实施方案中，本发明的制备中间体化合物(1)的方法包括以下步骤： 
(a)将化合物(2)在催化剂存在下，经还原剂还原得到饱和醇酸化合物(3)，其中X为卤素，优选溴； 
(b)将化合物(3)在碱存在下与烷基化试剂，例如硫酸烷基酯或卤代烷，优选硫酸二甲酯或碘甲烷，经烷基化酯化反应得到化合物(4)，其中X为卤素，优选溴，R为C1-4烷基，优选甲基； 
(c)将化合物(4)与甲基格氏试剂反应得到化合物(5)，其中X和R如上 文所定义； 
(d)将化合物(5)经氧化试剂氧化得到酮醇中间体(6)，其中X如上文所定义； 
(e)将酮醇中间体(6)与化合物(7)(其中X’为氯)在催化剂的存在下，在碱性条件下偶联得到化合物(1)(其中X’为氯)，其中X如上文所定义； 
其中在步骤a)中，所用的还原试剂为金属的硼氢化物，如硼氢化钠(NaBH4)或硼氢化钾(KBH4)；催化剂是钴或镍催化剂，例如二氯化钴或二氯化镍； 
其中在步骤b)中，所用的碱是无机碱，例如碱金属的碳酸盐，例如碳酸钾、碳酸铯，优选无水碳酸钾，或者是有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺；所用的烷基化试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷； 
其中在步骤c)中，所用的甲基格氏试剂为甲基卤化镁，例如甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁； 
其中在步骤d)中，所用的氧化试剂是活性二氧化锰、醋酐/二甲基亚砜或铬酐-吡啶络合物，优选活性二氧化锰； 
其中在步骤e)中，所用催化剂是钯催化剂例如氯化钯(PdCl2)、醋酸钯Pd(OAc)2和膦衍生物如三苯基膦、三-邻甲苯基膦；所用的碱是无机碱，例如碱金属的碳酸盐，例如无水碳酸钾、无水碳酸钠、碳酸铯，或有机弱 酸盐，如乙酸钠、乙酸钾，或者是有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶。 
此外，各步骤反应所用溶剂和反应温度条件可以如上文所述。 
本领域技术人员可以理解，在以上所述的合成中间体化合物(1)的方法中，可以采用其中任何一步所得的反应产物作为原料直接进行随后的反应步骤来制备化合物(1)。例如，可以采用式(3)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤b)至e)来制备化合物(1)，或采用式(4)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤c)至e)来制备化合物(1)，或采用式(5)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤d)至e)来制备化合物(1)，或采用式(6)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤e)来制备化合物(1)。本领域技术人员能够理解，这些变通的方法也都涵盖于本发明的范围内。 
通过采用本发明的实施方案和优选的实施方案所述的方法，能够有效地实现本发明的预期目的。具体来说，本发明的方法与现有技术相比,具有以下优点： 
1)原料廉价易得。 
2)反应操作简单，收率高。 
3)易于实现工业化规模生产。 
4)污染较小，对环境有利。 
在另一方面，本发明还提供了式(M)的化合物： 
其中X为卤素，R为氢或C1-4烷基。 
在一个优选的实施方案中，所述式(M)的化合物为： 
2-[3-(3-溴苯基)-3-羟基丙基]-苯甲酸，和 
2-[3-(3-溴苯基)-3-羟基丙基]-苯甲酸甲酯。 
在另一方面，本发明还提供了式(5)的化合物： 
其中X为卤素。 
在一个优选的实施方案中，式(5)化合物为1-(3-溴苯基)-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯基]丙-1-醇。 
在另一方面，本发明还提供了式(6)的化合物： 
其中X为卤素。 
在一个优选的实施方案中，式(6)化合物为1-(3-溴苯基)-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯基]丙-1-酮。 
在另一方面，本发明还提供了制备式(M)的化合物的方法， 
其中X为卤素，R为氢或C1-4烷基。 
该方法包括： 
(a)将化合物(2)在催化剂存在下，经还原剂还原得到化合物(3)(其中R为H的式M化合物)，其中X为卤素； 
以及任选地 
(b)将化合物(3)(其中R为H的式M化合物)在碱存在下与烷基化试剂，例如硫酸烷基酯或卤代烷，优选硫酸二甲酯或碘甲烷，经烷基化酯化 反应得到化合物(4)(其中R为C1-4烷基的式M化合物)，其中X为卤素。 
在该方法中，步骤(a)和(b)的反应条件如上文所述。 
具体实施方式
以下实施例是用于举例说明本发明,不应理解为限制本发明的范围。 
如上文已经说明的内容，原料化合物(2)可按文献(Larsen,Robert D.;Corley,Edward G.;King,Anthony O.;Carroll,James D.;Davis,Paul;et al.Journal of Organic Chemistry,1996,61,3398–3405)所述的方法或与其类似方法进行制备。例如2-[3-(3-溴苯基)-3-氧代丙烯基]-苯甲酸钠(化合物2，其中X为溴)可以由化合物26与间溴苯乙酮(化合物27)经缩合反应制得，反应如下： 
实施例1：2-[3-(3-溴苯基)-3-羟基丙基]-苯甲酸(化合物3，其中X为Br)的制备 
将12.5克化合物2(其中X为溴)(0.035mol)溶于150ml甲醇中，室温搅拌下加入1.75g(0.046mol)NaBH4，加毕，室温搅拌1小时，然后依次加入25g(0.105mol)CoCl2.7H2O和4.5g(0.118mol)NaBH4，加毕，室温搅拌1小时，然后再加入2.5g(0.065mol)NaBH4，加毕，室温搅拌1小时。硅藻土过滤，滤液用20ml叔丁基甲基醚萃取，水层用3N盐酸调至PH=2，用 20ml X3乙酸乙酯萃取，合并萃取液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压蒸干得到浅黄色固体10.7克，用乙酸乙酯/正己烷重结晶得到9.3克产物(化合物3，其中X为Br)。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(d,1H),7.1～7.5(m,7H),4.71(m,1H),3.12(t,J=6.9Hz,2H),2.05(m,2H);HR-MS(ESI)计算值C16H15BrNaO3(M+Na)+：357.0097，实测值357.0085 
实施例2：2-[3-(3-溴苯基)-3-羟基丙基]-苯甲酸甲酯(化合物4，其中X为Br，R为Me)的制备 
取6.7克(0.02mol)化合物3(其中X为Br)溶于30ml二甲基甲酰胺中，加4.15克(0.03mol)无水碳酸钾，室温搅拌下加入3.7ml(0.06mol)碘甲烷，室温搅拌过夜，过滤，滤渣用甲苯洗，滤液加甲苯稀释，水洗三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得到5.7克(82%)化合物4，为浅黄色油状物(直接用于下一步反应)。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.9(d,J=7.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.1～7.4(m,6H),4.65(t,J=6.3,2H),3.89(s,3H),3.01～3.21(m,2H),2.03(m,2H);HR-MS(ESI)计算值C17H17BrNaO3(M+Na)+：371.0253，实测值371.0262 
实施例3：1-(3-溴苯基)-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯基]丙-1-醇(化合物5,其中X为Br)的制备 
将30ml 3M MeMgCl/THF置于100ml三口瓶中，室温搅拌下加入1.22克(0.009ml)无水氯化锌，加毕，室温搅拌一小时，然后在冰浴冷却下滴加含有6.0克(0.017mol)化合物4(其中X为Br，R为Me)的20ml四氢呋喃溶 液，加毕，0℃搅拌反应5.5小时，加饱和氯化铵20毫升中止反应，硅藻土过滤，滤液用30mlX3乙酸乙酯萃取，合并萃取液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得浅黄色油状物，加少量甲苯析晶，得到4.9克(81%)化合物5(其中X为Br)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.32～7.37(m,2H),7.14～7.25(m,5H),4.61(m,1H),3.17～3.27(m,2H),3.04～3.11(m,2H),1.67(s,3H),1.64(s,3H);HR-MS(ESI)计算值C18H21BrNaO2(M+Na)+：371.0617，实测值371.064 
实施例4：1-(3-溴苯基)-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯基]丙-1-酮(化合物6，其中X为Br)的制备 
将3.5克化合物5(其中X为Br)，加20ml二氯甲烷溶解，加入10克活性二氧化锰，加毕，室温搅拌12小时，过滤，滤渣用二氯甲烷洗，滤液浓缩后，硅胶短柱过滤纯化，乙酸乙酯洗脱，得到2.95克(84%)化合物6(其中X为Br)，为无色糖浆状物，放置后固化。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.87(d,1H),7.65(m,1H),7.16～7.40(m,5H),3.33～3.42(m,4H),1.69(s,6H);HR-MS(ESI)计算值C18H19BrNaO2(M+Na)+：369.0461，实测值369.0467 
实施例5：反式-1-{3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]-苯基}-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯基]-丙-1-酮(化合物1，其中X’为Cl)的制备 
将5.4克(0.015mol)化合物6(其中X为Br)、3.02克化合物7(其中X’ 为Cl)、0.168克醋酸钯(0.75mmol)和0.91克(3mmol)三-邻甲苯基膦置100ml两口瓶中，用氩气排空气反复三次，然后依次加入25ml无氧二甲基甲酰胺和5.3ml(0.038mol)三乙胺，加毕，在氩气保护下于100℃加热搅拌5.5小时，冷至室温，硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯洗，滤液同洗液合并后加100ml乙酸乙酯稀释，依次用水洗(除去二甲基甲酰胺)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得到浅黄色油状物，乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到6.1克(89%)化合物1(其中X’为Cl)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),8.07～8.13(m,2H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.71～7.81(m,3H),7.61(m,1H),7.40～7.51(m,4H),7.18～7.29(m,3H),3.45(s,4H),1.71(s,6H);HR-MS(ESI)计算值C29H26ClNO2(M+H)+：456.1725，实测值456.1730。 

Claims (29)

1.式(1)化合物的合成方法，
该方法包括以下步骤：
(a)将化合物(2)还原得到化合物(3)；
(b)将化合物(3)与烷基化试剂经酯化反应得到化合物(4)；
(c)将化合物(4)与甲基格氏试剂反应得到化合物(5)；
(d)将化合物(5)氧化得到酮醇中间体(6)；
(e)将酮醇中间体(6)与化合物(7)在催化剂的存在下偶联，得到化合物(1)；
其中X和X’各自独立地为卤素，R为C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R为甲基或乙基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中X为溴。
4.根据上述权利要求任一项的方法，其中X’为氯。
5.根据上述权利要求任一项的方法，其中在步骤a)中，所用的还原试剂为金属的硼氢化物，如硼氢化钠(NaBH4)或硼氢化钾(KBH4)。
6.根据上述权利要求任一项的方法，其中在步骤b)中，酯化所用的烷基化试剂为硫酸烷基酯或卤代烷，例如硫酸二甲酯或碘甲烷。
7.根据上述权利要求任一项的方法，其中在步骤c)中，所用的甲基格氏试剂为甲基卤化镁，例如甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁。
8.根据上述权利要求任一项的方法，其中在步骤d)中，所用的氧化试剂是活性二氧化锰、醋酐/二甲基亚砜或铬酐-吡啶络合物，优选活性二氧化锰。
9.根据上述权利要求任一项的方法，其中在步骤e)中，偶联反应所用的催化剂是钯催化剂例如氯化钯(PdCl2)、醋酸钯Pd(OAc)2和膦衍生物如三苯基膦、三-邻甲苯基膦。
10.根据权利要求1-4任一项的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(a)将化合物(2)在催化剂存在下，经还原剂还原得到饱和醇酸化合物(3)，其中X为卤素，优选溴；
(b)将化合物(3)在碱存在下与烷基化试剂，例如硫酸烷基酯或卤代烷，优选硫酸二甲酯或碘甲烷，经烷基化酯化反应得到化合物(4)，其中X为卤素，优选溴，R为C1-4烷基，优选甲基；
(c)将化合物(4)与甲基格氏试剂反应得到化合物(5)，其中X和R如上文所定义；
(d)将化合物(5)经氧化试剂氧化得到酮醇中间体(6)，其中X如上文所定义；
(e)将酮醇中间体(6)与化合物(7)(其中X’为氯)在催化剂的存在下，在碱性条件下偶联得到化合物(1)(其中X’为氯)，其中X如上文所定义；
11.根据权利要求10的方法，其中在步骤a)中，所用的还原试剂为金属的硼氢化物，如硼氢化钠(NaBH4)或硼氢化钾(KBH4)；催化剂是钴或镍催化剂，例如二氯化钴或二氯化镍。
12.根据权利要求10-11任一项的方法，其中在步骤b)中，所用的碱是无机碱，例如碱金属的碳酸盐，例如碳酸钾、碳酸铯，优选无水碳酸钾，或者是有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺；所用的烷基化试剂为硫酸烷基酯或卤代烷，优选硫酸二甲酯或碘甲烷。
13.根据权利要求10-12任一项的方法，其中在步骤c)中，所用的甲基格氏试剂为甲基卤化镁，例如甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁。
14.根据权利要求10-13任一项的方法，其中在步骤d)中，所用的氧化试剂是活性二氧化锰、醋酐/二甲基亚砜或铬酐-吡啶络合物，优选活性二氧化锰。
15.根据权利要求10-14任一项的方法，其中在步骤e)中，所用催化剂是钯催化剂例如氯化钯(PdCl2)、醋酸钯Pd(OAc)2和膦衍生物如三苯基膦、三-邻甲苯基膦；所用的碱是无机碱，例如碱金属的碳酸盐，例如无水碳酸钾、无水碳酸钠、碳酸铯，或有机弱酸盐，如乙酸钠、乙酸钾，或者是有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶。
16.根据权利要求10-15任一项的方法，其中：
在步骤a)中，所用的还原试剂为金属的硼氢化物，如硼氢化钠(NaBH4)或硼氢化钾(KBH4)；催化剂是钴或镍催化剂，例如二氯化钴或二氯化镍；
在步骤b)中，所用的碱是无机碱，例如碱金属的碳酸盐，例如碳酸钾、碳酸铯，优选无水碳酸钾，或者是有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺；所用的烷基化试剂为硫酸烷基酯或卤代烷，优选硫酸二甲酯或碘甲烷；
在步骤c)中，所用的甲基格氏试剂为甲基卤化镁，例如甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁；
在步骤d)中，所用的氧化试剂是活性二氧化锰、醋酐/二甲基亚砜或铬酐-吡啶络合物，优选活性二氧化锰；
在步骤e)中，所用催化剂是钯催化剂例如氯化钯(PdCl2)、醋酸钯Pd(OAc)2和膦衍生物如三苯基膦、三-邻甲苯基膦；所用的碱是无机碱，例如碱金属的碳酸盐，例如无水碳酸钾、无水碳酸钠、碳酸铯，或有机弱酸盐，如乙酸钠、乙酸钾，或者是有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶。
17.根据上述权利要求任一项的方法，其中采用式(3)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤b)至e)来制备化合物(1)。
18.根据上述权利要求任一项的方法，其中采用式(4)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤c)至e)来制备化合物(1)。
19.根据上述权利要求任一项的方法，其中采用式(5)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤d)至e)来制备化合物(1)。
20.根据上述权利要求任一项的方法，其中采用式(6)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤e)来制备化合物(1)。
21.式(M)的化合物：
其中X为卤素，R为氢或C1-4烷基。
22.根据权利要求21的化合物，其中所述化合物为：
2-[3-(3-溴苯基)-3-羟基丙基]-苯甲酸，和
2-[3-(3-溴苯基)-3-羟基丙基]-苯甲酸甲酯。
23.式(5)的化合物：
其中X为卤素。
24.根据权利要求23的化合物，其中所述化合物为：
1-(3-溴苯基)-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯基]丙-1-醇。
25.式(6)的化合物：
其中X为卤素。
26.根据权利要求25的化合物，其中所述化合物为：
1-(3-溴苯基)-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯基]丙-1-酮。
27.制备式(M)的化合物的方法，
其中X为卤素，R为氢或C1-4烷基。
该方法包括：
(a)将化合物(2)在催化剂存在下，经还原剂还原得到化合物(3)(其中R为H的式M化合物)，其中X为卤素；
以及任选地
(b)将化合物(3)(其中R为H的式M化合物)在碱存在下与烷基化试剂，例如硫酸烷基酯或卤代烷，优选硫酸二甲酯或碘甲烷，经烷基化酯化反应得到化合物(4)(其中R为C1-4烷基的式M化合物)，其中X为卤素；
28.根据权利要求27的方法，其中在步骤a)中，所用的还原试剂为金属的硼氢化物，如硼氢化钠(NaBH4)或硼氢化钾(KBH4)；催化剂是钴或镍催化剂，例如二氯化钴或二氯化镍。
29.根据权利要求27-28任一项的方法，其中在步骤b)中，所用的碱是无机碱，例如碱金属的碳酸盐，例如碳酸钾、碳酸铯，优选无水碳酸钾，或者是有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺；所用的烷基化试剂为硫酸烷基酯或卤代烷，优选硫酸二甲酯或碘甲烷。
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