CN108947787A - 一种天然产物伪绵马酚的全合成方法 - Google Patents

一种天然产物伪绵马酚的全合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种天然产物伪绵马酚的全合成方法，属于有机化学技术领域。本发明从经济易得的二水合间苯三酚出发，通过Vilsmeier‑Haaucf反应得到醛基间苯三酚，经Clemmensen还原得到甲基间苯三酚，再经Friedel‑Crafts酰化得到丁酰化甲基间苯三酚，经酯基选择性保护，再经甲基化、脱保护得到伪绵马酚。该法以51％的总收率提升了伪绵马酚的全合成产率，原料经济易得，操作简单，收率较高，可为其生物活性研究提供大量原料。

Description

一种天然产物伪绵马酚的全合成方法
技术领域
本发明涉及天然产物伪绵马酚的全合成方法，属于有机化学技术领域。
背景技术
香鳞毛蕨具有较强的抑菌活性，其主要抑菌活性物质为间苯三酚类物质，其中伪绵马酚具有较好的抑菌活性，但由于其含量较少，提取困难，需要通过化学合成方法才能获得大量该化合物，以满足活性研究。
目前已有伪绵马酚的合成方法(沈阳药学院等.化学学报.1976，34(4)： 313-320；Aija Halonen，Tapio A.Hase.Tetrahedron Lett.1995，36(40)：7327-7328；林鹏飞等.中国药物化学杂志.2018，28(1)：15-19)，但需要昂贵的起始原料，或者合成中需要使用丁基锂、含氰还原剂、氢气等危险条件，且普遍收率较低。因此，发展新的经济高效的伪绵马酚全合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明之目的是提供一种伪绵马酚的全合成路线和方法。本专利首次报道通过酯基作为保护基，合成双保护的丁酰化甲基间苯三酚中间体，进而完成伪绵马酚的全合成。
该伪绵马酚的全合成路线具有以下优点：1、原料经济易得，反应条件温和，操作简单，将总收率由文献报道的22％提升至51％。2、中间体2经不添加汞的 Clemmensen还原得到，避免了文献中含氰还原剂的使用，更加安全环保，且该步产率由48％提升至99％。3、使用酯基作为保护基，脱除简单，避免了文献中苄基作为保护基时需要使用氢气的条件。
本发明的伪绵马酚具体合成路线如下：
本发明包含以下步骤：
步骤a：使用二水合间苯三酚，通过Vilsmeier-Haaucf反应得到中间体1。
步骤b：将中间体1溶于有机溶剂，加入锌粉，冰浴下加入浓盐酸搅拌反应，得到中间体2；所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环或其混合物。
步骤c：中间体2以硝基苯为溶剂，丁酰氯为酰化剂，三氯化铝为催化剂进行Friedel-Crafts酰化反应得到中间体3。
步骤d：以有机酸、有机酸的酰氯或有机酸的酸酐为酰化试剂，对中间体3 酰化得到中间体4；所述有机酸为2到10个碳的直链或支链饱和脂肪酸、苯甲酸或总碳数小于12的取代的苯甲酸，如：乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、异戊酸、2-甲基丁酸、新戊酸、苯甲酸、对甲基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、对硝基苯甲酸、2-叔丁基苯甲酸或2，6-二甲基苯甲酸；相应地，中间体4中，R 为1到9个碳的直链或支链烷基、苯基或总碳数小于11的取代的苯基，如：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、2-叔丁基苯基或2，6-二甲基苯基。
步骤e：以丙酮为溶剂，在碱存在下，以甲基化试剂对中间体4进行甲基化，得到中间体5；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺；所述甲基化试剂为碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、碘甲烷、氟磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯或对甲苯磺酸甲酯。
步骤f：在水和有机溶剂的混合溶剂中，加入碱，水解中间体5的酯基得到伪绵马酚；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合物；所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
具体实施方式
中间体1的合成：于1L单颈瓶，加入二水合间苯三酚(38.6g，0.238mol)， DMF(55.03mL，0.714mol)，乙酸乙酯(450mL)，冰浴下缓慢滴加三氯氧磷(66.32 mL，0.714mol)，加毕，移至室温反应1h，过滤，乙酸乙酯洗，将滤饼置于500 mL单颈瓶，加水(150mL)，氮气保护，升温至回流后维持10min，自然冷却至室温后放冰箱冷藏1h，过滤，水洗，收集滤饼，真空干燥，无需进一步纯化，得白色固体36g，收率98％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.53(s，2H)，10.72 (s，1H)，9.99(s，1H)，5.85(s，2H).ESI-MS m/z 155.06[M+H]+.
中间体2的合成：于500mL单颈瓶，加入中间体1(10g，0.065mol)，乙酸乙酯(25mL)，乙醚(25mL)，锌粉(12.73g，0.194mol)，冰浴，剧烈搅拌下缓慢滴加浓盐酸(33mL)，加毕，继续反应10min，过滤除去锌粉，加水，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，减压蒸出溶剂，无需进一步纯化，得白色固体9g，收率99％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.82(s，2H)，8.70(s，1H)，5.77 (s，2H)，1.81(s，3H).ESI-MS m/z 141.03[M+H]+.
中间体3的合成：于250mL单颈瓶，加入中间体2(5g，0.036mol)，硝基苯(40mL)，分三批加入无水三氯化铝(19.03g，0.142mol)，搅拌30min后加入丁酰氯(4.08ml，0.039mol)，氮气保护，65℃反应24h。将反应液倒入150mL 冰水中，乙酸乙酯萃取，再用2mol/L的氢氧化钠水溶液反萃有机层，对水层用浓盐酸调酸，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，减压蒸出溶剂，石油醚/乙酸乙酯混合溶剂(4∶1，v/v)50mL重结晶，得白色固体5.8g，收率77％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.06(s，1H)，10.52(s，1H)，10.28(s，1H)，6.00(s，1H)，2.96(t，J ＝7.2Hz，2H)，1.82(s，3H)，1.60(h，J＝7.3Hz，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H).ESI-MS m/z 211.10[M+H]+.
中间体4的合成：于250ml单颈瓶，加入中间体3(2.5g，11.89mmol)，异丁酸(2.21mL，23.78mmol)，DMAP(145mg，1.19mmol)，四氢呋喃(50mL)，冰浴下搅拌；将EDCI(6.84g，35.68mol)溶于二氯甲烷(50mL)，将该EDCI 的二氯甲烷溶液缓慢滴加到前述反应体系中，加毕，继续冰浴反应3h。加水1mL 淬灭反应，减压蒸出有机溶剂，加水，并用稀盐酸调至弱酸性，二氯甲烷萃取，浓缩，二氯甲烷为洗脱剂柱层析纯化，得白色固体3.3g，收率79％。1HNMR(300 MHz，Chloroform-d)δ13.44(s，1H)，6.34(s，1H)，2.91(t，J＝7.3Hz，2H)，2.88- 2.77(m，2H)，2.06(s，3H)，1.75(h，J＝6.9Hz，2H)，1.44-1.29(m，12H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H).ESI-MS m/z 351.18[M+H]+.
中间体5的合成：于250mL单颈瓶，加入中间体4(3g，8.59mmol)，丙酮 (50mL)，硫酸二甲酯(1.62mL，17.12mmol)，碳酸钾(2.37g，17.12mmol)，氮气保护，回流过夜。减压蒸出溶剂，加水，二氯甲烷萃取，浓缩后直接投下一步。
伪绵马酚的合成：于250mL单颈瓶，加入上一步所得中间体5，甲醇(50 mL)，2mol/L氢氧化钠水溶液(50mL)，氮气保护，40℃反应2.5h。盐酸调 pH至弱酸性，减压蒸出甲醇，加水，二氯甲烷萃取，水洗，饱和食盐水洗，减压蒸出溶剂，石油醚/乙酸乙酯混合溶剂(40∶1，v/v)20mL重结晶，得浅黄色固体1.7g，两步收率88％。1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ13.20(s，1H)，6.18(s， 1H)，5.65(s，1H)，3.74(s，3H)，3.05(t，J＝7.3Hz，2H)，2.11(s，3H)，1.72(h，J＝7.4 Hz，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(75MHz，Methanol-d4)δ207.23，164.49， 164.31，162.72，111.51，109.43，99.76，61.99，45.50，19.27，14.22，8.82.ESI-MSm/z 225.13[M+H]+。

Claims (7)

1.一种伪绵马酚的合成方法，其特征是：
以二水合间苯三酚为原料，经Vilsmeier-Haaucf反应得到2，4，6-三羟基苯甲醛，再经Clemmensen还原得到2-甲基间苯三酚，经Friedel-Crafts酰化得到2’，4’，6’-三羟基-3’-甲基苯丁酮，经选择性酰化得4-丁酰基-5-羟基-6-甲基-1，3-苯二酚二有机酸酯，经甲基化得4-丁酰基-5-甲氧基-6-甲基-1，3-苯二酚二有机酸酯，水解酯基得到伪绵马酚，所述有机酸为2到10个碳的直链或支链饱和脂肪酸、苯甲酸或总碳数小于12的取代的苯甲酸，如：乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、异戊酸、2-甲基丁酸、新戊酸、苯甲酸、对甲基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、对硝基苯甲酸、2-叔丁基苯甲酸或2，6-二甲基苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的伪绵马酚的合成方法，其特征是2，4，6-三羟基苯甲醛的合成，是指：以二水合间苯三酚为原料的Vilsmeier-Haaucf反应，反应溶剂为乙酸乙酯，反应试剂为三氯氧磷和N，N-二甲基甲酰胺，反应温度为0～100℃。
3.根据权利要求1所述的伪绵马酚的合成方法，其特征是2-甲基间苯三酚的合成，是指：以2，4，6-三羟基苯甲醛为原料的Clemmensen还原，反应溶剂为乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环或其混合物，反应试剂为锌粉和浓盐酸，反应温度为0℃至室温，反应时间为5分钟至60分钟。
4.根据权利要求1所述的伪绵马酚的合成方法，其特征是2’，4’，6’-三羟基-3’-甲基苯丁酮的合成，是指：以2-甲基间苯三酚和丁酰氯为原料的Friedel-Crafts酰化反应，反应溶剂为硝基苯，反应试剂为三氯化铝，反应温度为40～100℃，反应时间为2小时至48小时。
5.根据权利要求1所述的伪绵马酚的合成方法，其特征是4-丁酰基-5-羟基-6-甲基-1，3-苯二酚二有机酸酯的合成，是指：以2’，4’，6’-三羟基-3’-甲基苯丁酮为原料的选择性酰化反应，反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或其混合物，反应试剂为有机酸、有机酸的酰氯或有机酸的酸酐，所述有机酸为2到10个碳的直链或支链饱和脂肪酸、苯甲酸或总碳数小于12的取代的苯甲酸，如：乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、异戊酸、2-甲基丁酸、新戊酸、苯甲酸、对甲基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、对硝基苯甲酸、2-叔丁基苯甲酸或2，6-二甲基苯甲酸，反应温度可以在0℃与所用溶剂沸点之间选择合适的温度，反应时间为0.5小时至6小时。
6.根据权利要求1所述的伪绵马酚的合成方法，其特征是4-丁酰基-5-甲氧基-6-甲基-1，3-苯二酚二有机酸酯的合成，是指：在碱存在下，以甲基化试剂对4-丁酰基-5-羟基-6-甲基-1，3-苯二酚二有机酸酯的甲基化反应，反应溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺，所述甲基化试剂为碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、碘甲烷、氟磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯或对甲苯磺酸甲酯，反应温度可以在0℃与所用溶剂沸点之间选择合适的温度，反应时间为0.5小时至12小时。
7.根据权利要求1所述的伪绵马酚的合成方法，其特征是伪绵马酚的合成，是指：以4-丁酰基-5-甲氧基-6-甲基-1，3-苯二酚二有机酸酯为原料的酯水解反应，反应溶剂为水与有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合物，反应试剂为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度可以在0℃与所用溶剂沸点之间选择合适的温度，反应时间为0.5小时至12小时。
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