CN108947787A - 一种天然产物伪绵马酚的全合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种天然产物伪绵马酚的全合成方法,属于有机化学技术领域。本发明从经济易得的二水合间苯三酚出发,通过Vilsmeier‑Haaucf反应得到醛基间苯三酚,经Clemmensen还原得到甲基间苯三酚,再经Friedel‑Crafts酰化得到丁酰化甲基间苯三酚,经酯基选择性保护,再经甲基化、脱保护得到伪绵马酚。该法以51%的总收率提升了伪绵马酚的全合成产率,原料经济易得,操作简单,收率较高,可为其生物活性研究提供大量原料。
Description
技术领域
本发明涉及天然产物伪绵马酚的全合成方法,属于有机化学技术领域。
背景技术
香鳞毛蕨具有较强的抑菌活性,其主要抑菌活性物质为间苯三酚类物质,其中伪绵马酚具有较好的抑菌活性,但由于其含量较少,提取困难,需要通过化学合成方法才能获得大量该化合物,以满足活性研究。
目前已有伪绵马酚的合成方法(沈阳药学院等.化学学报.1976,34(4): 313-320;Aija Halonen,Tapio A.Hase.Tetrahedron Lett.1995,36(40):7327-7328;林鹏飞等.中国药物化学杂志.2018,28(1):15-19),但需要昂贵的起始原料,或者合成中需要使用丁基锂、含氰还原剂、氢气等危险条件,且普遍收率较低。因此,发展新的经济高效的伪绵马酚全合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明之目的是提供一种伪绵马酚的全合成路线和方法。本专利首次报道通过酯基作为保护基,合成双保护的丁酰化甲基间苯三酚中间体,进而完成伪绵马酚的全合成。
该伪绵马酚的全合成路线具有以下优点:1、原料经济易得,反应条件温和,操作简单,将总收率由文献报道的22%提升至51%。2、中间体2经不添加汞的 Clemmensen还原得到,避免了文献中含氰还原剂的使用,更加安全环保,且该步产率由48%提升至99%。3、使用酯基作为保护基,脱除简单,避免了文献中苄基作为保护基时需要使用氢气的条件。
本发明的伪绵马酚具体合成路线如下:
本发明包含以下步骤:
步骤a:使用二水合间苯三酚,通过Vilsmeier-Haaucf反应得到中间体1。
步骤b:将中间体1溶于有机溶剂,加入锌粉,冰浴下加入浓盐酸搅拌反应,得到中间体2;所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环或其混合物。
步骤c:中间体2以硝基苯为溶剂,丁酰氯为酰化剂,三氯化铝为催化剂进行Friedel-Crafts酰化反应得到中间体3。
步骤d:以有机酸、有机酸的酰氯或有机酸的酸酐为酰化试剂,对中间体3 酰化得到中间体4;所述有机酸为2到10个碳的直链或支链饱和脂肪酸、苯甲酸或总碳数小于12的取代的苯甲酸,如:乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、异戊酸、2-甲基丁酸、新戊酸、苯甲酸、对甲基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、对硝基苯甲酸、2-叔丁基苯甲酸或2,6-二甲基苯甲酸;相应地,中间体4中,R 为1到9个碳的直链或支链烷基、苯基或总碳数小于11的取代的苯基,如:甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、2-叔丁基苯基或2,6-二甲基苯基。
步骤e:以丙酮为溶剂,在碱存在下,以甲基化试剂对中间体4进行甲基化,得到中间体5;所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺;所述甲基化试剂为碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、碘甲烷、氟磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯或对甲苯磺酸甲酯。
步骤f:在水和有机溶剂的混合溶剂中,加入碱,水解中间体5的酯基得到伪绵马酚;所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合物;所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
具体实施方式
中间体1的合成:于1L单颈瓶,加入二水合间苯三酚(38.6g,0.238mol), DMF(55.03mL,0.714mol),乙酸乙酯(450mL),冰浴下缓慢滴加三氯氧磷(66.32 mL,0.714mol),加毕,移至室温反应1h,过滤,乙酸乙酯洗,将滤饼置于500 mL单颈瓶,加水(150mL),氮气保护,升温至回流后维持10min,自然冷却至室温后放冰箱冷藏1h,过滤,水洗,收集滤饼,真空干燥,无需进一步纯化,得白色固体36g,收率98%。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,2H),10.72 (s,1H),9.99(s,1H),5.85(s,2H).ESI-MS m/z 155.06[M+H]+.
中间体2的合成:于500mL单颈瓶,加入中间体1(10g,0.065mol),乙酸乙酯(25mL),乙醚(25mL),锌粉(12.73g,0.194mol),冰浴,剧烈搅拌下缓慢滴加浓盐酸(33mL),加毕,继续反应10min,过滤除去锌粉,加水,乙酸乙酯萃取,水洗,饱和食盐水洗,减压蒸出溶剂,无需进一步纯化,得白色固体9g,收率99%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,2H),8.70(s,1H),5.77 (s,2H),1.81(s,3H).ESI-MS m/z 141.03[M+H]+.
中间体3的合成:于250mL单颈瓶,加入中间体2(5g,0.036mol),硝基苯(40mL),分三批加入无水三氯化铝(19.03g,0.142mol),搅拌30min后加入丁酰氯(4.08ml,0.039mol),氮气保护,65℃反应24h。将反应液倒入150mL 冰水中,乙酸乙酯萃取,再用2mol/L的氢氧化钠水溶液反萃有机层,对水层用浓盐酸调酸,乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗,减压蒸出溶剂,石油醚/乙酸乙酯混合溶剂(4∶1,v/v)50mL重结晶,得白色固体5.8g,收率77%。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.06(s,1H),10.52(s,1H),10.28(s,1H),6.00(s,1H),2.96(t,J =7.2Hz,2H),1.82(s,3H),1.60(h,J=7.3Hz,2H),0.90(t,J=7.3Hz,3H).ESI-MS m/z 211.10[M+H]+.
中间体4的合成:于250ml单颈瓶,加入中间体3(2.5g,11.89mmol),异丁酸(2.21mL,23.78mmol),DMAP(145mg,1.19mmol),四氢呋喃(50mL),冰浴下搅拌;将EDCI(6.84g,35.68mol)溶于二氯甲烷(50mL),将该EDCI 的二氯甲烷溶液缓慢滴加到前述反应体系中,加毕,继续冰浴反应3h。加水1mL 淬灭反应,减压蒸出有机溶剂,加水,并用稀盐酸调至弱酸性,二氯甲烷萃取,浓缩,二氯甲烷为洗脱剂柱层析纯化,得白色固体3.3g,收率79%。1HNMR(300 MHz,Chloroform-d)δ13.44(s,1H),6.34(s,1H),2.91(t,J=7.3Hz,2H),2.88- 2.77(m,2H),2.06(s,3H),1.75(h,J=6.9Hz,2H),1.44-1.29(m,12H),0.99(t,J=7.4Hz,3H).ESI-MS m/z 351.18[M+H]+.
中间体5的合成:于250mL单颈瓶,加入中间体4(3g,8.59mmol),丙酮 (50mL),硫酸二甲酯(1.62mL,17.12mmol),碳酸钾(2.37g,17.12mmol),氮气保护,回流过夜。减压蒸出溶剂,加水,二氯甲烷萃取,浓缩后直接投下一步。
伪绵马酚的合成:于250mL单颈瓶,加入上一步所得中间体5,甲醇(50 mL),2mol/L氢氧化钠水溶液(50mL),氮气保护,40℃反应2.5h。盐酸调 pH至弱酸性,减压蒸出甲醇,加水,二氯甲烷萃取,水洗,饱和食盐水洗,减压蒸出溶剂,石油醚/乙酸乙酯混合溶剂(40∶1,v/v)20mL重结晶,得浅黄色固体1.7g,两步收率88%。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ13.20(s,1H),6.18(s, 1H),5.65(s,1H),3.74(s,3H),3.05(t,J=7.3Hz,2H),2.11(s,3H),1.72(h,J=7.4 Hz,2H),0.98(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(75MHz,Methanol-d4)δ207.23,164.49, 164.31,162.72,111.51,109.43,99.76,61.99,45.50,19.27,14.22,8.82.ESI-MSm/z 225.13[M+H]+。
Claims (7)
1.一种伪绵马酚的合成方法,其特征是:
以二水合间苯三酚为原料,经Vilsmeier-Haaucf反应得到2,4,6-三羟基苯甲醛,再经Clemmensen还原得到2-甲基间苯三酚,经Friedel-Crafts酰化得到2’,4’,6’-三羟基-3’-甲基苯丁酮,经选择性酰化得4-丁酰基-5-羟基-6-甲基-1,3-苯二酚二有机酸酯,经甲基化得4-丁酰基-5-甲氧基-6-甲基-1,3-苯二酚二有机酸酯,水解酯基得到伪绵马酚,所述有机酸为2到10个碳的直链或支链饱和脂肪酸、苯甲酸或总碳数小于12的取代的苯甲酸,如:乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、异戊酸、2-甲基丁酸、新戊酸、苯甲酸、对甲基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、对硝基苯甲酸、2-叔丁基苯甲酸或2,6-二甲基苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的伪绵马酚的合成方法,其特征是2,4,6-三羟基苯甲醛的合成,是指:以二水合间苯三酚为原料的Vilsmeier-Haaucf反应,反应溶剂为乙酸乙酯,反应试剂为三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺,反应温度为0~100℃。
3.根据权利要求1所述的伪绵马酚的合成方法,其特征是2-甲基间苯三酚的合成,是指:以2,4,6-三羟基苯甲醛为原料的Clemmensen还原,反应溶剂为乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环或其混合物,反应试剂为锌粉和浓盐酸,反应温度为0℃至室温,反应时间为5分钟至60分钟。
4.根据权利要求1所述的伪绵马酚的合成方法,其特征是2’,4’,6’-三羟基-3’-甲基苯丁酮的合成,是指:以2-甲基间苯三酚和丁酰氯为原料的Friedel-Crafts酰化反应,反应溶剂为硝基苯,反应试剂为三氯化铝,反应温度为40~100℃,反应时间为2小时至48小时。
5.根据权利要求1所述的伪绵马酚的合成方法,其特征是4-丁酰基-5-羟基-6-甲基-1,3-苯二酚二有机酸酯的合成,是指:以2’,4’,6’-三羟基-3’-甲基苯丁酮为原料的选择性酰化反应,反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或其混合物,反应试剂为有机酸、有机酸的酰氯或有机酸的酸酐,所述有机酸为2到10个碳的直链或支链饱和脂肪酸、苯甲酸或总碳数小于12的取代的苯甲酸,如:乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、异戊酸、2-甲基丁酸、新戊酸、苯甲酸、对甲基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、对硝基苯甲酸、2-叔丁基苯甲酸或2,6-二甲基苯甲酸,反应温度可以在0℃与所用溶剂沸点之间选择合适的温度,反应时间为0.5小时至6小时。
6.根据权利要求1所述的伪绵马酚的合成方法,其特征是4-丁酰基-5-甲氧基-6-甲基-1,3-苯二酚二有机酸酯的合成,是指:在碱存在下,以甲基化试剂对4-丁酰基-5-羟基-6-甲基-1,3-苯二酚二有机酸酯的甲基化反应,反应溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物,所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺,所述甲基化试剂为碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、碘甲烷、氟磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯或对甲苯磺酸甲酯,反应温度可以在0℃与所用溶剂沸点之间选择合适的温度,反应时间为0.5小时至12小时。
7.根据权利要求1所述的伪绵马酚的合成方法,其特征是伪绵马酚的合成,是指:以4-丁酰基-5-甲氧基-6-甲基-1,3-苯二酚二有机酸酯为原料的酯水解反应,反应溶剂为水与有机溶剂的混合溶剂,所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合物,反应试剂为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾,反应温度可以在0℃与所用溶剂沸点之间选择合适的温度,反应时间为0.5小时至12小时。
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CN113683496A (zh) * | 2021-08-31 | 2021-11-23 | 杭州医学院 | 一种仙鹤草酚b及其中间体伪绵马酚的合成方法 |
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CN113683496B (zh) * | 2021-08-31 | 2024-04-16 | 杭州医学院 | 一种仙鹤草酚b及其中间体伪绵马酚的合成方法 |
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