CN101239932B - 3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物中间体3，5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯新的合成工艺，属于化学合成技术领域。本发明采用5-甲基-1，3-苯二甲酸为原料，经酯化、还原、溴化、氰化和甲基化反应合成阿那曲唑中间体3，5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯。利用硼氢化物进行还原的方法，反应在醚类溶剂中进行，整个工艺可以彻底避免使用四氯化碳等高毒性的溶剂；在甲基化反应中，以对甲苯磺酸甲酯代替价格昂贵的碘甲烷；产品3，5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯(2)的纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体3，5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯新的合成工艺，属于化学合成技术领域。
背景技术
阿那曲唑(anastrozole，1)是由英国Zeneca公司开发的一种选择性非甾体类芳香化酶抑制剂，用于治疗绝经后妇女晚期转移性乳腺癌。
在已报道的几种阿那曲唑的合成方法中，3，5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯(2)都是重要的合成中间体。普遍的方法是将3，5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯(2)经NBS溴化后得到化合物3，再与1，2，4-三氮唑在碱性条件下反应，经纯化后得到阿那曲唑(Scheme 1)。因而，中间体3，5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯(2)的产率、纯度和成本对最终产物阿那曲唑的产率、纯度和成本产生重要的影响。
关于中间体3，5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯(2)的合成方法已有多篇报道。专利US20060189679、EP296749等报道：以间三甲苯(4)为原料，在四氯化碳溶剂中用NBS溴化得到化合物5，再与氰化钾反应得到化合物6。最后用氢化钠作碱，化合物6与碘甲烷反应得到3，5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯(2)(Scheme 2)。另外，美国专利US20070032660还报道了该中间体2的纯化方法。
这条工艺的主要问题是：(1)从间三甲苯(4)到化合物5的产率和纯度都比较低；(2)溴化反应需要用到四氯化碳作为溶剂，由于四氯化碳毒性很大，在药物生产过程中应避免使用；(3)从化合物6到化合物2的甲基化反应需要用到价格昂贵的碘甲烷。
另外，Tetrahedron(1969年，25卷，2349页)报道化合物(5)可以由化合物(7)经过NBS溴化得到。但是该方法也使用四氯化碳做溶剂。Bull.Soc.Chim.(1883年，40卷，110页)也报道化合物3，5-二羟甲基-甲苯(8)用发烟溴化氢处理可以得到化合物5，因此该反应也难以工业化(Scheme 3)。
因此，需要寻找一条新的工艺生产3，5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯(2)。该新工艺应该具有成本低廉、产率和纯度高、易于工业生产且避免使用高毒性的溶剂或试剂等特征。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单，不使用毒性大的四氯化碳溶剂，成本低，易于工业化，合成纯度高的3，5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯的制备工艺。
本发明采用5-甲基-1，3-苯二甲酸为原料，经酯化、还原、溴化、氰化和甲基化反应合成阿那曲唑中间体3，5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯。
本发明的具体内容是：
1)采用5-甲基-1，3-苯二甲酸(9)为原料，首先进行酯化，利用甲醇在硫酸催化下得到二甲酯化合物(10)。在这步反应中，也可采用其他的脂肪醇类进行酯化。
2)二酯化合物(10)进行还原，得到二醇化合物(8)。对酯化物还原成醇类得反应已有很多种文献报道得方法，例如利用四氢锂铝在醚类溶剂中进行还原。本发明采用利用硼氢化物进行还原的方法，这里所讲的硼氢化物是指硼氢化钾和硼氢化钠，反应在醚类溶剂中进行，最好在四氢呋喃中进行，为使反应顺利进行，需加入助反应试剂，例如氯化锂、三氯化铝、碘等，最好为氯化锂。
3)二醇化合物(8)利用三溴化磷进行溴化，得到二溴化合物(5)，反应在二氯甲烷溶剂中进行。
4)二溴化合物(5)和氰化钾或氰化钠反应得到二氰基化合物(6)，该步反应可按文献方法进行。
5)二氰基化合物(6)在碱作用下和对甲苯磺酸甲酯反应得到目标化合物3，5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯(2)。这步反应所用的碱可以为氢化钠、氢化钾、乙醇钠、叔丁醇钾等，最好为氢化钠；反应溶剂为极性非质子溶剂，最优化为二甲基甲酰胺。
本发明提供的3，5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯的制备工艺的核心在于：1)整个工艺可以彻底避免使用四氯化碳等高毒性的溶剂；2)在甲基化反应中，以对甲苯磺酸甲酯代替价格昂贵的碘甲烷；3)产品3，5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯(2)的纯度高。
具体实施方式
第一步：化合物(10)的合成
在1L的三口瓶中加入400mL甲醇、8mL浓硫酸、180g(1mol)5-甲基间二苯甲酸，加热回流16小时。停止反应，冷却至室温后加入400mL Na2CO3溶液。有固体析出，经抽滤、干燥后得到185.6g化合物10，产率：90％。mp：960℃-980℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝2.45(s，3H)，3.99(s，6H)，8.04(s，2H)，8.48(s，1H)，13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝21.1，52.3，127.9，130.5，134.4，138.6，166.4.MS(EI)：m/z＝208
第二步：化合物(8)的合成
在500mL三口瓶中加入20.8g(0.1mol)化合物(10)、150mL四氢呋喃、37.1g(0.7mol)KBH4、29.7g(0.7mol)LiCl，加热回流5-7小时。然后停止加热，冷却至室温，慢慢加入400mL饱和NH4Cl溶液，搅拌1小时，抽滤除去不溶物。滤液用乙酸乙酯萃取，经饱和氯化钠溶液洗，用无水MgSO4干燥，减压蒸干得到11.40g化合物8，产率75.1％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝2.27(s，3H)，4.35(s，2H)，4.41(s，4H)，6.93(s，2H)，7.00(s，1H)，13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝21.1，64.4，122.5，126.7，137.9，140.9.MS(EI)：m/z＝152
第三步：化合物(5)的合成
将11.46g(0.075mol)化合物(8)溶于65mL二氯甲烷中，冷却到-50℃，滴加8.62mLPBr3(0.05mol)，保持反应液温度低于0℃，然后在室温下搅拌3.5小时。向反应中慢慢加入100mL水，分出有机相，用饱和氯化钠溶液洗，无水Na2SO4干燥，蒸干得到18.6g化合物5，产率89％。mp：640℃-660℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝2.34(s，3H)，4.44(s，4H)，7.14(s，2H)，7.26(s，1H)，13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝21.1，32.9，126.7，129.8，138.2，139.2.MS(EI)：m/z＝278，HPLC：99.7％。
第四步：化合物(6)的合成
将14g(0.05mol)化合物5溶于50mL甲醇，加入25mL水、5.88g(0.12mol)KCN，加热回流6小时。将反应液于冰浴冷却，析出大量固体，抽滤得到淡粉色固体，用醇重结晶后得到6.2g化合物6，产率76％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝2.38(s，3H)，3.72(s，4H)，7.08(s，1H)，7.13(s，2H)，13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝21.5，37.1，118.6，124.2，125.4，139.5，142.2.MS(EI)：m/z＝170
第五步：3，5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯(2)的合成
将NaH 6.32g(60％含量，0.16mol)加入30mL无水DMF中，降温到0℃。在氮气保护下，缓慢地加入含有6g(0.035mol)化合物6和26.4g(0.14mol)对甲苯磺酸甲酯的无水DMF溶液(30mL)。有大量气体产生，温度控制在0℃-25℃，搅拌0.5小时后，升温到室温继续反应0.5小时。停止反应，向反应瓶中加入300mL水，有大量固体析出，抽滤，干燥后得7.6g粗产品。将该粗产品在醇中重结晶后，得到6.8g白色晶体3，5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯(2)，产率88％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.73(s，12H)，2.40(s，3H)，7.26(s，2H)，7.32(s，1H)，13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ＝21.5，28.9，29.0，37.13，118.6，124.2，125.4，139.5，1042.1.MS(EI)：m/z＝226，HPLC：99％
Claims (2)
1.一种3，5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯的制备方法，包括如下步骤：
其特征在于以5-甲基-1，3-苯二甲酸(9)为原料，采用硼氢化钾或硼氢化钠作为还原剂，以氯化锂、碘或者三氯化铝为助反应剂，将化合物(10)还原成二醇化合物(8)，且反应在醚类溶剂中进行；利用对甲苯磺酸甲酯为烷化剂，将二氰基化化合物(6)四甲基化，得到3，5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯(2)，其中化合物(10)为甲酯。
2.如权利要求1所述的3，5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯的制备方法，其特征在于醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃或者乙二醇二甲醚。
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