CN101962320B - 一种降糖药物格列齐特中间体1，2-环戊二甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种降糖药物格列齐特中间体1，2-环戊二甲酸的制备方法。该方法依次包括如下步骤：采用2-氧代环戊甲酸乙酯为原料，依次经过还原、消去、加成和水解反应得到产品，本发明提出了一条全新的合成路线，所用原料来源广泛充足，价格便宜、反应条件温和、工艺简单，各步反应均为常规操作，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及精细化工领域，具体涉及一种降糖药物格列齐特中间体1，2-环戊二甲酸的制备方法。
背景技术
在我国人民生活水平日益提高的同时，人民的健康水平也越来越得到社会的重视，而作为富贵病的糖尿病也越来越受到更多的关注，用于治疗此类疾病药物的研究也是在不断的深入。
格列齐特(Gliclazide)作为降糖药的一种，已经在国内外广泛应用，并且效果较好，在我国的应用也越来越广泛，但是生产工艺的陈旧导致成本较高，因此改进工艺降低成本成为该类课题研究的新方向。
而对于格列齐特关键中间体化合物1，2-环戊二甲酸的制备现有工艺一般采用环己酮作为初始原料，通过酰化，溴化，重排，水解等步骤得到目标化合物，专利(CN1057829，GB2291873)，文献(安徽化工，2002年第2期，22-23)和文献(J.Org.Chem.1961，26，22-27)等都采用此方法。但是该方法各步反应条件要求苛刻，特别是重排步骤需要高温长时间反应，能耗大，并且产生的副产物不易除去，产率不高，不能适应绿色和可持续发展的要求。
此外，文献(Tetrahedron：Asymmetry Vol 17，(2006)，107-111)，文献(J.Am.Chem.Soc.，2005，127(2)，514515)也报道了另外的方法制备目标化合物，但是所采用原料较为特殊，价格昂贵且不易得，无法实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、工艺和设备简单、便于操作且无损环境的格列齐特中间体1，2-环戊二甲酸的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种降糖药物格列齐特中间体1，2-环戊二甲酸的制备方法，其特征在于：以式(I)表示的1，2-环戊二甲酸具体按照如下步骤获得：
A.2-羟基环戊基甲酸乙酯(III)的制备
(1)在反应器中加入2-氧代环戊甲酸乙酯(II)，和无水甲醇或者无水乙醇，搅拌均匀后用冰浴冷却至0℃，其中，2-氧代环戊甲酸乙酯(II)和无水甲醇或者无水乙醇的质量比为1∶(5-8)；
(2)分批加入硼氢化钠或者硼氢化钾，二者的加入时间控制在1小时内，其中，2-氧代环戊甲酸乙酯(II)和硼氢化钠或者硼氢化钾的摩尔比为1∶(0.5-0.6)，加完后撤去冰浴，自然升至室温，继续搅拌反应4-6小时，反应结束；
(3)向反应结束的反应器里加入5％的稀盐酸混合，其中，2-氧代环戊甲酸乙酯(II)与稀盐酸的质量比为1∶(5-8)；
(4)用二氯甲烷萃取步骤(3)的混合液，分液后二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂得到2-羟基环戊基甲酸乙酯(III)粗品，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应；
B.1-环己烯基甲酸乙酯(IV)的制备
(1)向反应器中加入步骤(A)的产物2-羟基环戊基甲酸乙酯(III)、甲苯和浓硫酸，三者的质量比为1∶(5-8)∶(0.05-0.06)，搅拌均匀后通过油浴加热至80-90℃，搅拌反应6-8小时，反应结束，撤去油浴，自然冷却至室温；
(2)有机相用10％氢氧化钠水溶液洗涤，然后甲苯层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，蒸馏除去溶剂甲苯，然后再减压蒸馏，收集69-72℃/10mmHg馏分，得到1-环己烯基甲酸乙酯(IV)；
C.2-氰基环戊基甲酸乙酯(V)的制备
(1)向反应器中加入步骤(B)的产物1-环己烯基甲酸乙酯(IV)，二氯甲烷，四丁基溴化铵或者苄基三乙基氯化铵，搅拌均匀，其中，1-环己烯基甲酸乙酯(IV)∶二氯甲烷∶四丁基溴化铵或者苄基三乙基氯化铵的质量比为1∶(4-6)∶0.05；
(2)向步骤(1)搅拌均匀的的混合液里滴加15％-25％的氰化钠溶液，其中，1-环己烯基甲酸乙酯(IV)与氰化钠的摩尔比为1∶(1-1.05)，要求30分钟内滴加完毕，然后继续搅拌反应2-4小时，反应结束；
(3)反应结束后分离出有机层，分离出的有机层用饱和食盐水洗涤后，收集洗涤后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后常压蒸馏除去溶剂，得到浅黄色油状物，为2-氰基环戊基甲酸乙酯(V)粗品，不需进一步纯化可直接用于下一步反应；
D.1，2-环戊二甲酸(I)的制备
(1)向反应器中加入步骤(C)的产物2-氰基环戊基甲酸乙酯(V)和15-25％的氢氧化钠水溶液搅拌均匀后加热至95-105℃回流反应8-12小时，反应结束后冷却至室温，其中，2-氰基环戊基甲酸乙酯(V)和15-25％的氢氧化钠水溶液的质量比为1∶(15-20)；
(2)将反应结束的反应液进行过滤除去不溶物；
(3)向滤液中加入浓度为8-12％的盐酸溶液调节pH至0.8-1.2，析出大量粗品1，2-环戊二甲酸(I)白色固体，过滤出白色固体，收集并干燥；
(4)将干燥后的粗品1，2-环戊二甲酸(I)溶解到水里重结晶后得到精品1，2-环戊二甲酸(I)。
本发明的优点：
1.本发明采用2-氧代环戊基甲酸乙酯为原料，该原料可由己二酸二乙酯制备，属于成熟产品，国内市场供应充足且价格便宜，有利于该工艺的工业推广。
2.本发明提出的合成路线各步反应条件温和，便于操作，无特别苛刻的要求，有利于实现绿色生产。并且各步收率均有所提高，有效的降低了该产品的成本，为该药物的市场推广提供了便利条件。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：
实施例1
A.2-羟基环戊基甲酸乙酯(III)的制备
在安装有机械搅拌装置、回流冷凝管、水银温度计的反应器中，加入2-氧代环戊甲酸乙酯(15.6g，0.1mol)无水乙醇(155ml)，搅拌搅拌均匀后用冰浴冷却至0℃，然后1小时内分批加入硼氢化钠(2.28g，0.06mol)，加毕后撤去冰浴，自然升至室温，继续搅拌反应6小时，反应结束，然后加入5％的稀盐酸(124g)，混合液再用二氯甲烷萃取，分液后二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂得到2-羟基环戊基甲酸乙酯(III)粗品，约15.3g，收率约96.8％，粗品不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
B.1-环己烯基甲酸乙酯(IV)的制备
在安装有机械搅拌、回流冷凝管、水银温度计和分水装置的反应器中加入2-羟基环戊基甲酸乙酯(III)(15.8g，0.1mol)、甲苯(145ml)和浓硫酸(0.94g)，搅拌均匀后通过油浴加热至80-90℃，搅拌反应8小时，直至分出超过理论量的水(约1.8ml)，反应结束，撤去油浴，自然冷却至室温，有机相用质量比10％氢氧化钠水溶液洗涤(75ml×2)，然后甲苯层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，蒸馏除去溶剂甲苯，然后再减压蒸馏，收集69-72℃/10mmHg馏分，得到1-环己烯基甲酸乙酯(IV)，约12.8g，收率约91.4％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.21(3H，t)，1.79-1.95(2H，m)，2.33-2.52(4H，m)，4.17(2H q)，6.72-6.78(1H，m)。FAB-MS(m/z)：141(M+H)，163(M+Na)。
C.2-氰基环戊基甲酸乙酯(V)的制备
在安装有机械搅拌、水银温度计、恒压滴液漏斗的反应器中加入1-环己烯基甲酸乙酯(IV)(14g，0.1mol)、二氯甲烷(63ml)和四丁基溴化铵(0.7g)，搅拌均匀后，滴加质量比为20％的氰化钠溶液(25.7g)，30分钟内滴加完毕，然后继续搅拌反应4小时，反应结束后分液，有机层用饱和食盐水洗涤后，通过无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂，得到浅黄色油状物，为2-氰基环戊基甲酸乙酯(V)粗品，约14.2g，收率约85.0％，粗品不需进一步纯化可直接用于下一步反应。
D.1，2-环戊二甲酸(I)的制备
在安装有机械搅拌、回流冷凝管和水银温度计的反应器中加入2-氰基环戊基甲酸乙酯(V)(16.7g，0.1mol)和质量比为20％的氢氧化钠水溶液(334g)，搅拌均匀后加热至100℃回流反应12小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液中加入质量比为10％的盐酸溶液调节pH至1，析出大量白色固体，过滤收集，干燥后经水重结晶后得到精品1，2-环戊二甲酸(I)，为白色固体，约14.6g，收率约92.4％。熔点160-162℃。1H NMR(氘代DMSO，500MHz)δ：1.67-2.28(6H，m)，2.93(2H，t)，12.14(2H，s)。FAB-MS(m/z)：160(M+2H)。
实施例2
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的2-羟基环戊基甲酸乙酯(III)的制备方法如下：
在安装有机械搅拌装置、回流冷凝管、水银温度计的反应器中，加入2-氧代环戊甲酸乙酯(15.6g，0.1mol)无水乙醇(100ml)，搅拌搅拌均匀后用冰浴冷却至0℃，然后1小时内分批加入硼氢化钠(1.9g，0.05mol)，加毕后撤去冰浴，自然升至室温，继续搅拌反应4小时，反应结束，然后加入5％的稀盐酸(78g)，混合液再用二氯甲烷萃取，分液后二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂得到2-羟基环戊基甲酸乙酯(III)粗品，约14.1g，收率约89.2％，粗品不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例3
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的2-羟基环戊基甲酸乙酯(III)的制备方法如下：
在安装有机械搅拌装置、回流冷凝管、水银温度计的反应器中，加入2-氧代环戊甲酸乙酯(15.6g，0.1mol)无水甲醇(155ml)，搅拌搅拌均匀后用冰浴冷却至0℃，然后1小时内分批加入硼氢化钾(3.24g，0.06mol)，加毕后撤去冰浴，自然升至室温，继续搅拌反应6小时，反应结束，然后加入5％的稀盐酸(124g)，混合液再用二氯甲烷萃取，分液后二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂得到2-羟基环戊基甲酸乙酯(III)粗品，约15g，收率约94.9％，粗品不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例4
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的2-羟基环戊基甲酸乙酯(III)的制备方法如下：
在安装有机械搅拌装置、回流冷凝管、水银温度计的反应器中，加入2-氧代环戊甲酸乙酯(15.6g，0.1mol)无水甲醇(155ml)，搅拌搅拌均匀后用冰浴冷却至0℃，然后1小时内分批加入硼氢化钾(2.7g，0.05mol)，加毕后撤去冰浴，自然升至室温，继续搅拌反应4小时，反应结束，然后加入5％的稀盐酸(78g)，混合液再用二氯甲烷萃取，分液后二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂得到2-羟基环戊基甲酸乙酯(III)粗品，约13.8g，收率约87.3％，粗品不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例5
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的1-环己烯基甲酸乙酯(IV)的制备方法如下：
在安装有机械搅拌、回流冷凝管、水银温度计和分水装置的反应器中加入2-羟基环戊基甲酸乙酯(III)(15.8g，0.1mol)、甲苯(92ml)和浓硫酸(0.79g)，搅拌均匀后通过油浴加热至80-90℃，搅拌反应6小时，直至分出超过理论量的水(约1.8ml)，反应结束，撤去油浴，自然冷却至室温，有机相用质量比10％氢氧化钠水溶液洗涤(75ml×2)，然后甲苯层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，蒸馏除去溶剂甲苯，然后再减压蒸馏，收集69-72℃/10mmHg馏分，得到1-环己烯基甲酸乙酯(IV)，约11.5g，收率约82.1％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.21(3H，t)，1.79-1.95(2H，m)，2.33-2.52(4H，m)，4.17(2H，q)，6.72-6.78(1H，m)。FAB-MS(m/z)：141(M+H)，163(M+Na)。
实施例6
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的2-氰基环戊基甲酸乙酯(V)的制备方法如下：
在安装有机械搅拌、水银温度计、恒压滴液漏斗的反应器中加入1-环己烯基甲酸乙酯(IV)(14g，0.1mol)、二氯甲烷(63ml)和苄基三乙基氯化铵(0.7g)，搅拌均匀后，滴加质量比为20％的氰化钠溶液(25.7g)，30分钟内滴加完毕，然后继续搅拌反应3小时，反应结束后分液，有机层用饱和食盐水洗涤后，通过无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂，得到浅黄色油状物，为2-氰基环戊基甲酸乙酯(V)粗品，约14.5g，收率约86.8％，粗品不需进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例7
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的2-氰基环戊基甲酸乙酯(V)的制备方法如下：
在安装有机械搅拌、水银温度计、恒压滴液漏斗的反应器中加入1-环己烯基甲酸乙酯(IV)(14g，0.1mol)、二氯甲烷(43ml)和四丁基溴化铵(0.7g)，搅拌均匀后，滴加质量比为20％的氰化钠溶液(24.5g)，30分钟内滴加完毕，然后继续搅拌反应2小时，反应结束后分液，有机层用饱和食盐水洗涤后，通过无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂，得到浅黄色油状物，为2-氰基环戊基甲酸乙酯(V)粗品，约13.4g，收率约80.2％，粗品不需进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例8
其他步骤与实施例1相同，只是D步骤的1，2-环戊二甲酸(I)的制备方法如下：
在安装有机械搅拌、回流冷凝管和水银温度计的反应器中加入2-氰基环戊基甲酸乙酯(V)(16.7g，0.1mol)和质量比为20％的氢氧化钠水溶液(251g)，搅拌均匀后加热至100℃回流反应8小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液中加入质量比为10％的盐酸溶液调节pH至1，析出大量白色固体，过滤收集，干燥后经水重结晶后得到精品1，2-环戊二甲酸(I)，为白色固体，约13.1g，收率约82.9％。熔点160-162℃。1H NMR(氘代DMSO，500MHz)δ：1.67-2.28(6H，m)，2.93(2H，t)，12.14(2H，s)。FAB-MS(m/z)：160(M+2H)。
尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域一个熟练的技术人员来说，对上述实施例作出修改和/或变通或者采用等同的替代方案是显然的，都不能脱离本发明精神的实质，本发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解，并不能构成对本发明的限制。
Claims (1)
1.一种降糖药物格列齐特中间体1，2-环戊二甲酸的制备方法，其特征在于：以式(I)表示的1，2-环戊二甲酸具体按照如下步骤获得：
A.2-羟基环戊基甲酸乙酯(III)的制备
(1)在反应器中加入2-氧代环戊甲酸乙酯(II)，和无水甲醇或者无水乙醇，搅拌均匀后用冰浴冷却至0℃，其中，2-氧代环戊甲酸乙酯(II)和无水甲醇或者无水乙醇的质量比为1∶(5-8)；
(2)分批加入硼氢化钠或者硼氢化钾，二者的加入时间控制在1小时内，其中，2-氧代环戊甲酸乙酯(II)和硼氢化钠或者硼氢化钾的摩尔比为1∶(0.5-0.6)，加完后撤去冰浴，自然升至室温，继续搅拌反应4-6小时，反应结束；
(3)向反应结束的反应器里加入5％的稀盐酸混合，其中，2-氧代环戊甲酸乙酯(II)与稀盐酸的质量比为1∶(5-8)；
(4)用二氯甲烷萃取步骤(3)的混合液，分液后二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂得到2-羟基环戊基甲酸乙酯(III)粗品，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应；
B.1-环己烯基甲酸乙酯(IV)的制备
(1)向反应器中加入步骤(A)的产物2-羟基环戊基甲酸乙酯(III)、甲苯和浓硫酸，三者的质量比为1∶(5-8)∶(0.05-0.06)，搅拌均匀后通过油浴加热至80-90℃，搅拌反应6-8小时，反应结束，撤去油浴，自然冷却至室温；
(2)有机相用10％氢氧化钠水溶液洗涤，然后甲苯层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，蒸馏除去溶剂甲苯，然后再减压蒸馏，收集69-72℃/10mmHg馏分，得到1-环己烯基甲酸乙酯(IV)；
C.2-氰基环戊基甲酸乙酯(V)的制备
(1)向反应器中加入步骤(B)的产物1-环己烯基甲酸乙酯(IV)，二氯甲烷，四丁基溴化铵或者苄基三乙基氯化铵，搅拌均匀，其中，1-环己烯基甲酸乙酯(IV)∶二氯甲烷∶四丁基溴化铵或者苄基三乙基氯化铵的质量比为1∶(4-6)∶0.05；
(2)向步骤(1)搅拌均匀的的混合液里滴加15％-25％的氰化钠溶液，其中，1-环己烯基甲酸乙酯(IV)与氰化钠的摩尔比为1∶(1-1.05)，要求30分钟内滴加完毕，然后继续搅拌反应2-4小时，反应结束；
(3)反应结束后分离出有机层，分离出的有机层用饱和食盐水洗涤后，收集洗涤后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后常压蒸馏除去溶剂，得到浅黄色油状物，为2-氰基环戊基甲酸乙酯(V)粗品，不需进一步纯化可直接用于下一步反应；
D.1，2-环戊二甲酸(I)的制备
(1)向反应器中加入步骤(C)的产物2-氰基环戊基甲酸乙酯(V)和15-25％的氢氧化钠水溶液搅拌均匀后加热至95-105℃回流反应8-12小时，反应结束后冷却至室温，其中，2-氰基环戊基甲酸乙酯(V)和15-25％的氢氧化钠水溶液的质量比为1∶(15-20)；
(2)将反应结束的反应液进行过滤除去不溶物；
(3)向滤液中加入浓度为8-12％的盐酸溶液调节pH至0.8-1.2，析出大量粗品1，2-环戊二甲酸(I)白色固体，过滤出白色固体，收集并干燥；
(4)将干燥后的粗品1，2-环戊二甲酸(I)溶解到水里重结晶后得到精品1，2-环戊二甲酸(I)。
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