CN101948398A

CN101948398A - 一种新的4-羟基-5-乙氧基苯胺合成方法

Info

Publication number: CN101948398A
Application number: CN201010234995XA
Authority: CN
Inventors: 杨雪艳; 吴范宏; 狄庆锋; 赵子艳
Original assignee: East China University of Science and Technology
Current assignee: East China University of Science and Technology
Priority date: 2010-07-23
Filing date: 2010-07-23
Publication date: 2011-01-19

Abstract

一种新的4-羟基-5-乙氧基苯胺的制备方法。包括的步骤：以苯胺为原料，经重氮化、与邻羟基苯乙醚偶合、保险粉还原得到4-羟基-5-乙氧基苯胺。其中，中间体不经纯化分离，直接进行反应，简化了操作。该方法不仅避免了贵金属催化加氢还原，而且还原反应在水介质中进行，避免了有机溶剂的使用。且溶剂和原料可回收套用，三废排放小，减小了环境污染。

Description

一种新的4-羟基-5-乙氧基苯胺合成方法

技术领域：

本发明涉及一种4-羟基-5-乙氧基苯胺合成方法。

背景技术：

4-羟基-5-乙氧基苯胺(结构式I)是一种用途较广泛的医药中间体，可用于抗球虫药地考喹酯(Decoquinate)的合成。地考喹酯由于其毒副作用小、停药代谢快、不易产生抗药性等优点而使得其在抗球虫药市场用量很大且前景广发。此外，

该兽药属喹啉结构的衍生物，还具有抗病毒活性，特别对于引起流行性感冒的黏病毒系列具有很强的抵抗活性；同时对于球孢子类细菌也有很强的抗菌活性，如肠内的Eimeria brunetti菌和盲肠内的E.tenella和E.necatrix菌。

结构式I

关于4-羟基-5-乙氧基苯胺的合成，文献报道主要有三种合成方法：

方法一：文献(Chem Biol Drug Des 2008；72：314-319；Synthetic Communicationsl，38：3088-3106，2008；专利NL7411324；精细与专用化学品，2005，13(16)：9-10)报道了以邻苯二酚为原料，经二乙基化、硝化、脱乙基、钯炭加氢还原得到产物I，总收率在60％左右。该方法步骤长，总收率低；且反应中采用冰醋酸和浓硝酸硝化，对设备要求高，并且产生大量废水，不利于环保。

方法二：专利(GB1469416；NL7408800；DE 2431584)报道了以苯胺为原料经重氮化、偶合、Pd/C加氢还原制备I的方法。但该合成方法产物分离困难，总收率较低，只有48.3％。

综上所述，目前报道的4-羟基-5-乙氧基苯胺合成方法，存在反应收率低或者污染严重等问题。因而，研究4-羟基-5-乙氧基苯胺新的合成工艺，提高反应收率的同时减少污染十分必要。我们在上述文献(GB1469416)基础上，对4-羟基-5-乙氧基苯胺的合成进行工艺改进，提供了一种收率高、环境污染小且适于工业化生成的方法。该方法以苯胺为原料，经重氮化、与邻羟基苯乙醚偶合、水相中保险粉还原，制备了目标产物，不仅避免了Pd/C、RaneyNi等贵金属催化加氢还原，而且还原反应在水相中进行，避免了溶剂的使用，从而减小了对环境的污染。且该方法各步中间产物不经分离提纯直接进行反应、原料苯胺可经回收再利用、产物不需进一步提纯即可达到HPLC含量95％以上的纯度，不仅提高了反应收率(总收率达86％)，而且降低了生产成本，减小了环境污染。

发明内容：

本发明的目的是提供一种新的4-羟基-5-乙氧基苯胺的制备方法。

实现本发明的技术方案如下：

一种地考喹酯的制备方法，包括如下步骤：

(1)苯胺(结构式II)重氮化得到苯基重氮盐(结构式III)；再在碱性条件下与邻羟基苯乙醚(结构式IV)偶合得到偶氮化合物(结构式V)；

结构式II 结构式III

结构式IV 结构式V

(2)结构式V所述的偶氮化合物经还原得到4-羟基-3-乙氧基苯胺(结构式VI)；

结构式I

在步骤(2)中，采用保险粉作为还原剂；保险粉的用量为结构式V所述偶氮化合物的2-6摩尔当量；保险粉的加入采用分批加入，加入时间为1.0～2.5小时加完。该反应中加入碱使反应体系的pH值保持在8-14；所加入的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁等碱金属或碱土金属的氢氧化物；也可以是碳酸钠、碳酸钾等碱金属的碳酸盐。其中，加入碱的用量为结构式V所述偶氮化合物的1-10摩尔当量。该反应温度为40-110℃，优选为50-90℃。反应以水作为反应介质。其中，重氮盐与邻羟基苯乙醚的偶合反应加入溶剂甲醇，甲醇可回收套用。原料苯胺在还原反应后可回收利用。

该方法采用水介质中保险粉还原偶氮化合物，三步总收率可达86％，产物HPLC含量达95％。该方法避免了催化加氢及还原反应中有机溶剂的使用，且原料苯胺可经回收再利用，不经提高了收率，而且减小了环境污染。

具体实施方式：

下面通过具体的实例进一步说明本发明是如何实现的：

实例1

(1)4-羟基-5-乙氧基偶氮苯的制备

三口烧瓶中加入52.6g苯胺(0.564mol)、300mL水、180g浓盐酸，冷却至-5～0℃，滴加50.5g亚硝酸钠溶于150mL配成的溶液(0.73mol)。滴加完毕，保持-5～0℃搅拌1小时，备用。

四口烧瓶中加入邻羟基苯乙醚94.43g(0.68mol)和3L甲醇，用饱和碳酸钠溶液调节pH＝8-9，搅拌1小时后冷却至0-5℃以下，滴加上述苯胺重氮盐溶液(滴加过程保持重氮盐溶液为5℃以下)。并同时滴加饱和的碳酸钠溶液以保持体系pH＝8～9。滴完后在＜8℃下继续搅拌反应6小时。反应毕，回收甲醇，剩余物直接用于下步反应。

(2)3-乙氧基-4-羟基苯胺的制备

在上述剩余物中加入110.7gNaOH(2.77mol)和水300ml，机械搅拌升温至70～75℃，1.5小时内分批加入210g(1.21mol)保险粉。反应8小时后，冷却到室温，用浓盐酸调节pH＝5-6。过滤，滤饼用少量冰水洗涤，真空干燥。产率86％，HPLC含量96％。

实例2

步骤1与实例1相同，步骤2的制备方法如下：

在上步的反应体系中加入KOH(11.07g，0.277mol)，并补加水100ml，机械搅拌升温至60～70℃，1.5小时内分批向体系中加入保险粉35g，反应8小时后，冷却到室温，用浓盐酸调节pH＝5～6左右，过滤，滤饼用少量的冰水洗涤。真空干燥，产率为86.5％，HPLC含量95％。

实例3

步骤1与实例1相同，步骤2的制备方法如下：

在上步的反应体系中加入碳酸钾(27.42g，0.277mol)，并适当补加水150ml，机械搅拌升温至90～95℃，少量多次的向体系中加入保险粉25g，反应8小时后，冷却到室温，用浓盐酸调节pH＝7左右，过滤，滤饼用少量的冰水洗涤，真空干燥。产率为85％，HPLC含量95％。

实施例4

向实例1步骤2中的滤液中加入氢氧化钠，调节体系的PH＝8～9，用甲苯萃取三次，有机层用无水硫酸镁干燥过夜，然后向甲苯中通入干燥的氯化氢气体。有沉淀析出，过滤，得甲苯的盐酸盐。回收率为70％。

实施例5

向实例1步骤2中的滤液中加入氢氧化钠，调节体系的PH＝8～9，用甲苯萃取三次，有机层用无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸除去甲苯，得苯胺。回收率为60％。

以上所述，仅为本发明的部分实例，并非用来限定本发明的范围，凡依本发明所做的均等变化与修饰，皆为本发明专利范围所涵盖。

Claims

1.一种新的4-羟基-5-乙氧基苯胺的制备方法，包括如下步骤：

(1)苯胺(结构式II)重氮化得到苯基重氮盐(结构式III)，然后在碱性条件下与邻羟基苯乙醚

(结构式IV)偶合得到偶

氮化合物(结构式V)；

结构式II 结构式III

结构式IV 结构式V

(2)结构式V所述的偶氮化合物经还原得到4-羟基-3-乙氧基苯胺(结构式VI)。

结构式I

2.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(2)中，采用保险粉作为还原剂。

3.根据权利要求2所述方法，保险粉的用量为结构式V所述偶氮化合物的2-6摩尔当量；保险粉的加入采用分批加入，加入时间为1.0～2.5小时加完。

4.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(2)中加入碱使反应体系的pH值保持在8-14。

5.根据权利要求4所述方法，所加入的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁等碱金属或碱土金属的氢氧化物；也可以是碳酸钠、碳酸钾等碱金属的碳酸盐。

6.如权利要求4所述，加入碱的用量为结构式V所述偶氮化合物的1-10摩尔当量。

7.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(2)中，反应温度为40-110℃，优选为50-90℃。

8.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(2)中，以水作为反应介质。

9.根据权利要求1所述方法，步骤(1)中间体偶氮化合物(结构式V)可不经分离，直接进行反应。