CN104326924A - 一种替沃扎尼中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替沃扎尼中间体的制备方法。所述方法包括步骤：（1）将结构如式3所示的化合物形成的磺酸盐和亚硝酸钠在水中混合，得到反应液；（2）将反应液和含有结构如式4所示的化合物的水溶液混合，反应得到结构如式2所示的化合物；和（3）在溶剂中，将结构如式2所示的化合物在还原试剂作用下得到结构如式1所示的化合物。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成，尤其涉及一种替沃扎尼中间体的制备方法。
背景技术
替沃扎尼（Tivozanib）
化学名为N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧)苯基]-N′-(5-甲基异恶唑-3-基)脲是由AVEO公司研发的新型酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗肾脏细胞癌和非小细胞肺癌，目前正在进行三期临床实验。
4-氨基-3-氯苯酚是制备替沃扎尼的重要中间体，其在适当的条件下与4-氯-6,7-二甲氧基喹啉亲核取代后再与3-氨基-5-甲基异恶唑成脲即得到替沃扎尼。
因此本领域迫切需要提供一种新的有效合成4-氨基-3-氯苯酚的方法。
发明内容
本发明旨在提供一种新的有效合成结构如式1所示的化合物的方法。
本发明提供的一种结构如式1所示的化合物的制备方法包括步骤：
（1）将结构如式3所示的化合物形成的磺酸盐和亚硝酸钠在水中混合，得到反应液；
（2）将反应液和含有结构如式4所示的化合物的水溶液混合，反应得到结构如式2所示的化合物；和
（3）在溶剂中，将结构如式2所示的化合物在还原试剂作用下得到结构如式1所示的化合物；
在另一优选例中，结构如式3所示的化合物形成的磺酸盐包括结构如式3所示的化合物的磺酸钠盐、磺酸钾盐，磺酸氨盐等。
在另一优选例中，所述结构如式3所示的化合物和结构如式4所示的化合物的摩尔比为2:1-1:2。
在另一优选例中，步骤（1）和（2）在-15-40℃进行；更优选-5℃-15℃。
在另一优选例中，步骤（2）中的反应时间为0.5-5小时；更优选1-3小时。
在另一优选例中，步骤（3）中所述溶剂选自下述的一种或一种以上：甲醇、乙醇、水、丙酮和N,N-二甲基甲酰胺；更优选为水。
在另一优选例中，步骤（3）中所述还原试剂选自氢气、低亚硫酸钠（保险粉）、硫氢化钠、铁粉、锌粉与甲酸铵的混合或锌粉与甲酸的混合；更优选，所述还原试剂选自锌粉与甲酸铵的混合或锌粉与甲酸的混合。
在另一优选例中，步骤（3）在0℃-60℃下进行；更优选在20℃-40℃下进行。
在另一优选例中，步骤（3）进行的反应的时间为1-8小时；更优选为2-6小时。
据此，本发明提供了一种新的有效合成4-氨基-3-氯苯酚的方法。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现了一种全新的一锅法制备4-氨基-3-氯苯酚的方法，在重氮化得到偶氮化合物2的过程中无需将重氮盐取出，而是将含有重氮盐的溶液直接进行反应。进一步地，发明人还发现，可以在将偶氮化合物2还原生成4-氨基-3-氯苯酚的过程中使用与之前重氮化反应中相同的溶剂，从而真正实现一锅法。在此基础上，完成了本发明。
本发明涉及的化合物结构式如下表所列：
如本文所用，“结构如式1所示的化合物”与“化合物1”所指化合物相同。依此类推，“结构如式2所示的化合物”与“化合物2”所指化合物相同，“结构如式3所示的化合物”与“化合物3”所指化合物相同，“结构如式4所示的化合物”与“化合物4”所指化合物相同。
如本文所用，“室温”是指15-30℃，优选20-25℃。
本发明提供的结构如式1所示的化合物的制备方法包括步骤：
第一步，在含有化合物3的磺酸盐的水溶液中滴加亚硝酸钠水溶液，并在0-5℃搅拌反应，得到反应液；
第二步，在含有化合物4的水溶液中滴加第一步得到的反应液，在0-5℃搅拌反应，得到化合物2；
第三步，室温下，将化合物2和还原试剂在溶剂中混合，反应得到化合物1。
第一、二步就是在水中化合物3经重氮化试剂作用发生重氮化反应后与化合物4进行亲核取代反应生成偶氮化合物2的步骤，水与化合物3的体积摩尔比为0.5L/mol-3L/mol，亚硝酸钠为化合物3摩尔量的1-1.1倍。
水与化合物4的体积摩尔比为0.5L/mol-3L/mol。所述的化合物3和化合物4的摩尔比较佳地为2:1-1:2，更佳地为1.5:1-1:1.5。所述的亲核取代反应的温度为-10℃-40℃，更佳地为-5℃-15℃。第三步中所述的还原试剂可为氢气，低亚硫酸钠（保险粉），硫氢化钠，铁粉，锌粉；较佳地为锌粉加供氢试剂，如甲酸铵或甲酸。锌粉的用量为化合物2摩尔量的1-5倍，甲酸铵为化合物2的1.5-10倍。所述的溶剂可以是甲醇，乙醇，水的一种或多种，为了更好地实现一锅法，优选水。所述的还原反应反应的温度为本领域此类反应的常规温度，较佳地为0℃-60℃，更佳地为20-40℃。所述的还原反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以化合物2消失时作为反应的终点，较佳地为1-8小时，更佳地为2-6小时。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供的制备方法操作简便，原料价廉易得，适合于工业上大规模生产。
2、本发明提供的制备方法无环境污染因素。
下面将结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(NewYork:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分比和份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明中所述的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例1
4-氨基-3-氯苯酚的合成
称取对氨基苯磺酸（34.8g，0.2mol），加入水（300ml），慢慢加入碳酸钠粉末（11.6g，0.11mol），搅拌溶解至澄清溶液，将溶液温度降至0℃，滴加亚硝酸钠（14.5g，0.21mol）的水（40ml）溶液，滴加完毕后继续缓慢滴加浓盐酸（50ml），两次滴加温度都不超过5℃，滴加完毕后，在0-5℃搅拌反应40min。反应结束后，反应液冷藏备用。
称取间氯苯酚（25.6g，0.2mol）加入水（300ml）溶解，分别加入20%NaOH溶液（40ml，0.2mol）和碳酸钠粉末（16g，0.15mol），溶液冷却至0℃，在0-5℃之间缓慢滴加上面制得的反应液，滴加完毕后，在在0-5℃搅拌反应3h。反应结束后用浓盐酸调节反应液pH5，将反应液升温至室温（25℃），分别加入甲酸铵（63g，1.0mol）和锌粉（32.5g，0.5mol），室温反应5h，反应结束后，加入乙酸乙酯（400ml），搅拌30min，过滤，滤渣用乙酸乙酯（50ml）冲洗，滤液进行分液，水相再用乙酸乙酯（150ml）萃取一遍，合并有机相，有机相用水（600mlx2）水洗2遍，盐洗，无水硫酸钠干燥。将干燥好的溶液减压蒸干，加入石油醚(40ml)搅拌1h，过滤，用石油醚（10ml）冲洗滤饼，30℃减压烘干，得到白色粉末（24.4g）。收率：85.3%,m.p.159-160℃HPLC纯度：99.8%。
结构鉴定数据如下:MS(m/z):144.02[M+H]+；
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.74(s,1H),6.68-6.66(m,1H),6.43(dd,J=2.4,44.8Hz,1H),6.51-6.50(m,1H),4.64(s,2H).
实施例2
4-(2-氯-4-羟基-苯基偶氮）苯磺酸
称取对氨基苯磺酸（17.4g，0.1mol），加入水（150ml），慢慢加入碳酸钠粉末（5.8g，0.055mol），搅拌溶解至澄清溶液，将溶液温度降至0℃，滴加亚硝酸钠（7.25g，0.105mol）的水（20ml）溶液，滴加完毕后继续缓慢滴加浓盐酸（25ml），两次滴加温度都不超过5℃，滴加完毕后，在0-5℃搅拌反应40min。反应结束后，反应液冷藏备用。
称取间氯苯酚（6.4g，0.1mol）加入水（150ml）溶解，分别加入20%NaOH溶液（20ml，0.1mol）和碳酸钠粉末（8g，0.075mol），溶液冷却至0℃，在0-5℃之间缓慢滴加上面制得的反应液，滴加完毕后，在在0-5℃搅拌反应3h。反应结束后用浓盐酸调节反应液pH5，搅拌0.5h，过滤，滤饼用水（20ml）洗涤，40℃减压干燥得砖红色固体15.4g收率98.7%。
结构鉴定数据如下：
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.81(d,2H),7.71(d,2H),7.0(s,1H),6.89(dd,1H),6.87(dd,1H),2.50(s,1H).
实施例3
4-氨基-3-氯苯酚的合成
称取4-(2-氯-4-羟基-苯基偶氮）苯磺酸（12.5g，0.04mol），加入甲醇（125ml），分别加入甲酸铵（12.6g，0.2mol）和锌粉（6.5g，0.1mol），室温反应2h，反应结束后，减压蒸干溶剂，加入乙酸乙酯（100ml），搅拌30min，过滤，滤渣用乙酸乙酯（20ml）冲洗，滤液加入水（120ml）分液，有机相经水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥。将干燥好的溶液减压蒸干，加入石油醚（20ml）搅拌1h，过滤，用少量石油醚冲洗滤饼，30℃减压烘干，得到白色粉末（5.0g）。收率：87%，m.p.159-160℃
结构鉴定数据如下：MS(m/z):144.02[M+H]+；
实施例4
4-氨基-3-氯苯酚的合成
称取4-(2-氯-4-羟基-苯基偶氮）苯磺酸（12.5g，0.04mol），加入水（125ml），分别加入甲酸铵（12.6g，0.2mol）和锌粉（6.5g，0.1mol），室温反应4h，反应结束后，减压蒸干溶剂，加入乙酸乙酯（100ml），搅拌30min，过滤，滤渣用乙酸乙酯（20ml）冲洗，滤液加入水（120ml），分液，水相再用乙酸乙酯（30ml）萃取一遍，合并有机相，有机相用水（150mlx2）水洗2遍，盐洗，无水硫酸钠干燥。将干燥好的溶液减压蒸干，加入石油醚（20ml）搅拌1h，过滤，用少量石油醚冲洗滤饼，30℃减压烘干，得到白色粉末（4.9g）。收率：85.6%，m.p.159-160℃
结构鉴定数据如下：MS(m/z):144.02[M+H]+；
实施例5
4-氨基-3-氯苯酚的合成
称取4-(2-氯-4-羟基-苯基偶氮）苯磺酸（6.3g，0.02mol），加入水（63ml），分别加入甲酸（10ml，0.26mol）和锌粉（3.25g，0.05mol），室温反应4h，反应结束后，用氨水调节至中性，加入乙酸乙酯（50ml），搅拌30min，过滤，滤渣用乙酸乙酯（10ml）冲洗，滤液加入水（60ml）分液，有机相经水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥。将干燥好的溶液减压蒸干，加入石油醚（10ml）搅拌1h，过滤，用少量石油醚冲洗滤饼，30℃减压烘干，得到白色粉末（2.4g）。收率：84%，m.p.159-160℃
结构鉴定数据如下：MS(m/z):144.02[M+H]+；
实施例6
4-氨基-3-氯苯酚的合成
称取4-(2-氯-4-羟基-苯基偶氮）苯磺酸（12.5g，0.04mol），加入水（125ml），升温至60℃，分批加入低亚硫酸钠（保险粉）（21g，0.12mol），加完后搅拌0.5h反应完全。冷至室温，加入乙酸乙酯（120ml），搅拌分液，取有机相，水相再用乙酸乙酯（30ml）萃取一遍，合并有机相，有机相用水（150mlx2）水洗2遍，盐洗，无水硫酸钠干燥。将干燥好的溶液减压蒸干，加入石油醚（20ml）搅拌1h，过滤，用少量石油醚冲洗滤饼，30℃减压烘干，得到白色粉末（1.72g）。收率30%。m.p.159-160℃
结构鉴定数据如下：MS(m/z):144.02[M+H]+；
实施例7
4-氨基-3-氯苯酚的合成
称取4-(2-氯-4-羟基-苯基偶氮）苯磺酸（12.5g，0.04mol），加入7.4%氢氧化钠水溶液（22ml）搅拌溶解，加入10%Pd/C（0.63g，5%）在氢化反应釜中维持氢气压强在0.4-0.6MPa，60℃反应至氢气不在减少，反应完全，反应结束后，调节pH至中性，过滤除去Pd/C，加入乙酸乙酯（100ml）水（50ml）搅拌分液，取有机相，水相再用乙酸乙酯（30ml）萃取一遍，合并有机相，有机相用水（130mlx2）水洗2遍，盐洗，无水硫酸钠干燥。将干燥好的溶液减压蒸干，加入石油醚（20ml）搅拌1h，过滤，用少量石油醚冲洗滤饼，30℃减压烘干，得到红棕色粉末（2.46g），收率43%，m.p.158-160℃
结构鉴定数据如下：MS(m/z):144.02[M+H]+；
实施例8
2-氯-4-(6,7-甲氧基喹啉-4-氧)-苯胺
称取4-氨基-3-氯苯酚（5.4g，37.8mmol）加入DMSO（25ml）溶解，常温氮气保护下加入NaOH（2.33g，58.2mmol），搅拌1h，加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉（6.5g，29.1mmol），115℃搅拌反应4.5h，反应结束后，冷却至室温，加入乙醇水（1:4）混合液（125ml），常温搅拌2h，过滤，滤饼用水洗涤，40℃减压烘干，得到淡紫色粉末（7.5g）收率:78.0%.
结构鉴定数据如下：MS(m/z):331.08[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.45(d,1H),7.49(s,1H),7.38(s,1H),7.19(d,1H),7.0(dd,1H),6.98(d，1H),6.44(d,1H),5.36(s,2H),3.94(s,3H),3.93(s,3H).
实施例9
4-(2-氯-4-羟基-苯基偶氮）苯磺酸
称取对氨基苯磺酸（4.35g，0.025mol），加入水（12.5ml），慢慢加入碳酸钠粉末（1.45g，0.0138mol），搅拌溶解至澄清溶液，将溶液温度降至0℃，溶液显浑浊，滴加亚硝酸钠（1.81g，0.0263mol）的水（5ml）溶液，滴加完毕后继续缓慢滴加浓盐酸（6.25ml），两次滴加温度都不超过5℃，滴加完毕后，在0-5℃搅拌反应40min。反应结束后，反应液冷藏备用。
称取间氯苯酚（1.6g，0.025mol）加入水（37.5ml）溶解，分别加入20%NaOH溶液（5ml，0.025mol）和碳酸钠粉末（2g，0.019mol），溶液冷却至0℃，在0-5℃之间缓慢滴加上面制得的反应液，滴加完毕后，在在0-5℃搅拌反应3h。反应结束后用浓盐酸调节反应液pH5，搅拌0.5h，过滤，滤饼用水（10ml）洗涤，40℃减压干燥得砖红色固体3.54g收率90.7%。
实施例10
4-(2-氯-4-羟基-苯基偶氮）苯磺酸
称取对氨基苯磺酸（4.35g，0.025mol），加入水（75ml），慢慢加入碳酸钠粉末（1.45g，0.0138mol），搅拌溶解至澄清溶液，将溶液温度降至0℃，滴加亚硝酸钠（1.81g，0.0263mol）的水（5ml）溶液，滴加完毕后继续缓慢滴加浓盐酸（6.25ml），两次滴加温度都不超过5℃，滴加完毕后，在0-5℃搅拌反应40min。反应结束后，反应液冷藏备用。
称取间氯苯酚（1.6g，0.025mol）加入水（37.5ml）溶解，分别加入20%NaOH溶液（5ml，0.025mol）和碳酸钠粉末（2g，0.019mol），溶液冷却至0℃，在0-5℃之间缓慢滴加上面制得的反应液，滴加完毕后，在在0-5℃搅拌反应3h。反应结束后用浓盐酸调节反应液pH5，搅拌0.5h，过滤，滤饼用水（10ml）洗涤，40℃减压干燥得砖红色固体3.6g收率91.9%。
实施例11
4-(2-氯-4-羟基-苯基偶氮）苯磺酸
称取对氨基苯磺酸（4.35g，0.025mol），加入水（37.5ml），慢慢加入碳酸钠粉末（1.45g，0.0138mol），搅拌溶解至澄清溶液，将溶液温度降至0℃，滴加亚硝酸钠（1.81g，0.0263mol）的水（5ml）溶液，滴加完毕后继续缓慢滴加浓盐酸（6.25ml），两次滴加温度都不超过5℃，滴加完毕后，在0-5℃搅拌反应40min。反应结束后，反应液冷藏备用。
称取间氯苯酚（0.8g，0.013mol）加入水（18.8ml）溶解，分别加入20%NaOH溶液（2.5ml，0.013mol）和碳酸钠粉末（2g，0.019mol），溶液冷却至0℃，在0-5℃之间缓慢滴加上面制得的反应液，滴加完毕后，在在0-5℃搅拌反应3h。反应结束后用浓盐酸调节反应液pH5，搅拌0.5h，过滤，滤饼用水（10ml）洗涤，40℃减压干燥得砖红色固体1.93g收率99.1%。
实施例12
4-(2-氯-4-羟基-苯基偶氮）苯磺酸
称取对氨基苯磺酸（4.35g，0.025mol），加入水（37.5ml），慢慢加入碳酸钠粉末（1.45g，0.0138mol），搅拌溶解至澄清溶液，将溶液温度降至0℃，滴加亚硝酸钠（1.81g，0.0263mol）的水（5ml）溶液，滴加完毕后继续缓慢滴加浓盐酸（6.25ml），两次滴加温度都不超过5℃，滴加完毕后，在0-5℃搅拌反应40min。反应结束后，反应液冷藏备用。
称取间氯苯酚（3.2g，0.05mol）加入水（75ml）溶解，分别加入20%NaOH溶液（10ml，0.05mol）和碳酸钠粉末（2g，0.019mol），溶液冷却至0℃，在0-5℃之间缓慢滴加上面制得的反应液，滴加完毕后，在在0-5℃搅拌反应3h。反应结束后用浓盐酸调节反应液pH5，搅拌0.5h，过滤，滤饼用水（10ml）洗涤，40℃减压干燥得砖红色固体1.92g收率98.9%。
实施例13
4-(2-氯-4-羟基-苯基偶氮）苯磺酸
称取对氨基苯磺酸（4.35g，0.025mol），加入水（37.5ml），慢慢加入碳酸钠粉末（1.45g，0.0138mol），搅拌溶解至澄清溶液，将溶液温度降至-15℃，溶液显浑浊，滴加亚硝酸钠（1.81g，0.0263mol）的水（5ml）溶液，滴加完毕后继续缓慢滴加浓盐酸（6.25ml），两次滴加温度都不超过-10℃，滴加完毕后，在-15℃搅拌反应40min。反应结束后，反应液冷藏备用。
称取间氯苯酚（1.6g，0.025mol）加入水（37.5ml）溶解，分别加入20%NaOH溶液（5ml，0.025mol）和碳酸钠粉末（2g，0.019mol），溶液冷却至-15℃，在-15℃左右缓慢滴加上面制得的反应液，滴加完毕后，在在0-5℃搅拌反应3h。反应结束后用浓盐酸调节反应液pH5，搅拌0.5h，过滤，滤饼用水（10ml）洗涤，40℃减压干燥得砖红色固体3.16g收率81%。
实施例14
4-(2-氯-4-羟基-苯基偶氮）苯磺酸
称取对氨基苯磺酸（4.35g，0.025mol），加入水（37.5ml），慢慢加入碳酸钠粉末（1.45g，0.0138mol），搅拌溶解至澄清溶液，将溶液温度升至15℃，滴加亚硝酸钠（1.81g，0.0263mol）的水（5ml）溶液，滴加完毕后继续缓慢滴加浓盐酸（6.25ml，滴加完毕后，在15℃搅拌反应40min。反应结束后，反应液冷藏备用。
称取间氯苯酚（1.6g，0.025mol）加入水（37.5ml）溶解，分别加入20%NaOH溶液（5ml，0.025mol）和碳酸钠粉末（2g，0.019mol），溶液升至15℃，在15℃左右缓慢滴加上面制得的反应液，滴加完毕后，在15℃搅拌反应3h。反应结束后用浓盐酸调节反应液pH5，搅拌0.5h，过滤，滤饼用水（10ml）洗涤，40℃减压干燥得砖红色固体3.6g收率92.1%。
实施例15
4-(2-氯-4-羟基-苯基偶氮）苯磺酸
称取对氨基苯磺酸（4.35g，0.025mol），加入水（37.5ml），慢慢加入碳酸钠粉末（1.45g，0.0138mol），搅拌溶解至澄清溶液，将溶液温度升至40℃，滴加亚硝酸钠（1.81g，0.0263mol）的水（5ml）溶液，滴加完毕后继续缓慢滴加浓盐酸（6.25ml，滴加完毕后，在40℃搅拌反应40min。反应结束后，反应液冷藏备用。
称取间氯苯酚（1.6g，0.025mol）加入水（37.5ml）溶解，分别加入20%NaOH溶液（5ml，0.025mol）和碳酸钠粉末（2g，0.019mol），溶液升至40℃，在40℃左右缓慢滴加上面制得的反应液，滴加完毕后，在40℃搅拌反应3h。反应结束后用浓盐酸调节反应液pH5，搅拌0.5h，过滤，滤饼用水（10ml）洗涤，40℃减压干燥得砖红色固体2.93g收率75%。
实施例16
4-(2-氯-4-羟基-苯基偶氮）苯磺酸
称取对氨基苯磺酸（4.35g，0.025mol），加入水（37.5ml），慢慢加入碳酸钠粉末（1.45g，0.0138mol），搅拌溶解至澄清溶液，将溶液温度降至0℃,滴加亚硝酸钠（1.81g，0.0263mol）的水（5ml）溶液，滴加完毕后继续缓慢滴加浓盐酸（6.25ml），两次滴加温度都不超过5℃，滴加完毕后，在0-5℃搅拌反应40min。反应结束后，反应液冷藏备用。
称取间氯苯酚（1.6g，0.025mol）加入水（37.5ml）溶解，分别加入20%NaOH溶液（5ml，0.025mol）和碳酸钠粉末（2g，0.019mol），溶液冷却至0℃，在0-5℃之间缓慢滴加上面制得的反应液，滴加完毕后，在在0-5℃搅拌反应1h。反应结束后用浓盐酸调节反应液pH5，搅拌0.5h，过滤，滤饼用水（10ml）洗涤，40℃减压干燥得砖红色固体3.64g收率93.2%。
实施例17
4-(2-氯-4-羟基-苯基偶氮）苯磺酸
称取对氨基苯磺酸（4.35g，0.025mol），加入水（37.5ml），慢慢加入碳酸钠粉末（1.45g，0.0138mol），搅拌溶解至澄清溶液，将溶液温度降至0℃,滴加亚硝酸钠（1.81g，0.0263mol）的水（5ml）溶液，滴加完毕后继续缓慢滴加浓盐酸（6.25ml），两次滴加温度都不超过5℃，滴加完毕后，在0-5℃搅拌反应40min。反应结束后，反应液冷藏备用。
称取间氯苯酚（1.6g，0.025mol）加入水（37.5ml）溶解，分别加入20%NaOH溶液（5ml，0.025mol）和碳酸钠粉末（2g，0.019mol），溶液冷却至0℃，在0-5℃之间缓慢滴加上面制得的反应液，滴加完毕后，在在0-5℃搅拌反应5h。反应结束后用浓盐酸调节反应液pH5，搅拌0.5h，过滤，滤饼用水（10ml）洗涤，40℃减压干燥得砖红色固体3.87g收率99.0%。
实施例18
4-氨基-3-氯苯酚的合成
称取4-(2-氯-4-羟基-苯基偶氮）苯磺酸（12.5g，0.04mol），加入水（125ml），分别加入甲酸铵（7.6g，0.12mol）和锌粉（3.9g，0.06mol），室温反应2h，反应结束后，减压蒸干溶剂，加入乙酸乙酯（100ml），搅拌30min，过滤，滤渣用乙酸乙酯（20ml）冲洗，滤液加入水（120ml）分液，有机相经水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥。将干燥好的溶液减压蒸干，加入石油醚（20ml）搅拌1h，过滤，用少量石油醚冲洗滤饼，30℃减压烘干，得到白色粉末（4.6g）。收率：80%，m.p.159-160℃
实施例19
4-氨基-3-氯苯酚的合成
称取4-(2-氯-4-羟基-苯基偶氮）苯磺酸（12.5g，0.04mol），加入甲醇（125ml），分别加入甲酸铵（20.3g，0.32mol）和锌粉（10.4g，0.16mol），室温反应2h，反应结束后，减压蒸干溶剂，加入乙酸乙酯（100ml），搅拌30min，过滤，滤渣用乙酸乙酯（20ml）冲洗，滤液加入水（120ml）分液，有机相经水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥。将干燥好的溶液减压蒸干，加入石油醚（20ml）搅拌1h，过滤，用少量石油醚冲洗滤饼，30℃减压烘干，得到白色粉末（4.95g）。收率：86.2%，m.p.159-160℃
实施例20
4-氨基-3-氯苯酚的合成
称取4-(2-氯-4-羟基-苯基偶氮）苯磺酸（12.5g，0.04mol），加入水（125ml），分别加入甲酸铵（12.6g，0.2mol）和锌粉（6.5g，0.1mol），40℃反应2h，反应结束后，减压蒸干溶剂，加入乙酸乙酯（100ml），搅拌30min，过滤，滤渣用乙酸乙酯（20ml）冲洗，滤液加入水（120ml）分液，有机相经水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥。将干燥好的溶液减压蒸干，加入石油醚（20ml）搅拌1h，过滤，用少量石油醚冲洗滤饼，30℃减压烘干，得到白色粉末（4.94g）。收率：86%，m.p.159-160℃
实施例21
4-氨基-3-氯苯酚的合成
称取4-(2-氯-4-羟基-苯基偶氮）苯磺酸（12.5g，0.04mol），加入水（125ml），分别加入甲酸铵（12.6g，0.2mol）和锌粉（6.5g，0.1mol），0℃反应8h，反应结束后，减压蒸干溶剂，加入乙酸乙酯（100ml），搅拌30min，过滤，滤渣用乙酸乙酯（20ml）冲洗，滤液加入水（120ml）分液，有机相经水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥。将干燥好的溶液减压蒸干，加入石油醚（20ml）搅拌1h，过滤，用少量石油醚冲洗滤饼，30℃减压烘干，得到白色粉末（4.6g）。收率：80.1%，m.p.159-160℃
实施例22
4-氨基-3-氯苯酚的合成
称取4-(2-氯-4-羟基-苯基偶氮）苯磺酸（12.5g，0.04mol），加入甲醇（125ml），分别加入甲酸铵（12.6g，0.2mol）和锌粉（6.5g，0.1mol），60℃反应2h，反应结束后，减压蒸干溶剂，加入乙酸乙酯（100ml），搅拌30min，过滤，滤渣用乙酸乙酯（20ml）冲洗，滤液加入水（120ml）分液，有机相经水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥。将干燥好的溶液减压蒸干，加入石油醚（20ml）搅拌1h，过滤，用少量石油醚冲洗滤饼，30℃减压烘干，得到白色粉末（4.8g）。收率：83.1%，m.p.159-160℃
实施例23
4-氨基-3-氯苯酚的合成
称取4-(2-氯-4-羟基-苯基偶氮）苯磺酸（12.5g，0.04mol），加入乙醇（125ml），分别加入甲酸铵（12.6g，0.2mol）和锌粉（6.5g，0.1mol），室温反应2h，反应结束后，减压蒸干溶剂，加入乙酸乙酯（100ml），搅拌30min，过滤，滤渣用乙酸乙酯（20ml）冲洗，滤液加入水（120ml）分液，有机相经水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥。将干燥好的溶液减压蒸干，加入石油醚（20ml）搅拌1h，过滤，用少量石油醚冲洗滤饼，30℃减压烘干，得到白色粉末（4.93g）。收率：85.8%，m.p.159-160℃
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (10)
1.一种结构如式1所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
（1）将结构如式3所示的化合物形成的磺酸盐和亚硝酸钠在水中混合，得到反应液；
（2）将反应液和含有结构如式4所示的化合物的水溶液混合，反应得到结构如式2所示的化合物；和
（3）在溶剂中，将结构如式2所示的化合物在还原试剂作用下得到结构如式1所示的化合物；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述结构如式3所示的化合物和结构如式4所示的化合物的摩尔比为2:1-1:2。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）和（2）在-15-40℃进行；优选-5℃-15℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中的反应时间为0.5-5小时；优选1-3小时。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述溶剂选自下述的一种或一种以上：甲醇、乙醇、水、丙酮和N,N-二甲基甲酰胺。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述还原试剂选自氢气、低亚硫酸钠（保险粉）、硫氢化钠、铁粉、锌粉与甲酸铵的混合或锌粉与甲酸的混合。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述还原试剂选自锌粉与甲酸铵的混合或锌粉与甲酸的混合。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）在0℃-60℃下进行；优选在20℃-40℃下进行。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）进行的反应的时间为1-8小时；优选为2-6小时。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150204 |