CN115557858A - 一种合成2-氟-4-氨基苯酚的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成2‑氟‑4‑氨基苯酚的方法，涉及2‑氟‑4‑氨基苯酚合成技术领域，其中，2‑氟‑4‑氨基苯酚的合成包括如下步骤：S1、重氮化：对氨基苯磺酸在水相中，加入碳酸盐，冷却到0‑10℃，滴加亚硝酸钠和无机酸下，形成重氮盐；S2、偶氮化：邻氟苯酚在碱性条件下，低温下，加入制备好的重氮盐溶液；S3、还原：上述制备的偶氮化物质，用还原剂在加热条件下进行还原得到产品；S4、后处理：反应结束后，反应液用有机溶剂萃取，浓缩到一定程度，加入弱极性溶剂，析出产品，降温到0‑10℃，得到产品由下列重量份的原料构成；本发明提供的方法操作简便，条件温和，对设备要求低，收率高，产品质量好。
Description
技术领域
本发明涉及2-氟-4-氨基苯酚合成技术领域，更具体地说，它涉及一种合成2-氟-4-氨基苯酚的方法。
背景技术
4-氨基-2-氟苯酚是重要的医药化工中间体，特别是近年来有多家新药开发公司将其应用到多种有潜在抗肿瘤活性的化合物中，随着2-氟-4-氨基苯酚需求量的越来越大，因此如何将其进行高效的生产具有重要的意义。
现有技术中合成4-氨基-2-氟苯酚的方法有多种，主要有以下两种方式：
(1)2-氟-4-硝基苯酚还原法：以2-氟苯酚为原料，通过硝化反应制备2-氟-4-硝基苯酚(3)；或以硝基苯酚为原料，以氟气进行苯环的氟取代得同样的中间体3，3再通过加氢得到产品4-氨基-2-氟苯酚，但该方法由于在硝化或氟化过程中存在同分异构体，性质与产品相似，难以纯化，同时后续的硝基还原过程在生产中需要高压设备，危险级别高；催化剂如钯碳、二氧化铂等价格昂贵，导致生产成本较高。也有报道以1，2-二氟-4-硝基苯(2)为原料，在相转移催化剂作用下经水解反应生成3，再通过水合肼和保险粉等进行还原得到目标产物的方法，该方法一定程度上避免了上述方法的缺点，有一定的工业化基础。
(2)2-氟-1-甲氧基-4-硝基苯法：以2-氟-1-甲氧基-4-硝基苯作为起始物料，经还原得3-氟-4-甲氧基苯胺，然后经过溴化氢回流脱甲基得4-氨基-2-氟苯酚，但2-氟-1-甲氧基-4-硝基苯难以获得，高压氢化步骤与路线①存在相似的问题，后续溴化氢回流脱甲基工序对生产设备腐蚀严重，因此该路线也不是一条理想的生产2-氟-4-氨基苯酚的好方法。
发明内容
本发明提供一种合成2-氟-4-氨基苯酚的方法，可以解决相关技术中的技术问题。
根据本发明的一个方面，提供了一种合成2-氟-4-氨基苯酚，该2-氟-4-氨基苯酚采用邻氟苯酚作为原料，并和对氨基苯磺酸形成偶氮化合物，再经过还原即可得到，具体的化学方程式如下：
根据本发明的另一个方面，提供了一种合成2-氟-4-氨基苯酚的方法，所述合成方法具体包括如下步骤：
S1、重氮化：对氨基苯磺酸在水相中，加入碳酸盐，冷却到0-10℃，滴加亚硝酸钠和无机酸下，形成重氮盐；
S2、偶氮化：邻氟苯酚在碱性条件下，低温下，加入制备好的重氮盐溶液；
S3、还原：上述制备的偶氮化物质，用还原剂在加热条件下进行还原得到产品；
S4、后处理：反应结束后，反应液用有机溶剂萃取，浓缩到一定程度，加入弱极性溶剂，析出产品，降温到0-10℃，得到产品。
进一步地，所述步骤S1中碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾。
进一步地，所述步骤S1中无机酸为硫酸或盐酸。
进一步地，所述步骤S3中还原剂为保险粉、硫化钠、硫氢化钠中的一种。
进一步地，所述步骤S4中有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
进一步地，所述步骤S4中弱极性溶剂为石油醚、正己烷和正庚烷中的一种或混配物。
本发明的有益效果在于：
本发明提供的合成2-氟-4-氨基苯酚的方法，操作简便，条件温和，对设备要求低，收率高(大于70％)，产品质量好(纯度99％以上)。
附图说明
图1是本发明的合成2-氟-4-氨基苯酚的方法制备流程图；
具体实施方式
现在将参考示例实施方式讨论本文描述的主题。应该理解，讨论这些实施方式只是为了使得本领域技术人员能够更好地理解从而实现本文描述的主题，并非是对权利要求书中所阐述的保护范围、适用性或者示例的限制。可以在不脱离本说明书内容的保护范围的情况下，对所讨论的元素的功能和排列进行改变。各个示例可以根据需要，省略、替代或者添加各种过程或组件。例如，所描述的方法可以按照与所描述的顺序不同的顺序来执行，以及各个步骤可以被添加、省略或者组合。另外，相对一些示例所描述的特征在其它例子中也可以进行组合。
实施例1
根据本发明一个实施例，提供了一种合成2-氟-4-氨基苯酚，该2-氟-4-氨基苯酚采用邻氟苯酚作为原料，并和对氨基苯磺酸形成偶氮化合物，再经过还原即可得到，具体的化学方程式如下：
实施例2
参阅图1，根据本发明另一个实施例，本实施例提供了一种合成2-氟-4-氨基苯酚的方法，所述合成方法具体包括如下步骤：
S1、重氮化：对氨基苯磺酸在水相中，加入碳酸盐，冷却到0-10℃，滴加亚硝酸钠和无机酸下，形成重氮盐；
S2、偶氮化：邻氟苯酚在碱性条件下，低温下，加入制备好的重氮盐溶液；
S3、还原：上述制备的偶氮化物质，用还原剂在加热条件下进行还原得到产品；
S4、后处理：反应结束后，反应液用有机溶剂萃取，浓缩到一定程度，加入弱极性溶剂，析出产品，降温到0-10℃，得到产品。
作为本发明的实施例，所述步骤S1中碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾。
作为本发明的实施例，所述步骤S1中无机酸为硫酸或盐酸。
作为本发明的实施例，所述步骤S3中还原剂为保险粉、硫化钠、硫氢化钠中的一种。
作为本发明的实施例，所述步骤S4中有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
作为本发明的实施例，所述步骤S4中弱极性溶剂为石油醚、正己烷和正庚烷中的一种或混配物。
示例的，本实施例还提供了一种具体的合成2-氟-4-氨基苯酚的方法，该合成方法包括如下步骤：
1)步骤一：将1044.0g，6.03mol的对氨基苯磺酸加入9000g的水中，再慢慢加入348.0g，3.28mol的碳酸钠，搅拌溶解至溶液澄清，冷却至0-5℃；滴加1200.0g的亚硝酸钠的水溶液，滴加完毕后继续缓慢滴加1500.0g的浓盐酸，期间温度都不超过5℃，滴加完毕后于0-5℃搅拌反应40min，反应结束后，重氮盐反应液冷藏备用；
2)步骤二：另将672.6g，6.0mol的邻氟苯酚加入9000g水中，再加入1200克的20％氢氧化钠溶液和480.0g的碳酸钠，冷却至0-5℃，缓慢滴加如上所得重氮盐溶液，控制温度在0-5℃，滴加完毕后同温搅拌反应1h，得到黄色悬浊液；
3)步骤三：向步骤二的体系中加入2220克30％氢氧化钠溶液，然后升温到40度，向其中分批加入85％的保险粉3000g,17.23mol，控制温度在60-70度之间，直到反应液变成黄色透明溶液，加料完毕后，保温在40-50度反应1h；
4)步骤四：停止加热，降到室温，用3000g的乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用500g的饱和食盐水洗涤一次，浓缩乙酸乙酯有机相，浓缩到约1000ml，有固体开始析出，降温至10度保温1小时，过滤，烘干得到2-氟-4-氨基苯酚460g。
本发明提供的合成2-氟-4-氨基苯酚的方法，操作简便，条件温和，对设备要求低，收率高(大于70％)，产品质量好(纯度99％以上)。
本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本发明中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”、“固定”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
在本发明中，除非另有明确的规定和限定，第一特征在第二特征“上”或“下”可以是第一和第二特征直接接触，或第一和第二特征通过中间媒介间接接触。而且，第一特征在第二特征“之上”、“上方”和“上面”可是第一特征在第二特征正上方或斜上方，或仅仅表示第一特征水平高度高于第二特征。第一特征在第二特征“之下”、“下方”和“下面”可以是第一特征在第二特征正下方或斜下方，或仅仅表示第一特征水平高度小于第二特征。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不应理解为必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
上面结合附图对本实施例的实施例进行了描述，但是本实施例并不局限于上述的具体实施方式，上述的具体实施方式仅仅是示意性的，而不是限制性的，本领域的普通技术人员在本实施例的启示下，在不脱离本实施例宗旨和权利要求所保护的范围情况下，还可做出很多形式，均属于本实施例的保护之内。
Claims (7)
1.一种2-氟-4-氨基苯酚，其特征在于，该2-氟-4-氨基苯酚采用邻氟苯酚作为原料，并和对氨基苯磺酸形成偶氮化合物，再经过还原即可得到，具体的化学方程式如下：
2.根据权利要求1所述的一种合成2-氟-4-氨基苯酚的方法，其特征在于，所述合成方法具体包括如下步骤：
S1、重氮化：对氨基苯磺酸在水相中，加入碳酸盐，冷却到0-10℃，滴加亚硝酸钠和无机酸下，形成重氮盐；
S2、偶氮化：邻氟苯酚在碱性条件下，低温下，加入制备好的重氮盐溶液；
S3、还原：上述制备的偶氮化物质，用还原剂在加热条件下进行还原得到产品；
S4、后处理：反应结束后，反应液用有机溶剂萃取，浓缩到一定程度，加入弱极性溶剂，析出产品，降温到0-10℃，得到产品。
3.根据权利要求2所述的一种合成2-氟-4-氨基苯酚的方法，其特征在于，所述步骤S1中碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾。
4.根据权利要求2所述的一种合成2-氟-4-氨基苯酚的方法，其特征在于，所述步骤S1中无机酸为硫酸或盐酸。
5.根据权利要求2所述的一种合成2-氟-4-氨基苯酚的方法，其特征在于，所述步骤S3中还原剂为保险粉、硫化钠、硫氢化钠中的一种。
6.根据权利要求2所述的一种合成2-氟-4-氨基苯酚的方法，其特征在于，所述步骤S4中有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
7.根据权利要求2所述的一种合成2-氟-4-氨基苯酚的方法，其特征在于，所述步骤S4中弱极性溶剂为石油醚、正己烷和正庚烷中的一种或混配物。
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