CN106008391A - 一种2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3（2h）-酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种2‑苯基‑1,1‑二氧‑1,2‑苯并异噻唑‑3(2H)‑酮的制备方法，包括：(1)将苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，然后在0～5℃搅拌下滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕升至室温，继续搅拌反应1～2h，抽滤，得到苯基重氮四氟硼酸盐；(2)在‑5℃～5℃将1,1‑二氧‑1,2‑苯并异噻唑‑3(2H)‑酮、碱、铜盐催化剂和溶剂搅拌混合，然后分批加入苯基重氮四氟硼酸盐，在‑5℃～室温搅拌下反应6～8h，反应完成后萃取、干燥、蒸去溶剂、重结晶，即得。本发明以铜盐为催化剂，缩短了反应时间，同时提高了收率；制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产，具有良好的应用前景。

Description

一种2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮的制备方法
技术领域
本发明属于药物中间体领域，特别涉及一种2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮的制备方法。
背景技术
2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮(I)及其衍生物是重要的药物合成中间体，在有机药物等的合成中发挥着重要的作用(Wright,S.W.；Petraitis,J.J.；Abelman,M.M.；Bostrom,L.L.；Corbett,R.L.；Green,A.M.；Kindt,R.M.；Sherk,S.R.；Magolda,R.L.Inhibition ofcartilage breakdown by isothiazolones,Bioorganic Medicinal Chemistry Letters,1993,3(12):2875-2878.；Ashe,B.M.；Clark,R.L.；Jones,H.；Zimmermann,M..Selective inhibition of humanleukocyte elastase and bovine-chymotrypsin by novel heterocycles.Journal of Biological Chemistry,1981,256(22):11603-11606.)。
文献报道2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮化合物(I)的合成方法主要为1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮和苯等以二醋酸碘苯为氧化剂反应得到2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮(I)(Kim,H.L.；Kim,J.；Cho,S.H.；Chang,S..Intermolecular oxidative C-Nbond formation under metal-free conditions:control of chemoselectivity between aryl sp2andbenzylic sp3C-H bond formation.Journal of the American Chemical Society,2011,133(41):16382-16385)。Zhang等也报道了以氯化亚铜为催化剂，以Selectfluor为氧化剂，1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮和苯制得2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮化合物(I)，收率达90％(Sun,K.；Li,Y.；Zhang,Q..Copper-catalyzed arenes amination with saccharins.Science China:Chemistry,2015,58(8):1354-1358.)。
合成方法一：
Mi等也报道了使用1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮与苯基硼酸在醋酸铜作用下发生交叉偶联反应得到2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮(I)(Mi,P.B.；Liao,P.Q.；Tu,T.；Bi,X.H..Decarbonylative C-C bond formation reactions of saccarins by Nickel catalysis:homocoupling and cycloaddition,Chemistry,A European Journal,2015,21(14):5332-5336)。
合成方法二：
但上述合成方法都使用了昂贵的金属催化剂或者起始原料较贵，生产成本高。因此，开发新的合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮的制备方法，该方法以铜盐为催化剂，缩短了反应时间，同时提高了收率；制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产，具有良好的应用前景。
本发明的一种2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮的制备方法，包括：
(1)将苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，然后在0～5℃搅拌下滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕升至室温，继续搅拌反应1～2h，抽滤，得到苯基重氮四氟硼酸盐；其中，苯胺、氟硼酸和亚硝酸钠的添加量为0.5～1mol:220～300g:1.0～1.5mol；
(2)在-5℃～5℃将1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮、碱、铜盐催化剂和溶剂搅拌混合，然后分批加入苯基重氮四氟硼酸盐，在-5℃～室温搅拌下反应6～8h，反应完成后萃取、干燥、蒸去溶剂、重结晶，得到2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮；其中，1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮、苯基重氮四氟硼酸盐、铜盐催化剂的摩尔比为1.0:1.0～2.0:0.2～1.0。
所述步骤(1)中的水与苯胺的体积摩尔比为100～200ml:0.1～0.2mol。
所述步骤(2)中的碱为碳酸钾或碳酸钠，与1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮的摩尔比为1.0～2.0:1.0。
所述步骤(2)中的铜盐催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜。
所述步骤(2)中的溶剂为二甲亚砜，与1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮的体积摩尔比为100～200ml:0.1～0.2mol。
所述步骤(2)中的分批加入为在2h内分批加入。
所述步骤(2)中的萃取采用乙酸乙酯萃取。
所述步骤(2)中的干燥采用无水硫酸钠干燥。
所述步骤(2)中的重结晶采用95％乙醇重结晶。
本发明以苯胺为原料与亚硝酸钠反应制得苯基重氮四氟硼酸盐，而后以氯化亚铜等铜盐为催化剂，与1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮反应制得2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮(I)，收率可达78％。具体的制备反应式如下：
2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮的结构式为：
熔点：185～187℃。
性状：白色固体。
2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮的核磁氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.58(s,5H),7.90-7.95(m,2H),8.02(d,1H),8.18(d,2H)。
2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮的核磁碳谱数据如下：
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:121.28,125.67,127.18,128.70,128.78,129.97,130.17,134.52,135.15,137.57,158.43。
有益效果
本发明以铜盐为催化剂，缩短了反应时间，同时提高了收率；制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明化合物的核磁共振氢谱；
图2为本发明化合物的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
将苯胺9.3g(0.1mol)，水100mL，40％氟硼酸水溶液44.0g(0.2mol)，于0℃搅拌下滴加亚硝酸钠13.8g(0.2mol)和50mL水的溶液，滴毕升至室温继续搅拌反应2h，反应完毕抽滤，得到苯基重氮四氟硼酸盐白色固体14.6g，收率76.0％，直接用于下步反应。
实施例2
将苯胺18.6g(0.2mol)，水150mL，40％氟硼酸水溶液44.0g(0.2mol)，于5℃搅拌下滴加亚硝酸钠15.2g(0.22mol)和50mL水的溶液，滴毕升至室温继续搅拌反应2h，反应完毕抽滤，得到白色苯基重氮四氟硼酸盐24.1g，收率62.5％，，直接用于下步反应。
实施例3
取1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮18.3g(0.1mol)、氯化亚铜3.0g(0.03mol)和碳酸钾13.8g(0.1mol)，加入二甲亚砜100mL，-5℃搅拌下分批加入苯基重氮四氟硼酸盐21.1g(0.11mol)，2h加完，加入完毕-5℃搅拌1h，缓慢升至室温搅拌4h。反应完毕，加水100mL，搅拌10分钟，用乙酸乙酯150mL×3萃取，水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，95％乙醇重结晶得白色固体2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮21.0g，收率约81.2％，mp:185～188℃。
实施例4
取1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮35.0g(0.19mol)、溴化亚铜18.1g(0.12mol)和碳酸钾27.6g(0.2mol)，加入二甲亚砜200mL，-5℃搅拌下分批加入苯基重氮四氟硼酸盐38.4g(0.2mol)，2h加完，加入完毕-5℃搅拌1h，缓慢升至室温搅拌6h。反应完毕，加水300mL，搅拌10分钟，用乙酸乙酯250mL×3萃取，水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，95％乙醇重结晶得白色固体2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮36.2g，收率约73.5％，mp:185～187℃。
实施例5
取1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮20.0g(0.11mol)、氯化亚铜4.9g(0.05mol)和碳酸钾16.6g(0.12mol)，加入二甲亚砜120mL，-5℃搅拌下分批加入苯基重氮四氟硼酸盐13.8g(0.15mol)，2h加完，加入完毕-5℃搅拌1h，缓慢升至室温搅拌5h。反应完毕，加入水150mL，搅拌10分钟，用乙酸乙酯200mL×3萃取，水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，95％乙醇重结晶得白色固体2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮19.6g，收率约68.8％，mp:184～186℃。
实施例6
取1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮30.0g(0.16mol)、碘化亚铜19.0g(0.1mol)和碳酸钠17.0g(0.16mol)，加入二甲亚砜130mL，-5℃搅拌下分批加入苯基四氟硼酸重氮盐32.6g(0.17mol)，2h加完，加入完毕-5℃搅拌1h，缓慢升至室温搅拌6h。反应完毕，加入水200mL，搅拌10分钟，用乙酸乙酯250mL×3萃取，水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，95％乙醇重结晶得白色固体2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮31.3g，收率约75.5％，mp:185～187℃。
实施例7
取1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮30.0g(0.16mol)、氯化亚铜32.7g(0.32mol)和碳酸钠17.0g(0.16mol)，加入二甲亚砜130mL，-5℃搅拌下分批加入苯基四氟硼酸重氮盐32.6g(0.17mol)，2h加完，加入完毕-5℃搅拌1h，缓慢升至室温搅拌6h。反应完毕，加入水200mL，搅拌10分钟，用乙酸乙酯250mL×3萃取，水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，95％乙醇重结晶得白色固体2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮35.0g，收率约84.5％，mp:185～187℃。

Claims (9)

1.一种2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮的制备方法，包括：
(1)将苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，然后在0～5℃搅拌下滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕升至室温，继续搅拌反应1～2h，抽滤，得到苯基重氮四氟硼酸盐；其中，苯胺、氟硼酸和亚硝酸钠的添加量为0.5～1mol:220～300g:1.0～1.5mol；
(2)在-5℃～5℃将1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮、碱、铜盐催化剂和溶剂搅拌混合，然后分批加入苯基重氮四氟硼酸盐，在-5℃～室温搅拌下反应6～8h，反应完成后萃取、干燥、蒸去溶剂、重结晶，得到2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮；其中，1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮、苯基重氮四氟硼酸盐、铜盐催化剂的摩尔比为1.0:1.0～2.0:0.2～1.0。
2.根据权利要求1所述的一种2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的水与苯胺的体积摩尔比为100～200ml:0.1～0.2mol。
3.根据权利要求1所述的一种2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的碱为碳酸钾或碳酸钠，与1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮的摩尔比为1.0～2.0:1.0。
4.根据权利要求1所述的一种2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的铜盐催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜。
5.根据权利要求1所述的一种2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的溶剂为二甲亚砜，与1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮的体积摩尔比为100～200ml:0.1～0.2mol。
6.根据权利要求1所述的一种2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的分批加入为在2h内分批加入。
7.根据权利要求1所述的一种2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的萃取采用乙酸乙酯萃取。
8.根据权利要求1所述的一种2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的干燥采用无水硫酸钠干燥。
9.根据权利要求1所述的一种2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的重结晶采用95％乙醇重结晶。
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