CN102108066A - 阿那曲唑合成方法 - Google Patents

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郭代英
赵建伟
崔根成
张博
吕永甫
胡耀伟
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Abstract

本发明公开了一种阿那曲唑合成新方法，属于药物化学技术领域。本方法以3，5-二溴甲苯为起始原料，在溴化剂NBS作用下反应生成3，5-二溴甲基甲苯，再经氰化、甲基化和溴化反应生成中间体3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]-溴甲基苯，该中间体进而与1，2，4-三氮唑钠反应生成阿那曲唑，其特征在于针对第二步氰基取代反应进行了改进。该方法工艺简捷，效率大大提高，收率提高至83％-88.20％，成本降低，溶剂用量减少，更环保且副反应少，成本下降，非常有利于适合于工业化生产。

Description

阿那曲唑合成方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及阿那曲唑的制备方法。
背景技术
阿那曲唑为高效、高选择性非甾体类芳香化酶抑制剂，是第三代芳香化酶抑制剂的代表药物，具有选择性高、作用强、疗效好、副作用轻、服用方便等优点，不良反应少，耐受性好，值得临床推广应用。
Figure BSA00000435178100011
化学名称：
a，a，a′a′-四甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二乙氰苯。
2，2′-[5-(1H-1，2，4-三吡咯-1-基-甲基)-1，3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)
化学结构式：
分子式：C17H19N5        分子量：293.37
作为重要的药物中间体，阿那曲唑的合成方法，目前，在工业化大生产普遍采用的技术路线如下：
Figure BSA00000435178100012
其中在中间体1合成中间体2的过程中，工艺工艺过程如下：中间体1溶于乙醇，氰化钾溶于水，两溶液混合后于40-60℃反应两小时。减压浓缩，加入氯仿溶解、萃取，回收氯仿，用乙醇结晶，得产品2，收率78％。
Figure BSA00000435178100021
其存在如下缺点：1、由于中间体1中残留有HBr，在反应过程中，特别是在减压蒸馏过程中将产生氰化氢气体，非常危险。2、反应中氰化钾过量1.5倍，在用氯仿萃取时，由于氯仿比重大，需要频繁地转移物料，而这些物料均含有高浓度氰化钾溶液，所以，危险性大大增加。3、工艺中步骤繁琐，经浓缩、萃取、再浓缩、结晶等步骤，劳动强度大，效率低下，另外，溶剂用量大，使得成本增加，环保压力增加。4、该工艺收率偏低，成本较高，非常不利于工业化生产。
目前急需对第二步氰基取代反应进行改进，探讨一种工艺简捷，更加安全，收率高，更环保，低成本的合成方法，这将对阿那曲唑及其中间体的进一步开发具有重要意义。
发明内容
基于上述研究背景，本发明的目的在于：提供一种工艺简捷，更加安全，收率高，更环保，成本低的阿那曲唑合成方法，更有利于工业化生产。
为了实现上述研究目的，本发明对原有工艺进行了改进，涉及第二步氰基取代反应。
具体采用以下技术方案：针对第二步氰基取代反应，将中间体1溶于有机溶剂中，将氰化钾溶于水，加入非离子型催化剂，采用有机溶剂和水两相反应生成阿那曲唑中间体2。所用的非离子型催化剂为吐温、聚乙二醇或15-冠醚-5；待反应完后，分离出有机溶剂层，水层直接进行废液处理，有机溶剂层处理得到阿那曲唑中间体2。
所用的有机溶剂为四氯化碳；环己烷；氯仿；二氯甲烷中的一种，中间体1/氰化钾投料摩尔比1∶2～3。
本发明优点在于：1、反应完后，分离出有机溶剂层，水层直接进行废液处理，更加安全。2、工艺简捷，效率大大提高，收率提高至83％-88.20％，成本降低。3、溶剂用量减少，成本降低，更环保。为阿那曲唑中间体2提供了一种非常有工业价值的合成方法，有利于促进阿那曲唑及其中间体的进一步的开发应用。
具体实施方式
为对本发明进行更好地说明，举实施例如下：
对比例1
将8.10kg中间体1(29.2mol)溶于60L乙醇，5.70gKCN(87.6mol)溶于114L水中，两溶液混合后于40-60℃搅拌反应两小时。减压浓缩至干，加入氯仿150L搅拌溶解，静置分层，分出氯仿层，水层再用氯仿萃取两次(50L*2)。合并氯仿层，用水洗涤三次(20L*3)，无水硫酸钠干燥。蒸馏回收氯仿，加入无水乙醇溶解，结晶，滤集固体，得白色固体结晶3.88kg，收率78.22％。
实施例1
取8.10kg中间体1(29.2mol)溶于81L二氯甲烷，4.18kgKCN(64.24mol)溶于50L水中，将所得的溶液分别加入反应釜中，然后加入吐温-20，于40℃搅拌反应，反应2小时。反应完后，分离出二氯甲烷层，水洗(20L*2)，干燥，浓缩。残余物用无水乙醇结晶，得到中间体3，5-二氰甲基甲苯白色固体结晶4.12kg，收率83.06％。
实施例2
取8.10kg中间体1(29.2mol)溶于81L氯仿，4.18kgKCN(64.24mol)溶于50L水中，将所得的溶液分别加入反应釜中，然后加入聚乙二醇600，于60℃搅拌反应，反应2小时。反应完后，分离出氯仿层，水洗(20L*2)，干燥，浓缩。残余物用无水乙醇结晶，得到中间体3，5-二氰甲基甲苯白色固体结晶4.29kg，收率86.42％。
实施例4
取8.10kg中间体1(29.2mol)溶于81L四氯化碳，4.18kgKCN(64.24mol)溶于50L水中，将所得的溶液分别加入反应釜中，然后加入15-冠醚-5，于50℃搅拌反应，反应2小时。反应完后，分离出四氯化碳层，水洗(20L*2)，干燥，浓缩。残余物用无水乙醇结晶，得到中间体3，5-二氰甲基甲苯白色固体结晶4.37kg，收率88.20％。

Claims (4)

1.阿那曲唑合成方法，采用如下合成工艺，其特征在于，针对第二步氰基取代反应，将中间体3，5-二溴甲基甲苯溶于有机溶剂，将氰化钾溶于水，加入非离子型催化剂，采用有机溶剂和水两相反应生成中间体3，5-二氰甲基甲苯；待反应完后，分离出有机层，水层直接进行废液处理，有机溶剂层处理得到中间体3，5-二氰甲基甲苯；所用的非离子型催化剂为吐温、聚乙二醇或15-冠醚-5；
Figure FSA00000435178000011
2.如权利要求1所述的阿那曲唑合成方法，其特征在于，所用的有机溶剂为四氯化碳、环己烷、氯仿、二氯甲烷中的一种。
3.如权利要求1或2所述的阿那曲唑合成方法，其特征在于，中间体3，5-二溴甲基甲苯：氰化钾摩尔比1∶2～3。
4.如权利要求3所述的阿那曲唑合成方法，其特征在于，第二步氰基取代反应于40-60℃下反应两小时。
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