CN116375639A - 一种微通道法制备孟鲁司特钠中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，特别是涉及孟鲁司特钠药物的合成领域，更为具体的说是涉及一种微通道法制备孟鲁司特钠中间体的方法。本发明通过新的中间体化合物II，通过微通道反应器与化合物III反应得到目标化合物I。整个过程仅需两步反应，就可以制备得到目标产物化合物Ⅰ。在本发明中通过对微通道反应器换热器温度和反应时间的控制，能够有效提高反应效率，降低反应副产物的产生，制备效率和产物纯度得到显著提升。从而有效解决了现有技术中各反应步骤中反应时间长，副产物多，反应温度过高，对设备要求高、收率和纯度低等难题。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别是涉及孟鲁司特钠的合成领域，更为具体的说是涉及一种微通道法制备孟鲁司特钠中间体的方法。
背景技术
孟鲁司特钠(montelukast sodium)，化学名为[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙基乙酸钠，由美国默克公司研制，1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市。孟鲁司特钠是选择性白三烯D4受体拮抗剂，能够与气道中的白三烯选择性地结合，从而达到阻断过敏介质，改善呼吸道炎症，使气道畅通的作用。孟鲁司特钠作为一种高效、低毒、安全性高的平喘抗炎和抗过敏药，具有广阔的应用前景。
化合物I是合成药物孟鲁司特钠的重要中间体。现有技术中公开了一种合成该重要中间体的方法，在该文献中以化合物A为原料，经过一系列反应制备得到孟鲁司特钠药物中间体化合物I，其合成路线为：
可以看到上述反应合成路线长，同时反应中条件苛刻，收率低，生产周期长，不适合工业化生产。
微通道反应器具有高比表面积和富有规律的层流特征，反应物在微通道反应器内反应时，能够连续不断参与后续反应，从而获得高效时空产率。同时，相比于传统的制备工艺，微通道反应器还具有传质速率快、停留时间短，重复性好，便于自动化控制等优势。
目前，尚未看到采用微通道反应器制备孟鲁司特钠药物中间体化合物I的技术方案公开。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是目前现有的技术方案中存在的合成路线长、生产成本高、收率低等影响孟鲁司特钠中间体大规模生产的问题。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种微通道反应器制备孟鲁司特钠中间体的方法，包括以下步骤：
(1)将化合物II与溶剂混合，搅拌均匀，制备得到物料A溶液；
(2)将化合物III与溶剂混合，搅拌均匀，制备得到物料B溶液；
(3)将PdCl2与溶剂混合，搅拌均匀，制备得到物料C溶液；
(4)将物料A溶液、物料B溶液和物料C溶液分别按照预设的流速泵入微通道反应器中，微通道反应器换热器温度设定在80～160℃之间，微通道反应器内反应时间设定在60～200s之间；从微通道反应器出口处获得含有化合物I的产物；然后经后处理得到化合物I；
其中化合物I、化合物II、化合物III的结构式如下：
优选地，后处理是指依次将产物冷却，稀释，洗涤，萃取，干燥，蒸发，纯化，经过上述后处理，得到目标产物化合物I。
进一步优选地，微通道反应器反应中，各物料溶液的流速分别优选为：物料A溶液的流速为25ml/min；物料B溶液的流速为2.5ml/min；物料C溶液的流速为1ml/min。
进一步优选地，微通道反应中，所述溶剂为二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或N-甲基吡咯烷酮中的一种。
进一步优选地，微通道反应中，所述化合物II、化合物III、PdCl2的摩尔比为(3～7):1:(0.05～0.3)。
进一步优选地，微通道反应中，换热器的温度设定为90～150℃。
进一步地，微通道反应中反应时间优选为80～180s。
同时，在本发明中还进一步公开，所述化合物II是化合物IV与化合物V在钯催化剂、相转移催化剂与碱的存在下化学反应制备而成，其合成路线如下：
其中，X为Cl、Br、I中的任意一种。
其中，进一步优选地，化合物II的制备过程中，所述钯催化剂为醋酸钯、三氟乙酸钯或钯碳中的一种；
和/或，化合物II的制备过程中，所述相转移催化剂为苄基三乙基溴化铵、四丁基溴化铵或四丙基溴化铵中的一种；
和/或，化合物II的制备过程中，所述碱为三乙胺、六氢吡啶或吡咯烷中的一种；
和/或，化合物II的制备过程中，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯或1,4-二氧六环中的一种；
和/或，化合物II的制备过程中，所述反应温度为30～80℃。
本发明通过新的中间体化合物II，通过微通道反应器与化合物III反应得到目标化合物I。整个过程仅需两步反应，就可以制备得到目标产物化合物Ⅰ。在本发明中通过对微通道反应器换热器温度和反应时间的控制，能够有效提高反应效率，降低反应副产物的产生，制备效率和产物纯度得到显著提升。从而有效解决了现有技术中各反应步骤中反应时间长，副产物多，反应温度过高，对设备要求高、收率和纯度低等难题。
本发明通过流速、温度、反应时间，精确控制物料反应程序，大幅缩短了反应时间，整个反应安全性高、成本低、后处理简单，产物化合物I的收率和纯度较高，是一种适合于工业化大规模生产的高效制备新方法。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
除非有特殊说明，在本发明实施例中所用试剂均为普通市售产品。
实施例1化合物II的合成
氮气保护下，向反应瓶中加入化合物IV(X为I，46g，0.2mol)、化合物V(61.5g，0.32mol)、苄基三乙基溴化铵(70.8g，0.26mol)、无水硫酸镁(24.1g，0.2mol)和500ml四氢呋喃，搅拌混合，再加入醋酸钯(11.2g，0.05mol)和三乙胺(24.3g，0.24mol)，将反应混合物加热到50℃进行反应，TLC监测原料反应完全。反应结束后，加入100ml水，300ml乙酸乙酯萃取3次，300ml饱和氯化钠洗涤，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，浓缩得到化合物II，收率93.6％，纯度99.4％。
实施例2化合物II的合成
氮气保护下，向反应瓶中加入化合物IV(X为Br，36.6g，0.2mol)、化合物V(61.5g，0.32mol)、四丁基溴化铵(83.8g，0.26mol)、无水硫酸镁(24.1g，0.2mol)和500ml甲苯，搅拌混合，再加入三氟乙酸钯(16.6g，0.05mol)和六氢吡啶(20.4g，0.24mol)，将反应混合物加热到80℃进行反应，TLC监测原料反应完全。反应结束后，加入100ml水，300ml乙酸乙酯萃取3次，300ml饱和氯化钠洗涤，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，浓缩得到化合物II，收率90.4％，纯度99.2％。
实施例3化合物II的合成
氮气保护下，向反应瓶中加入化合物IV(X为Cl，27.7g，0.2mol)、化合物V(61.5g，0.32mol)、四丙基溴化铵(69.2g，0.26mol)、无水硫酸镁(24.1g，0.2mol)和500ml 1,4-二氧六环，搅拌混合，再加入醋酸钯(11.2g，0.05mol)和吡咯烷(17.1g，0.24mol)，将反应混合物加热到30℃进行反应，TLC监测原料反应完全。反应结束后，加入100ml水，300ml乙酸乙酯萃取3次，300ml饱和氯化钠洗涤，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，浓缩得到化合物II，收率88.5％，纯度99.1％。
实施例4化合物I的合成
(1)制备物料A溶液：将化合物II(132.5g，450mmol)加入到二甲基亚砜中，稀释至500ml，搅拌均匀，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。
(2)制备物料B溶液：将化合物III(18g，100mmol)加入到二甲基亚砜中，稀释至50ml，搅拌均匀，置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。
(3)制备物料C溶液：将PdCl2(2.66g，15mmol)加入到二甲基亚砜中，稀释至20ml，搅拌均匀，置于原料罐C(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。
(4)打开原料罐底部的阀门，通过进料泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐B中物料B溶液和原料罐C中物料C溶液，通过计数泵设定原料罐A的流速25ml/min，原料罐B的流速2.5ml/min，原料罐C的流速1ml/min，然后将物料A溶液、物料B溶液和物料C溶液进行预热，设定换热器的温度为120℃，通道内保持反应时间为140s。反应结束后，从微通道反应器出口处接样，获得含有目标化合物I的混合物，将混合物冷却至室温，采用600ml乙酸乙酯稀释该混合物，再用600ml水洗涤。用300ml乙酸乙酯萃取水层两次，无水硫酸钠干燥合并的有机相，蒸发溶剂，通过快速柱色谱法(硅胶，己烷：EtOAc＝8：1)纯化残留物，得到化合物I，收率94.5％，纯度99.4％。
实施例5化合物I的合成
(1)制备物料A溶液：将化合物II(206g，700mmol)加入到二甲苯中，稀释至500ml，搅拌均匀，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。
(2)制备物料B溶液：将化合物III(18g，100mmol)加入到二甲苯中，稀释至50ml，搅拌均匀，置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。
(3)制备物料C溶液：将PdCl2(0.89g，5mmol)加入到二甲苯中，稀释至20ml，搅拌均匀，置于原料罐C(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。
(4)打开原料罐底部的阀门，通过进料泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐B中物料B溶液和原料罐C中物料C溶液，通过计数泵设置原料罐A的流速25ml/min，原料罐B的流速2.5ml/min，原料罐C的流速1ml/min，然后将物料A溶液、物料B溶液和物料C溶液进行预热，设定换热器的温度为160℃，通道内保持反应时间为60s。反应结束后，从微通道反应器出口处接样，获得含有目标化合物I的混合物，将混合物冷却至室温，采用600ml乙酸乙酯稀释该混合物，再用600ml水洗涤。用300ml乙酸乙酯萃取水层两次，无水硫酸钠干燥合并的有机相，蒸发溶剂，通过快速柱色谱法(硅胶，己烷：EtOAc＝8：1)纯化残留物，得到化合物I，收率91.3％，纯度99.1％。
实施例6化合物I的合成
(1)制备物料A溶液：将化合物II(88.3g，300mmol)加入到1,4-二氧六环中，稀释至500ml，搅拌均匀，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。
(2)制备物料B溶液：将化合物III(18g，100mmol)加入到1,4-二氧六环中，稀释至50ml，搅拌均匀，置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。
(3)制备物料C溶液：将PdCl2(5.3g，30mmol)加入到1,4-二氧六环中，稀释至20ml，搅拌均匀，置于原料罐C(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。
(4)打开原料罐底部的阀门，通过进料泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐B中物料B溶液和原料罐C中物料C溶液，通过计数泵设置原料罐A的流速25ml/min，原料罐B的流速2.5ml/min，原料罐C的流速1ml/min，然后将物料A溶液、物料B溶液和物料C溶液进行预热，设定换热器的温度为80℃，通道内保持反应时间为200s。反应结束后，从微通道反应器出口处接样，获得含有目标化合物I的混合物，将混合物冷却至室温，采用600ml乙酸乙酯稀释该混合物，再用600ml水洗涤。用300ml乙酸乙酯萃取水层两次，无水硫酸钠干燥合并的有机相，蒸发溶剂，通过快速柱色谱法(硅胶，己烷：EtOAc＝8：1)纯化残留物，得到化合物I，收率87.4％，纯度98.9％。
以上所述是本发明的具体实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种微通道法制备孟鲁司特钠中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将化合物II与溶剂混合，搅拌均匀，制备得到物料A溶液；
(2)将化合物III与溶剂混合，搅拌均匀，制备得到物料B溶液；
(3)将PdCl2与溶剂混合，搅拌均匀，制备得到物料C溶液；
(4)将物料A溶液、物料B溶液和物料C溶液分别按照预设的流速泵入微通道反应器中，微通道反应器换热器温度设定在80～160℃之间，微通道反应器内反应时间设定在60～200s之间；从微通道反应器出口处获得含有化合物I的产物；然后经后处理得到化合物I；
其中化合物I、化合物II、化合物III的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的微通道法制备孟鲁司特钠中间体的方法，其特征在于，所述后处理是指依次将产物冷却，稀释，洗涤，萃取，干燥，蒸发，纯化。
3.根据权利要求1所述的微通道法制备孟鲁司特钠中间体的方法，其特征在于，物料A、物料B、物料C溶液在微通道反应器中的流速优选为：物料A溶液的流速为25ml/min；物料B溶液的流速为2.5ml/min；物料C溶液的流速为1ml/min。
4.根据权利要求1所述的微通道法制备孟鲁司特钠中间体的方法，其特征在于，所述溶剂为二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或N-甲基吡咯烷酮中的一种。
5.根据权利要求1所述的微通道法制备孟鲁司特钠中间体的方法，其特征在于，所述化合物II、化合物III、PdCl2的摩尔比为(3～7)：1：(0.05～0.3)。
6.根据权利要求1所述的微通道法制备孟鲁司特钠中间体的方法，其特征在于，微通道反应器换热器温度优选设定为90～150℃。
7.根据权利要求1所述的微通道法制备孟鲁司特钠中间体的方法，其特征在于，微通道反应器内反应时间优选设定为80～180s。
8.权利要求1中所述的化合物II的制备方法，其特征在于：所述化合物II是化合物IV与化合物V在钯催化剂、相转移催化剂与碱的存在下化学反应制备而成，其合成路线如下：
其中，X为Cl、Br、I中的任意一种。
9.根据权利要求8所述的化合物II的制备方法，其特征在于，优选以下任意一个或者多个条件：
a.所述钯催化剂为醋酸钯、三氟乙酸钯或钯碳中的一种；
b.所述相转移催化剂为苄基三乙基溴化铵、四丁基溴化铵或四丙基溴化铵中的一种；
c.所述碱为三乙胺、六氢吡啶或吡咯烷中的一种。
d.所述溶剂为四氢呋喃、甲苯或1,4-二氧六环中的一种。
e.反应温度为30～80℃。
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