CN116375637A - 一种孟鲁司特钠药物中间体的高效制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域,特别是涉及孟鲁司特钠药物的合成领域,更为具体的说是涉及一种孟鲁司特钠药物中间体的高效方法,以化合物IV与化合物V为原料,通过微通道反应器制备得到化合物III,然后进一步与化合物II反应,得到目标化合物I。整个过程仅需两步反应。同时,由于采用微通道反应器进行连续流动型反应,停留物料少,各反应物料之间混合充分,反应时间短,能够准确控制反应时间和反应温度,有效避免副产物的产生,是一种适合于工业化大规模生产的高效制备新方法。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,特别是涉及孟鲁司特钠药物的合成领域,更为具体的说是涉及一种孟鲁司特钠药物中间体的高效制备方法。
背景技术
孟鲁司特钠(montelukast sodium),化学名为[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙基乙酸钠,由美国默克公司研制,1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市。孟鲁司特钠是选择性白三烯D4受体拮抗剂,能够与气道中的白三烯选择性地结合,从而达到阻断过敏介质,改善呼吸道炎症,使气道畅通的作用。孟鲁司特钠作为一种高效、低毒、安全性高的平喘抗炎和抗过敏药,具有广阔的应用前景。
化合物I是合成药物孟鲁司特钠的重要中间体。现有技术中公开了一种合成该重要中间体的方法,在该文献中以化合物A为原料,经过一系列反应制备得到孟鲁司特钠药物中间体化合物I,其合成路线为:
可以看到上述反应合成路线长,同时反应中条件苛刻,收率低,生产周期长,不适合工业化生产。
微通道反应器具有高比表面积和富有规律的层流特征,反应物在微通道反应器内反应时,能够连续不断参与后续反应,从而获得高效时空产率。同时,相比于传统的制备工艺,微通道反应器还具有传质速率快、停留时间短,重复性好,便于自动化控制等优势。
目前,尚未看到采用微通道反应器制备孟鲁司特钠药物中间体化合物I的技术方案公开。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种孟鲁司特钠药物中间体的高效制备方法,从而能够改善孟鲁司特钠药物中间体合成工艺,实现低成本、高收率、高安全性以及对环境友好的效果。
为了解决上述技术问题,本发明公开了一种孟鲁司特钠药物中间体的高效制备方法,具体包括两个步骤:
第一步,化合物IV、化合物V、钯催化剂、二异丙胺或三乙胺在微通道反应器中反应制备得到化合物III,其合成路线可以表示为:
第二步,化合物II、化合物III,在醋酐存在下,反应得到化合物I,其合成路线可以表示为:
其中,X为Cl、Br、I中的任意一种;
具体地,第一步中利用微通道反应制备化合物III的步骤为:
(1)将化合物IV与溶剂混合,搅拌均匀,制备得到物料A溶液;
(2)将化合物V与溶剂混合,搅拌均匀,制备得到物料B溶液;
(3)将二异丙胺或三乙胺与溶剂混合,搅拌均匀,制备得到物料C溶液;
(4)将钯催化剂与溶剂混合,搅拌均匀,制备得到物料D溶液;
(5)将上述步骤得到的物料A溶液、物料B溶液、物料C溶液和物料D溶液分别控制速度泵入至微通道反应器中,于反应温度50~100℃下混合反应20~200s;得到含有化合物III的反应产物;
然后将产物过滤,分层,有机层减压脱溶,析晶,离心,烘干,得到化合物III。
进一步优选地,所述物料A溶液的流速为10ml/min。
进一步优选地,所述物料B溶液的流速为15ml/min。
进一步优选地,所述物料C溶液的流速为4ml/min。
进一步优选地,所述物料D溶液的流速为2ml/min。
进一步优选地,所述钯催化剂为醋酸钯、四(三苯基磷)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种。
进一步优选地,微通道反应器中所用溶剂为甲苯、乙苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈中的一种。
进一步优选地,所述化合物IV、化合物V、二异丙胺或三乙胺的摩尔比为1:(1~1.5):(1~1.5)。
进一步优选地,所述化合物IV与钯催化剂的质量比为1:0.05~0.2。
进一步优选地,微通道反应器换热器温度优选为60~90℃。
进一步优选地,微通道反应器中反应时间优选为40~180s。
进一步优选地,在第二步反应中化合物III与化合物II的摩尔比为1~2:1。
进一步优选地,在第二步反应中醋酐与化合物II的摩尔比为1.5~3:1。
进一步优选地,在第二步反应中溶剂为甲苯或二甲苯。
进一步优选地,在第二步反应中反应温度为80~160℃。
进一步优选地,在第二步反应中反应时间为6~16h。
采用本发明的技术方案,优势如下:
本发明以化合物IV与化合物V为原料,在甲苯、乙苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈溶剂中,通过微通道反应器制备得到化合物III,然后进一步与化合物II反应,得到目标化合物I。整个过程仅需两步反应,就可以制备得到目标产物化合物Ⅰ。而且,由于采用微通道反应器进行连续流动型反应,在微通道反应器中停留的物料少,各反应物料之间混合充分,反应时间短,可以准确控制反应时间和反应温度,避免局部过热或反应时间延长导致大量副产物的产生,从而有效解决了现有技术中各反应步骤中反应时间长,副产物多,反应温度过高,对设备要求高、收率和纯度低等难题。本发明通过流速、温度、反应时间,精确控制物料反应程序,大幅缩短了反应时间,安全性高、成本低、后处理简单,产物化合物I的收率和纯度较高,是一种适合于工业化大规模生产的高效制备新方法。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1化合物III的合成
(1)制备物料A溶液:将化合物IV(20g,123mmol)加入到甲苯中,稀释至100ml,搅拌均匀,置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中,氮气保护待用。
(2)制备物料B溶液:将邻碘苯甲酸甲酯(35.5g,135.5mmol)加入到甲苯中,稀释至150ml,搅拌均匀,置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中,氮气保护待用。
(3)制备物料C溶液:将二异丙胺(14.9g,147.6mmol)加入到甲苯中,稀释至40ml,搅拌均匀,置于原料罐C(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中,氮气保护待用。
(4)制备物料D溶液:将2g醋酸钯加入到甲苯中,稀释至20ml,搅拌均匀,置于原料罐D(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中,氮气保护待用。
(5)打开原料罐底部的阀门,通过进料泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐B中物料B溶液、原料罐C中物料C溶液和原料罐D中物料D溶液,通过计数泵设置原料罐A的流速10ml/min,原料罐B的流速15ml/min,原料罐C的流速4ml/min,原料罐D的流速2ml/min,然后将物料A溶液、物料B溶液、物料C溶液和物料D溶液进行预热,设定换热器的温度为70℃,通道内保持反应时间为120s。反应结束后过滤,滤液加入70℃热水,保温70℃搅拌洗涤,静置分层,有机层减压脱溶,搅拌降温析晶,离心,烘干,得化合物III,收率96.4%,纯度99.4%。
实施例2化合物III的合成
(1)制备物料A溶液:将化合物IV(20g,123mmol)加入到二甲苯中,稀释至100ml,搅拌均匀,置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中,氮气保护待用。
(2)制备物料B溶液:将邻溴苯甲酸甲酯(26.5g,123mmol)加入到二甲苯中,稀释至150ml,搅拌均匀,置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中,氮气保护待用。
(3)制备物料C溶液:将三乙胺(12.5g,123.5mmol)加入到二甲苯中,稀释至40ml,搅拌均匀,置于原料罐C(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中,氮气保护待用。
(4)制备物料D溶液:将4g醋酸钯加入到二甲苯中,稀释至20ml,搅拌均匀,置于原料罐D(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中,氮气保护待用。
(5)打开原料罐底部的阀门,通过进料泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐B中物料B溶液、原料罐C中物料C溶液和原料罐D中物料D溶液,通过计数泵设置原料罐A的流速10ml/min,原料罐B的流速15ml/min,原料罐C的流速4ml/min,原料罐D的流速2ml/min,然后将物料A溶液、物料B溶液、物料C溶液和物料D溶液进行预热,设定换热器的温度为100℃,通道内保持反应时间为20s。反应结束后过滤,滤液加入70℃热水,保温70℃搅拌洗涤,静置分层,有机层减压脱溶,搅拌降温析晶,离心,烘干,得化合物III,收率93.7%,纯度99.3%。
实施例3化合物III的合成
(1)制备物料A溶液:将化合物IV(20g,123mmol)加入到乙腈中,稀释至100ml,搅拌均匀,置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中,氮气保护待用。
(2)制备物料B溶液:将邻氯苯甲酸甲酯(31.4g,184mmol)加入到乙腈中,稀释至150ml,搅拌均匀,置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中,氮气保护待用。
(3)制备物料C溶液:将二异丙胺(18.6g,183.8mmol)加入到乙腈中,稀释至40ml,搅拌均匀,置于原料罐C(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中,氮气保护待用。
(4)制备物料D溶液:将1g四(三苯基磷)钯加入到乙腈中,稀释至20ml,搅拌均匀,置于原料罐D(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中,氮气保护待用。
(5)打开原料罐底部的阀门,通过进料泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐B中物料B溶液、原料罐C中物料C溶液和原料罐D中物料D溶液,通过计数泵设置原料罐A的流速10ml/min,原料罐B的流速15ml/min,原料罐C的流速4ml/min,原料罐D的流速2ml/min,然后将物料A溶液、物料B溶液、物料C溶液和物料D溶液进行预热,设定换热器的温度为50℃,通道内保持反应时间为200s。反应结束后过滤,滤液加入70℃热水,保温70℃搅拌洗涤,静置分层,有机层减压脱溶,搅拌降温析晶,离心,烘干,得化合物III,收率92.3%,纯度99.2%。
实施例4化合物I的合成
氮气保护下,向反应瓶中加入上述得到的化合物III(62.7g,211.5mmol)、化合物II(25g,141mmol)、醋酐(29.6g,290mmol)和200ml甲苯,将所得反应混合物加热至120℃,并搅拌反应10小时。反应完成后,将反应物冷却至30℃,加入200ml正己烷,搅拌约2h。过滤,分离出的固体用100ml正己烷洗涤,得到粗品。再加入200ml乙酸乙酯,搅拌1h。过滤,将所得滤液蒸馏。过滤分离的固体用100ml乙酸乙酯洗涤,干燥,得化合物I,收率97.6%,纯度99.3%。
实施例5化合物I的合成
氮气保护下,向反应瓶中加入上述得到的化合物III(83.5g,282mmol)、化合物II(25g,141mmol)、醋酐(21.6g,212mmol)和200ml甲苯,将所得反应混合物加热至160℃,并搅拌反应6小时。反应完成后,将反应物冷却至30℃,加入200ml正己烷,搅拌约2h。过滤,分离出的固体用100ml正己烷洗涤,得到粗品。再加入200ml乙酸乙酯,搅拌1h。过滤,将所得滤液蒸馏。过滤分离的固体用100ml乙酸乙酯洗涤,干燥,得化合物I,收率94.2%,纯度99.1%。
实施例6化合物I的合成
氮气保护下,向反应瓶中加入上述得到的化合物III(41.8g,141mmol)、化合物II(25g,141mmol)、醋酐(43.1g,422mmol)和200ml二甲苯,将所得反应混合物加热至80℃,并搅拌反应16小时。反应完成后,将反应物冷却至30℃,加入200ml正己烷,搅拌约2h。过滤,分离出的固体用100ml正己烷洗涤,得到粗品。再加入200ml乙酸乙酯,搅拌1h。过滤,将所得滤液蒸馏。过滤分离的固体用100ml乙酸乙酯洗涤,干燥,得化合物I,收率91.6%,纯度99.2%。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种孟鲁司特钠药物中间体的高效制备方法,其特征在于,具体包括两个步骤:
第一步,化合物IV、化合物V、钯催化剂、二异丙胺或三乙胺在微通道反应器中反应制备得到化合物III,其合成路线可以表示为:
第二步,化合物II、化合物III,在醋酐存在下,反应得到化合物I,其合成路线可以表示为:
其中,X为Cl、Br、I中的任意一种;
具体地,第一步中利用微通道反应制备化合物III的步骤为:
(1)将化合物IV与溶剂混合,搅拌均匀,制备得到物料A溶液;
(2)将化合物V与溶剂混合,搅拌均匀,制备得到物料B溶液;
(3)将二异丙胺或三乙胺与溶剂混合,搅拌均匀,制备得到物料C溶液;
(4)将钯催化剂与溶剂混合,搅拌均匀,制备得到物料D溶液;
(5)将上述步骤得到的物料A溶液、物料B溶液、物料C溶液和物料D溶液分别控制速度泵入至微通道反应器中,于反应温度50~100℃下混合反应20~200s;得到含有化合物III的反应产物;
然后将产物过滤,分层,有机层减压脱溶,析晶,离心,烘干,得到化合物III。
2.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠药物中间体的高效制备方法,其特征在于,微通道反应器中,各物料溶液的流速优选为:所述物料A溶液的流速为10ml/min;所述物料B溶液的流速为15ml/min;所述物料C溶液的流速为4ml/min;所述物料D溶液的流速为2ml/min。
3.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠药物中间体的高效制备方法,其特征在于,所述钯催化剂为醋酸钯、四(三苯基磷)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种。
4.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠药物中间体的高效制备方法,其特征在于,微通道反应器中的溶剂为甲苯、乙苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈中的一种。
5.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠药物中间体的高效制备方法,其特征在于,所述化合物IV、化合物V、二异丙胺或三乙胺的摩尔比为1:(1~1.5):(1~1.5)。
6.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠药物中间体的高效制备方法,其特征在于,所述化合物IV与钯催化剂的质量比为1:0.05~0.2。
7.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠药物中间体的高效制备方法,其特征在于,微通道反应器的工艺条件任意选自以下一个或多个:
a.微通道反应器中换热器反应温度为60~90℃;
b.微通道反应器中反应时间为40~180s。
8.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠药物中间体的高效制备方法,其特征在于,在第二步反应中所述化合物III与化合物II的摩尔比为1~2:1;所述醋酐与化合物II的摩尔比为1.5~3:1。
9.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠药物中间体的高效制备方法,其特征在于,在第二步反应中所述溶剂为甲苯或二甲苯。
10.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠药物中间体的高效制备方法,其特征在于,在第二步反应中,反应工艺条件优选任意一个或多个:
a.所述反应温度为80~160℃;
b.所述反应时间为6~16h。
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