CN100457722C - 一种卡巴拉汀的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡巴拉汀即(S)-N-乙基-3-[(1-二甲氨)乙酰]-M-甲基氨基甲酸苯酯的合成方法,该合成方法以间羟基苯乙酮为原料,一步合成中间体3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚,然后3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚与甲乙氨基甲酰氯缩合合成卡巴拉汀,两步收率为74%,收率大大提高。本发明操作反应步骤少,操作简便安全,原料易得,本发明对环境友好、污染少,三废处理负担明显减小,达到了清洁生产的要求,有利于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及抗老年痴呆药物卡巴拉汀,特别涉及一种卡巴拉汀((S)-N-乙基-3-[(1-二甲氨)乙酰]-N-甲基氨基甲酸苯酯)的合成方法。
背景技术
卡巴拉汀(Rivastigmine)是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI),用于治疗中、轻度老年痴呆症。现有的卡巴拉汀的合成工艺有两类,1)常规合成,手性拆分;2)不对称合成。不对称合成方法均需要使用较为昂贵的催化剂,常规合成方法使用的都为普通试剂,而且一般都要经由重要中间体3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚来合成得到外消旋的卡巴拉汀,目前对于中间体3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚的合成主要有两种方法:a、以间甲氧基苯乙酮为原料,先合成得1-(3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙基胺,再经过脱保护反应得到。b、以间羟基苯乙酮为原料,经过与羟胺成肟反应后,再利用还原剂将肟还原成伯胺,再经过N-甲基化反应,最终合成得到。a方法要经过脱保护反应,间甲氧基苯乙酮原料目前在我国市场上还没有供应,总的合成工艺相对操作复杂,成本较高。b方法经过三步反应合成得到叔胺,操作复杂,合成周期长,成本高,且选择性差,芳环上的羟基等敏感取代基团在N-甲基化反应中会受到影响,以致总产率低,约为18%。
常规的非手性合成的文献工艺路线如下式(I):
通过Leuckart反应来合成叔胺类化合物的方法,在早期已有相关文献报道(Bunnett J F.Marks J L.Preparation of tertiary amines by the Leuckart reaction.Journal of the American Chemical Society,1949,71:1587-1589.),Leuckart反应是由Leuckart等人于1885年首先提出的,该反应可将羰基化合物以甲酸(或甲酸铵、甲酰胺)作为还原剂一起加热,制得伯胺、仲胺和叔胺。在无催化剂催化反应时,反应产率偏低,利用MgCl2、FeCl3等催化剂催化反应,并且利用新生态的N,N′-二烷基甲酰胺参加反应,可以提高了叔胺的产率和回收产率,并且工艺简单,成本低。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点,本发明的目的在于提供一种卡巴拉汀的合成方法。该合成方法解决了现有工艺合成路线较长、收率不高、成本较高的问题。
本发明的目的通过下述技术方案实现:一种卡巴拉汀的合成方法,包括如下步骤:
(1)关键中间体3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚的合成:在常压下,间羟基苯乙酮与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)进行反应,反应时间为5~24小时;反应温度为155~170℃,将羰基转化成叔胺,即制得3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚;所述间羟基苯乙酮与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1∶4~1∶800。
(2)卡巴拉汀的合成:3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚与甲乙氨基甲酰氯在NaH作用下成酯缩合成卡巴拉汀((S)-N-乙基-3-[(1-二甲氨)乙酰]-N-甲基氨基甲酸苯酯),所述3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚与甲乙氨基甲酰氯的摩尔比为1∶1.05。
为了更好地实现本发明,所述步骤(1)还可以按下述方法进行:在常压下,间羟基苯乙酮与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)进行反应,反应时间为5~24小时;反应温度为155~170℃,反应完毕后,将反应液倒入水中,浓盐酸调pH值到1~2左右,过滤,乙醚萃取,乙醚相用无水硫酸镁干燥,旋转蒸干;水相用碳酸氢钠调pH值至8.5,乙酸乙酯萃取,乙酸乙酯相无水MgSO4干燥,旋转蒸发至干,真空干燥,得到3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚。
步骤(1)(即在中间体3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚的合成反应)中还可加入催化剂,所述催化剂可以为路易氏酸类化合物;所述路易氏酸类化合物包括MgCl2或FeCl3等路易氏酸类化合物;所述MgCl2或FeCl3等催化剂的摩尔用量为间羟基苯乙酮的15~100%。
步骤(1)中添加甲酸有利于提高3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚的产率,甲酸的摩尔用量为间羟基苯乙酮的100~1000%。
所述反应试剂N,N-二甲基甲酰胺,也可以采用甲酸与二甲胺水溶液反应制得新生态的N,N-二甲基甲酰胺,制得的新生态的N,N-二甲基甲酰胺活性更高,反应所得产物的产率较高。所述N,N-二甲基甲酰胺按下述方法制备而得:在冰浴条件下,在甲酸中缓慢加入二甲胺水溶液,加入完毕后,加热蒸馏蒸除水,即制得新生态的N,N-二甲基甲酰胺,所述甲酸与二甲胺水溶液物质的量相等。
本发明反应式如式(II),其中合成中间体3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚的反应类型属于Leuckart反应,与现有的经成肟、还原、胺化等多步反应技术不同,本发明为一步合成中间体3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚,然后再与甲乙氨基甲酰氯在NaH作用下成酯缩合成卡巴拉汀的游离碱:
本发明与现有技术相比,具有如下优点和有益效果:
(1)本发明为常压反应,设备投资少,操作简便安全。
(2)本发明成本低,原料简单、易得,所用的催化剂都为市售的常规试剂。
(3)本发明对环境友好、污染少,三废处理负担明显减小,达到了清洁生产的要求,有利于大规模工业化生产。
(4)本发明反应工艺难度低,操作简便,产物与未反应的原料分离容易,用简单的萃取分离就可分开。
(5)本发明经济性好,反应选择性高,反应副产物少,芳环上羟基敏感基团都不受影响,回收产率好,两步收率为74%。本发明操作简便安全,反应终了未反应的原料易分离回收和循环利用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的介绍,但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)在冰浴条件下,向盛有88%甲酸(20.9g,0.4mol)的250ml三口瓶中,缓慢加入33%二甲胺水溶液(54.5g,0.4mol),加入完毕后,加热蒸馏,蒸除水约46ml,制得新生态N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。待温度降至100℃以下,向该反应瓶中加入间羟基苯乙酮(13.6g,0.1mol),甲酸(浓度88%)(4.6g,0.1mol),MgCl2·6H2O(3g,0.015mol)。直接将温度升至170℃,加热反应5h,反应完毕后,将反应液倒入80ml水中,约5ml水清洗反应瓶后合并在一起,浓盐酸调pH值到1~2左右,过滤,乙醚萃取,乙醚相用无水硫酸镁干燥,旋转蒸干,得固体原料间羟基苯乙酮6.47g回收利用。水相用碳酸氢钠调pH值至8.5,乙酸乙酯萃取,乙酸乙酯相无水MgSO4干燥,旋转蒸发至干,真空干燥,得产物3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(6.7g,产率:40.9%;回收产率:78.0%)。m.p.90-92℃(文献值:88-90℃,收率:30%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 1.38(d,J=6.72Hz,3H,-CH3),2.22(s,6H,-N(CH3)2),3.26(q,J=6.68Hz,1H,-CH),6.26(br,1H,HO-Ar),6.73(d,J=8.06Hz,ArH),6.77(d,J=7.60Hz,ArH)6.81(s,ArH),7.14(dd,J=7.78Hz,J=7.81Hz,ArH);MS,m/z 166.5(MH+);IR(KBr)cm-1 3039,2960,2521,2360,1582,1480,1287。
(2)在50ml烧瓶中加入3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(1.65g,0.01mol),60%的NaH(0.42g,0.0105mol),四氢呋喃(THF)15ml,充分混和后,加入甲乙氨基甲酰氯(1.28g,0.0105mol),室温下搅拌2h,回收THF后,加乙醚提取,0.1mol/L NaOH溶液洗涤、水洗,蒸去乙醚,真空干燥后,得黄色液体卡巴拉汀游离碱(2.34g,93.6%)。1H NMR(400Hz,CDCl3)δH1.23(m,3H),1.35(d,J=6.69Hz,3H),2.20(s,6H,-N(CH3)2),3.01(s,s,3H),3.24(q,J=6.62Hz,3H),3.43(m,2H),7.00(d,J=7.83Hz,ArH),7.07(s,ArH),7.11(d,J=7.67Hz,ArH),7.28(t,J=7.83Hz,ArH);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ12.6,19.8,33.8,43.4,65.4,77.0,120.3,123.9,128.6,145.5,151.4,154.2;MS,m/z 273(M+Na+)。
实施例2
(1)在100ml三口瓶中,加入间羟基苯乙酮(4g,0.029mol),88%甲酸(4ml,0.093mol),N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(20ml,0.26mol)。加热至155℃回流24h,浓盐酸调pH值至1~2左右,过滤,乙醚萃取,乙醚相用无水硫酸镁干燥,先普通蒸馏除去乙醚,再减压蒸馏除去过量的DMF,得固体原料间羟基苯乙酮2.55g。水相用碳酸氢钠调pH值至8.5,乙酸乙酯萃取,无水MgSO4干燥,旋转蒸发浓缩,剩余残液冷置,析出固体,过滤,真空干燥,得产物3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(0.65g,产率:13.4%;回收产率:36.9%)。
(2)同实施例1。
实施例3
(1)同实施例1,向盛有88%甲酸(418g,8mol)的2000ml三口瓶中,缓慢加入33%二甲胺水溶液(1090g,8mol),加入完毕后,加热蒸馏,蒸除水,制得新生态N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。待冷至100℃左右,向该反应瓶中加入间羟基苯乙酮(1.36g,0.01mol),甲酸(浓度88%)(4.6g,0.1mol),MgCl2·6H2O(2g,0.01mol)。直接将温度升至170℃,加热反应5h,反应完毕后,减压蒸馏除去过量的DMF,将残液倒入10ml水中。其他操作同实施例1。制得3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(0.7g,产率:42.4%;回收产率:79.0%)。
(2)同实施例1。
实施例4
(1)以FeCl3为催化剂(该FeCl3用量为0.015mol),其他实验方法和条件同实施例1,产率为16.9%,回收产率31%。
(2)同实施例1。
实施例5
(1)同实施例2,实验过程中,反应开始1h后,一次性补加88%甲酸(4ml,0.093mol),其他实验方法和条件同实施例2,产率为29.1%,回收产率41.5%。
(2)同实施例1。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1、一种卡巴拉汀的合成方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)中间体3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚的合成:在常压下,间羟基苯乙酮与N,N-二甲基甲酰胺进行反应,反应时间为5~24小时;反应温度为155~170℃,即制得3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚;所述间羟基苯乙酮与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1∶4~1∶800;
(2)卡巴拉汀的合成:3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚与甲乙氨基甲酰氯在NaH作用下成酯缩合成卡巴拉汀,所述3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚与甲乙氨基甲酰氯的摩尔比为1∶1.05。
2、根据权利要求1所述一种卡巴拉汀的合成方法,其特征在于:所述步骤(1)按下述方法进行:在常压下,间羟基苯乙酮与N,N-二甲基甲酰胺进行反应,反应时间为5~24小时;反应温度为155~170℃,反应完毕后,将反应液倒入水中,浓盐酸调pH值到1~2,过滤,乙醚萃取,乙醚相用无水硫酸镁干燥,旋转蒸干;水相用碳酸氢钠调pH值至8.5,乙酸乙酯萃取,乙酸乙酯相无水MgSO4干燥,旋转蒸发至干,真空干燥,得到3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚。
3、根据权利要求1所述一种卡巴拉汀的合成方法,其特征在于:所述步骤(1)中加入催化剂,所述催化剂为路易氏酸类化合物。
4、根据权利要求3所述一种卡巴拉汀的合成方法,其特征在于:所述路易氏酸类化合物为MgCl2或FeCl3。
5、根据权利要求4所述一种卡巴拉汀的合成方法,其特征在于:所述MgCl2或FeCl3的摩尔用量为间羟基苯乙酮的15~100%。
6、根据权利要求1所述一种卡巴拉汀的合成方法,其特征在于:所述步骤(1)中加入甲酸,甲酸的摩尔用量为间羟基苯乙酮的100~1000%。
7、根据权利要求1所述一种卡巴拉汀的合成方法,其特征在于:所述N,N-二甲基甲酰胺按下述方法制备而得:在冰浴条件下,在甲酸中加入二甲胺水溶液,加入完毕后,加热蒸馏蒸除水,即制得N,N-二甲基甲酰胺;所述甲酸与二甲胺水溶液物质的量相等。
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N,N-二甲基-α-紫罗兰基胺的合成. 刘学东等.中山大学学报,第4期. 1979 |
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酒石酸卡巴拉汀的合成研究. 蒋咏文等.华东师范大学学报(自然科学版),第3期. 2001 |
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