JP2002500178A - 抗酸化剤含有tts - Google Patents
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Abstract
Description
の医薬組成物に関する。特に、本発明は、その内容を本明細書に引用して包含さ
せる公開イギリス特許出願GB2203040に記載の遊離塩基または酸付加塩
形のフェニルカルバメート − (S)−N−エチル−3−[1−ジメチルアミノ)
エチル]−N−メチル−フェニル−カルバメート(以後化合物Aと呼ぶ) − の 医薬組成物に関する。
ルコリンエステラーゼの阻害に有用である。 パッチの形の経皮組成物は、GB2,203,040の実施例2に記載され、そ
れによると化合物Aを二つのポリマーおよび可塑剤と混合し、粘性塊を形成させ
る。この塊を、パッチに切断するホイルに適用する。
が、現在判明している。GB2203040に記載の経皮組成物は、化合物Aの
周りの封鎖的ポリマーマトリックスの形成および気密包装内での貯蔵にかかわら
ず、恐らく酸化的分解により、分解されることが判明している。
えば、ストレス試験により示されるように、長期間、例えば、2年間にわたり化
合物Aの有意でない分解を示すことを発見した。
酸化剤を含む、医薬組成物を提供する。 本発明の医薬組成物は、ストレス安定性試験において、分解副産物の減少を示
す。
より具体的には20−35%、例えば、30%の高用量の化合物Aを含み得る。 化合物Aは、当分野で既知の種々の薬学的希釈剤および担体内に存在し得る。
希釈剤または担体は、本発明の医薬組成物の安定性に影響することなく、痕跡量
の遊離基を含み得る。
くは親水性ポリマーまたは複数のポリマーである。好ましい態様において、希釈
剤または担体は、アクリレートポリマーおよびポリメタクリレートポリマーから
なる群から選択される少なくとも一つのポリマーから選択される。ポリマーは、
好ましくは、約50,000から約300,000ダルトン、例えば、100,0 00から200,000ダルトンの平均分子量を有する。ポリマーは、好ましく はフィルムを形成でき、したがって、皮膚に適合する。
ト、エチルヘキシルアクリレートおよびビニルアセテートのコポリマーを特記で
きる。好ましくは、ポリマーは架橋している。好ましいアクリレートポリマーは
、National Starch and Chemical Company, Zutphen, Hollandから入手可能なDu
rotak銘柄の一つ、例えばDurotak 87-2353(以後、ポリマーA)、387-2051または
387-2052(以後、ポリマーD)である。
%まで、より好ましくは70重量%の量で存在する。 ポリマーは、親水性ポリマーのとき、簡便には水を吸収し、水、例えば、皮膚
からの水分を透過するが、ポリマーは水に不溶性であり得る。ポリマーは膨張し
得、大量の薬理活性剤の放出を提供し、4から7のpH、好ましくは皮膚pH、
例えば、5.5付近で、皮膚表面と解質層の間に薬理活性剤の高い濃度勾配を導 く。所望により、このようなポリマーは有機溶媒に可溶性であり得る。
ルピロリドン(PVP)、ビニルアセテート/ビニルアルコールコポリマー、ポリビ ニルアルコール(PVA)および誘導体、エチルセルロースおよび他のセルロースお よび澱粉誘導体を含む。
され得、例えば、メタクリレートである。それらは、商品として入手可能なアク
リレート/メタクリレートコポリマーであり得る。酸基のいくつか、または全て
を、例えば、アルキル(C1-10)基、より具体的にはメチル基またはエチル基のよ
うな1から4炭素原子を有するアルキル基でエステル化し得る。
ポリマーマトリックスはアクリレートポリマーとメタクリレートポリマーの、例
えば、5:1から1:1、例えば、4:1から2:1、例えば、3:1の重量非
の混合物、例えば、ブチルメチルアクリレートとメチルメチルアクリレートであ
る。MW20000、例えば、Roehm, Darmstadt, GermanyのPlastoid B(以後、
ポリマーB)。
塩化物イオンが存在し得る。平均分子量150000ダルトン。粘性(20℃)、
最大15cP。屈折率1.380−1.385。密度0.815−0.835g/cm3 。アルキル基を中和するためのカチオン性エステル基の比率1:20は28.1m
g KOH/gポリマーのアルカリカウントとなり(Eudragit RL 100、Roehmから
入手可能な登録商標)または1:40は15.2mg KOH/gポリマーのアルカ
リカウントとなる(Eudragit RS 100、またRoehmから入手可能な登録商標)。
ルエステル基を含むメタクリレートエステルのポリマー。塩化物イオンが存在し
得る。平均分子量150,000。粘性(20℃)10cP。屈折率1.38。密度0
.815。180mg KOH/gポリマーのアルカリナンバー(Eudragit E 100、
登録商標、またRoehmから入手可能であり、以後ポリマーCと呼ぶ)。
、および/または化合物Aを部分的にまたは完全に溶解するための、可塑剤およ
び/または柔軟剤、好ましくは皮膚適合性界面活性剤のような他の添加剤を含み
得る。
ルは、約100cPの粘性(25℃)、約16℃の凝固点、12.4のHLB値および最
大1.0の酸数を有し得る(Brij 97, Atlas Chemie, Germanyから入手可能な登録
商標)。
Chemie, Germanyの登録商標、Tween 80である。
mie, Germanyから入手可能なMyrj(登録商標)。 4)ポリオキシエチレングリコール脂肪アルコールエーテル、例えば、ポリエチ レングリコール(6−25)セチルエーテル、グリセリンポリエチレンリシノレー
ト、グリセリンポリエチレングリコールステアレート(Cremophor銘柄、BASF Ger
manyから入手可能な登録商標)。
エチレングリコール−(7)グリセリルココエート、例えば、Cetiol HE, Henkel,
Germanyから入手可能な登録商標)。
ィルムを形成する能力に有意に影響しない。一般に、界面活性剤対ポリマーの重
量比は約1:10から5:1、例えば、1:10から1:3であり得る。
の総重量を基本にして、1重量%より少ない量でのみ存在する。 医薬組成物は、皮膚浸透促進剤、例えば、1−ドデシルアザシクロヘプタン−
2−オン(アゾン)およびN,N−ジエチル−m−トルアミド(DEET)を含み得る。
くの因子に依存し得る。一般に、皮膚浸透促進剤対親水性ポリマーの重量比は約
1:1から1:10である。好ましくは、界面活性剤および/または皮膚浸透促
進剤の量は、医薬組成物の約3から約50重量%、好ましくは20から40重量
%であり得る。 好ましくは、しかし、このような添加剤は存在しないか、または、医薬組成物
の総重量を基本にして、1重量%より少ない量でのみ存在する。
。このような樹脂は、硬膏分野で慣用である。適当な樹脂は、非膨張性アクリレ
ート樹脂を含み得る。これらは、所望により粘着性であり得る。ポリマー、例え
ば親水性ポリマー対樹脂の重量比は、例えば、1:0.5から1:10であり得 る。樹脂は、例えば、約50から100℃の軟化点の修飾剤、エクステンダーを
含み得る。このようなエクステンダーは、粘着性または軟化特性を有し得る。こ
のようなエクステンダーの例は、樹脂酸、樹脂酸のグリセリルおよびフタレート
エステルを含み得る。
化剤の使用を提供する。
来不要であると考えられていた。
、例えば、酢酸トコフェロール、アスコルビルパルミテート、アスコルビン酸、
ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールまたは没食子酸プロピ
ル、好ましくはα−トコフェロールまたはアスコルビルパルミテートから選択し
たとき、驚くべきことに達成されることを発見した。抗酸化剤は、簡便には、医
薬組成物の重量を基本にして、約0.01から約0.5%、例えば、0.05から 0.20、例えば、0.15%、より具体的には0.1重量%で存在し得る。
い同等な組成物の4.46%分解産物と比較して、わずか1.3%の分解産物を示
す。0.15%トコフェロールを含む、下記の実施例1の方法と同様に製造した 本発明の医薬組成物は、40℃で75%室内湿度の、3ヶ月ストレス試験で、ト
コフェロールを含まない同等な組成物の1.09%分解産物と比較して、わずか 0.25%の分解産物を示す。 本発明の医薬組成物は、好ましくは経皮適用に使用される。
、医薬組成物を裏打ち層に固定するための接着剤および該接着剤とはずれるよう
に接着した放出ライナーを含む医薬組成物を含む、化合物Aの投与のための経皮
デバイスを提供する。
の層で被覆され得、次にその表面は裏打ち層および放出ライナー接触表面を提供
する。
他の賦形剤を含み得、そのためのポリマーマトリックスは上記の希釈剤または担
体により提供される。所望により、化合物Aは該ポリマーマトリックスを通って
分散するか、その中に溶解し得る。
、接着剤を含むより単純な構造であり得る。このような単純な構造において、裏
打ち層および放出ライナーを、各々固定するまたは離せるように固定するための
上記接着剤の層は、化合物A含有ポリマーマトリックスが、自己接着剤であるた
め、必要ではない。
得るしわに十分耐性でなければならない。典型的に、裏打ち層は、例えば、約1
0μmから15μmの厚さである。
、例えば、Scotch Pack 1012である。 放出ライナーは、その適用前の医薬組成物の保護のために働く使い捨てエレメ
ントであり得る。典型的に、放出ライナーは化合物Aおよび接着剤を透過しない
物質から製造する。この放出ライナーは、容易に接着剤から剥ぎ取り得る。好ま
しい放出ライナーは、ポリ(エチレンテレフタレート)PETホイルから成る。例え ば、約50から250μm、例えば、100μmの厚さのPETフィルムの放出ライ ナーを、医薬組成物上に適用し得る。
は、当分野で慣用的に使用されるフルオロシリコン化合物の形、例えば、ポリフ
ルオロアルキルシロキサンである。
着剤でないとき、このようなフルオロシリコンコーティングを用いることが特に
好ましい。
分的に化合物Aが溶解する接着剤である。好ましくは、接着剤は感圧性である接
触接着剤である。好ましい接着剤は、当分野で既知のアミン耐性シリコン感圧性
接着剤から選択され、例えば、Dow Corning Corporationが製造のBIO-PSA接着剤
、特にBIO-PSA Q7-4302である。 経皮デバイスの非常に単純な構造において、接着剤は実際ポリマーマトリック
スのポリマーであり得る。
を含む層、放出ライナーおよび、ポリマーマトリックス内の化合物A含有層と放
出ライナーの間に位置する、該経皮デバイスを患者の皮膚にはなせるように固定
するための接着物質の別個の層を含む、経皮デバイスを提供する。 好ましくは、接着物質は上記のようなアミン耐性シリコン感圧性接着剤から選
択されるシリコン接着剤である。
組成物に使用し得る。このように、医薬組成物の全ての成分を溶媒、例えば、ア
セトン、酢酸エチルまたはヘキサン中で混合し、裏打ち層または放出ライナーと
して作用し得る支持体上で成型し得る。
たは形態のパッチに切る。しかし、このように形成したパッチは、積層物の医薬
組成物含有層を、パッチの端で大気に曝し得る。
たは適用中に大気に曝さない経皮デバイスが提供される。このようなパッチは、
化合物Aが酸化的作用に曝される可能性を更に減少させる。経皮デバイスは、例
えば、連続裏打ち層、連続放出ライナーおよびその間の別個に位置に位置する医
薬組成物部分、裏打ち層の内部表面と放出ライナーの内部表面により画定される
ポケットに該医薬組成物を密封するために、接着剤と放出ライナーにはなせるよ
うに接着し得るように形成された裏打ち層を含む。本態様は、簡便にはカバーパ
ッチと呼ばれ得る。
完全に封入する。好ましくは、接着剤は上記のようなシリコン感圧性接着剤であ
る。
デバイスの任意の性質である。放出ライナーをデバイスの残りと接触させて固定
する主な機能を有し、したがって、使用前に医薬組成物を保護する。しかし、接
着剤がシリコン接着剤の場合、層は、化合物Aが制御された速度で皮膚を介して
患者まで通過し得る膜として更に働き得る。特定の理論に縛られることなく、ポ
リマーマトリックス内に分散されている化合物Aが、貯蔵内にシリコン接着層に
移動する傾向が殆どないことが示される。したがって、シリコン層に相対的に低
い濃度の化合物Aが存在する。使用に際し、患者皮膚は、しかし、化合物Aにシ
リコン層より高い親和性を示し得、シリコン層中の最初の低い濃度の化合物Aは
患者体内に進む。シリコン層は、驚くべきことに、デバイスの適用により、患者
が急激に高濃度の化合物Aを受けることを防止し、代わりに、患者における徐々
の増加を促進する。
得、使用前にパッチに切断し得、または各デバイスを分ける壊れやすい領域に沿
って裂け得るが、このようなパッチは別個のパッチで提供し得る。
収された36mg化合物Aを含む本発明のパッチの80cm2中で、遊離塩基形で3 6mgの用量で十分耐容性である。化合物Aは、例えば、約10cm2のパッチに8m
gの用量で、1日1回投与し得る。パッチは、例えば、腹部、腿、耳の後ろ、ま たは肩または上腕に適用し得る。
を含む既知の組成物と同じ処方に有用である。投与する化合物Aの正確な量は、
多くの因子、例えば、組成物の医薬放出特性、インビトロおよびインビボ試験で
観察される医薬浸透速度、必要な作用の期間、化合物Aの形および、経皮組成物
に関して、皮膚接触領域のサイズおよびユニットを固定する体の部分に依存し得
る。組成物のおよび、例えば、領域等は、無傷の皮膚への本発明の組成物中の化
合物Aの投与後の活性剤の血中濃度および本化合物の治療的有効量の経口投与後
に観察される化合物Aの血中濃度を含む慣用のバイオアベイラビリティー試験に
より決定し得る。
例えば、4.5mg、1日2回および6mg1日2回でさえ可能である。耐容性は、 24mgが24時間で吸収される経皮デバイスで幾分良好に見える。 以下の実施例は、本発明を説明する。
イルに広げ、60μm厚のフィルムを作る。15μm厚のPETホイル放出ライナー を乾燥した塊の上に適用する。パッチを10、20、30または40cm2の面積 に切る。 ライナーを皮膚への適用前に除く。 本発明の組成物およびデバイスは、貯蔵安定システムを提供する。室温で6ヶ
月貯蔵後に、有意でない分解が検出される。
例1にしたがって製造する。有意でない量の分解産物が、室温で少なくとも4ヶ
月の貯蔵後に検出される。
α−トコフェロールの混合物で、実施例1にしたがって製造する。有意でない量
の分解産物が、室温で少なくとも4ヶ月の貯蔵後に検出される。
Claims (13)
- 【請求項1】 遊離塩基または酸付加塩形の(S)−N−エチル−3−[1− ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−フェニル−カルバメート(化合物A)およ
び抗酸化剤を含む、医薬組成物。 - 【請求項2】 1から40重量%の遊離塩基または酸付加塩形の化合物Aを
含む、請求項1記載の医薬組成物。 - 【請求項3】 抗酸化剤がトコフェロール、そのエステル、アスコルビン酸
、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールまたは没食子酸プロ
ピル、好ましくはα−トコフェロールまたはアスコルビルパルミテートである、
請求項1または2記載の医薬組成物。 - 【請求項4】 抗酸化剤が、医薬組成物の重量を基本にして、約0.01か ら約0.5重量%の量で存在する、請求項1から3のいずれかに記載の医薬組成 物。
- 【請求項5】 抗酸化剤トコフェロールが医薬組成物の重量を基本にして0
.1%の量で存在する、請求項1から4のいずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項6】 a)20から40重量%の量の、遊離塩基形の化合物A、 b)10から30重量%の量のポリメタクリレート、 c)40から60重量%の量のアクリレートコポリマー、および d)0.05から0.3重量%の間の量のα−トコフェロール (医薬組成物の合計重量は100%である) を含む、請求項1記載の医薬組成物。
- 【請求項7】 化合物A含有医薬組成物の安定化のための、抗酸化剤の使用
。 - 【請求項8】 抗酸化剤がトコフェロール、そのエステル、アスコルビン酸
、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールまたは没食子酸プロ
ピル、好ましくはα−トコフェロールまたはアスコルビルパルミテートである、
請求項7記載の使用。 - 【請求項9】 抗酸化剤が、医薬組成物の重量を基本にして、約0.01か ら約0.5重量%の量で存在する、請求項7または8記載の使用。
- 【請求項10】 抗酸化剤トコフェロールが医薬組成物の重量を基本にして
0.1%の量で存在する、請求項7から9のいずれかに記載の使用。 - 【請求項11】 請求項1から6のいずれかに記載の医薬組成物の送達のた
めの経皮デバイス。 - 【請求項12】 請求項1記載の医薬組成物、医薬組成物の支持のための裏
打ち層、および医薬組成物を裏打ち層に接触させ、固定するための接着剤および
該接着剤にはずせるように接触した放出ライナーを含む、経皮デバイス。 - 【請求項13】 裏打ち層、ポリマーマトリックス内に(S)−N−エチル−
3−[1−ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−フェニル−カルバメートを含 む層、放出ライナー、および、ポリマーマトリックス内の(S)−N−エチル−3
−[1−ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−フェニル−カルバメート含有層 と放出ライナーの間に位置する、該経皮デバイスを患者の皮膚にはなせるように
固定するための接着物質の別個の層を含む、経皮デバイス。
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