NO328390B1 - Farmasoytisk sammensetning, anvendelse av antioksidant for a stabilisere nevnte sammensetning, samt transdermal innretning omfattende nevnte sammensetning - Google Patents
Farmasoytisk sammensetning, anvendelse av antioksidant for a stabilisere nevnte sammensetning, samt transdermal innretning omfattende nevnte sammensetning Download PDFInfo
- Publication number
- NO328390B1 NO328390B1 NO20003472A NO20003472A NO328390B1 NO 328390 B1 NO328390 B1 NO 328390B1 NO 20003472 A NO20003472 A NO 20003472A NO 20003472 A NO20003472 A NO 20003472A NO 328390 B1 NO328390 B1 NO 328390B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- weight
- antioxidant
- layer
- compound
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 63
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 19
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 41
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 40
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 22
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 20
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 13
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 10
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 9
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 9
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 9
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 8
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 6
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 3
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002640 tocopherol group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 abstract 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 56
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 17
- -1 Chlorine ions Chemical class 0.000 description 15
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 6
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 6
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 6
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-m-toluamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N Dibutyl adipate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCC(=O)OCCCC XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003155 Eudragit® RL 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N alpha-Methyl-n-butyl acrylate Natural products CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Polymers OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- YMBNBZFZTXCWDV-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCCO.OCC(O)CO YMBNBZFZTXCWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940074047 glyceryl cocoate Drugs 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 1
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en farmasøytisk sammensetning for systemisk administrasjon av et fenylkarbamat, f.eks. ved transdermal administrering. Spesielt vedrører denne oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning av fenylkarbamatet - (S)-N-etyl-3-[(l-dimetylamino)etyl]-N-metyl-fenyl-karbamat - (heretter omtalt som forbindelse A) i fri base eller syreaddisjonssaltform, som beskrevet i publisert britisk patentsøknad GB 2 203 040.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av en antioksidant for å stabilisere den nevnte farmasøytiske sammensetningen, samt en transdermal innretning som omfatter den nevnte farmasøytiske sammensetningen.
Forbindelse A er nyttig for å hemme acetylkolinesterase i sentralnervesystemet, f.eks. ved behandlingen av Alzheimers sykdom.
En transdermal sammensetning på formen av et plaster er beskrevet i eksempel 2 i
GB 2 203 040 i henhold til hvilken forbindelse A er blandet med to polymerer og en mykner for å danne en viskøs masse. Denne massen påføres en folie som deles i biter.
Det er nå funnet etter inngående testing at forbindelse A er følsom for degradering, spesielt i nærvær av oksygen. Den transdermale sammensetningen beskrevet i GB 2 203 040 er funnet å bli degradert, muligens ved oksidativ degradering, til tross for dannelsen av en sperrende polymermatriks rundt forbindelse A og dets lagring i lufttette pakninger.
Foreliggende søker har funnet at stabile farmasøytiske sammensetninger omfattende forbindelse A nå kan oppnås, som viser ubetydelig degradering av forbindelse A i løpet av en forlenget tidsperiode, f.eks. 2 år, som indikert ved standard tester, f.eks. stress-tester.
Ved et aspekt, tilveiebringer oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning omfattende forbindelse A som fri base eller på syreaddisjonssaltform og en antioksidant.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse viser en reduksjon av degraderingsbiprodukter i stress-stabilitetstester.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan inneholde store mengder av forbindelse A, f.eks. fra 1 til 40 vekt-%, f.eks. 10-35 %, mer spesielt 20-35 %, f.eks. 30 %.
Forbindelse A kan være i en hvilken som helst av et bredt mangfold av farmasøytiske fortynningsmidler og bærere kjent innenfor fagområdet. Fortynningsmiddelet eller bæreren kan inneholde spormengder av friradikaler uten å påvirke stabiliteten av den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen.
Fortynningsmiddelet eller bæreren er foretrukket en eller flere polymerer, mer foretrukket en hydrofil polymer eller polymerer. Ved en foretrukket utførelsesform er fortynningsmiddelet av bæreren valgt fra minst en polymer valgt fra akrylpolymerer, og polymetaktylatpolymerer. Polymerene har foretrukket en gjennomsnittlig molekylvekt på fra omtrent 50.000 til omtrent 300.000 Daltons, f.eks. 100.000 til 200.000 Daltons. Polymerene er foretrukket i stand til å danne en film, for således å være forenelig med huden.
Som en polymer kan man spesielt nevne en akrylat-kopolymer, f.eks. kopolymerer av butylakrylat, etylheksylakrylat og vinylacetat. Foretrukket er polymeren kryssbundet. En foretrukket akrylatpolymer er en av Durotak-merkene tilgjengelig fra National Starch and Chemical Company, Zutphen, Holland, f.eks. Durotak 87-2353 (heretter polymer A), 387-2051 eller 387-2051 (heretter polymer D).
Fortynningsmiddelet eller bæreren er foretrukket til stede i en mengde av opptil 90 %, mer foretrukket 70 vekt-%, basert på den totale vekten av den farmasøytiske sammensetningen.
Polymeren kan, når den er en hydrofil polymer, fortrinnsvis ta opp vann og er perme-abel for vann, f.eks. fukt fra huden, selv om polymeren kan være uløselig i vann. Polymeren kan svelle og fremskaffe frigivelse av en stor mengde av farmakologisk aktivt middel som fører til en høy konsentrasjonsgradient av farmakologisk aktivt middel mellom hudoverflaten og stratum corneum ved pH på fra 4 til 7, foretrukket ved hud-pH, f.eks. rundt 5,5. Om ønskelig kan slike polymerer være oppløselige i organiske løsningsmidler.
Eksempler på egnede polymerer inkluderer polyakrylamid og dens kopolymerer, poly-vinylpyrrolidon (PVP), vinylacetat/vinylalkoholkopolymerer, polyvinylalkohol (PVA) og derivater, etylcellulose og andre cellulose- og stivelsesderivater.
Hydrofile polyakrylater er foretrukne polymerer. Polyakrylat kan være substituert, f.eks. et metakrylat. De kan være kommersielt tilgjengelige akrylat/metakrylat-kopolymerer. Noen eller alle av syregruppene kan forestres, f.eks. med alkyl (Cmo) grupper, mer spesielt alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer, slik som metyl- eller etylgrupper.
Eksempler på kommersielt tilgjengelige polymerer av denne typen inkluderer:
1) Polymerer av metakrylat inneholdende alkyl (Cm) estergrupper. Foretrukket er polymermatriksen en blanding av akrylatpolymer og en metakrylatpolymer, f.eks. i et vektforhold på fra 5:1 til 1:1, f.eks. 4:1 til 2:1, f.eks. 3:1, f.eks. butyl-metylakrylat og metylmetylakrylat. MW 20.000, f.eks. plastoid B fra Rohm, Darmstadt, Tyskland (heretter polymer B). 2) Polymerer av akrylat og metakrylatestere inneholdende metyl og etyl naturlige estergrupper og trimetylaminoetyl kationiske estergrupper. Kloridioner kan være til stede. Gjennomsnittlig molekylvekt 150.000 Daltons. Viskositet (20°C), maksimum 15 cP. Brytningsindeks 1.380 - 1.385. Tetthet 0,815 - 0,835 g/cm<3>. Forhold av kationiske estergrupper mot naturlige alkylgrupper 1:20, som gir et alkalitall på 28,1 mg KOH pr. gram polymer (Eudragit RL 100 registrert varemerke tilgjengelig fra Rohm) eller 1:40, som gir et alkalitall på 15,2 mg KOH pr. gram polymer (Eudragit RS 100 registrert varemerke, også tilgjengelig fra Rohm). 3) Polymerer av metakrylatestere inneholdende trimetylaminoetyl kationiske estergrupper og andre naturlige (Cm) alkylestergrupper. Klorioner kan være til stede. Gjennomsnittlig molekylvekt 150.000. Viskositet (20°C) 10 cP. Brytningsindeks 1,38. tetthet 0,815. Alkalitall på 180 mg KOH pr. gram polymer (Eudragit E
100, registrert varemerke, også tilgjengelig fra Rohm og heretter omtalt som polymer C).
Om ønskelig kan den farmasøytiske sammensetningen inneholde andre additiver, slik som myknere og/eller bløtgjøringsmidler foretrukket hudforenelige tensider, f.eks. for å frembringe fleksibilitet for den farmasøytiske sammensetningen, og/eller for delvis eller helt å oppløse forbindelse A.
Eksempler på additiver inkluderer:
1) Polyoksyetylen-fettalkoholetere. Alkoholen kan f.eks. være en Q2-18 alkohol. HLB-verdien kan være fra 10 til 18. Et foretrukket eksempel er polyoksyetylen-(10) oleyleter. En egnet eter kan ha en viskositet (25°C) på omtrent 100 cP, et størkningspunkt på omtrent 16°C og en HLB-verdi på 12,4 og et syretall maksimum 1,0 (Brij 97, registrert varemerke tilgjengelig fra Atlas Chemie, tyskland). 2) Polyoksyetylen-sorbitanfettsyreester. Fettsyren kan være f.eks. en Ci2-18 fettsyre. HLB-verdien kan være f.eks. fra 10 til 18. Et foretrukket eksempel er polyoksyetylen-(20) sorbitanmonooleat, f.eks. Tween 80, registrert varemerke tilgjengelig fra Atals Chemie, Tyskland. 3) Polyoksyetylen-(5-40) stearinsyreestere, f.eks. Myrj (registrert varemerke) tilgjengelig fra Atlas Chemie, Tyskland. 4) Polyoksyetylenglykol-fettalkoholetere, f.eks. polyetylenglykol-(6-25) cetyleter, glyserinpolyetylen-ricinoleat, glyserinpolyetylenglykolstearat (Cremophor merket, et registrert varemerke fra BASF, Tyskland). 5) Polyoksyetylenglykoler med MW fra 200 til 600 Daltons, f.eks. 300 eller 400 Daltons. 6) Estere av poly(2-7)etylenglykolglyseroleter med minst en hydroksylgruppe og en alifatisk (C6-22) karboksylsyre, f.eks. polyetylenglykol-(7) glyserylkokoat, f.eks. Cetiol HE, registrert varemerke fra Henkel, Tyskland.
7) Adipinsyre-laverealkylestere, f.eks. di-n-butyladipat og diisopropyladipat.
8) Glyserinpolyetylenglykol-ricinoleat, f.eks. produkt av 35 mol etylenoksid og lakserolje, f.eks. merke Cremophor EL, registrert varemerke, tilgjengelig fra BASF, Tyskland.
9) Triacetin-(1,2,3).
10) Fettsyre, f.eks. en C12-18 fettsyre.
11) Fettalkohol, f.eks. en Ci2-18 fettalkohol.
Mengden og type additiv som er nødvendig kan avhenge av et antall av faktorer, f.eks. HLB-verdien av tensidet og fleksibiliteten av legemiddelet som forlanges. Mengden av additiv influerer ikke betydelig evnen av polyakrylatet til å danne filmer. Generelt kan vektforholdet av tensid i forhold til polymer være fra omtrent 1:10 til 5:1, f.eks. 1:10 til 1:3.
Foretrukket er imidlertid intet slikt additiv til stede eller er kun til stede i en mengde på mindre enn 1 vekt-%, basert på den totale vekten av den farmasøytiske sammensetningen.
Den farmasøytiske sammensetningen kan inneholde hudpenetreringsfremmere, f.eks. 1-dodecylazacykloheptan-2-on(azon) og N,N-dietyl-m-toluamid (DEET).
Mengden og type hudpenetreringsfremmer, og/eller additiver til stede, kan avhenge av et antall av faktorer. Generelt vil vektforholdet av hudpenetreringsfremmemiddel i forhold til hydrofil polymer være fra omtrent 1:1 til 1:10. Foretrukket kan mengden av tensid og/eller hudpenetreirngsfremmer være fra omtrent 3 til omtrent 50 vekt-5, foretrukket 20 til 40 vekt-% av den farmasøytiske sammensetningen.
Foretrukket er imidlertid intet slikt additiv til stede eller er kun til stede i en mengde som en mindre enn 1 vekt-% av den farmasøytiske sammensetningen.
Om ønskelig kan den farmasøytiske sammensetningen inneholde en hydrofob elasto-mer, f.eks. en syntetisk harpiks. Slike harpikser er vanlige innenfor plasterområdet. Egnede harpikser kan inkludere ikke-svellbare akrylatharpikser. Disse kan, om ønskelig, være klebende. Vektforholdet av polymer, f.eks. hydrofil polymer i forhold til harpiks, kan for eksempel være fra 1:0,5 til 1:10. Harpiksen kan inneholde blandingsmaterialer, ekstendere, f.eks. med mykningspunkt omkring 50 til 100°C. Slike ekstendere kan ha klebende eller mykgjørende egenskaper. Eksempler på slike ekstendere kan inneholde harpikssyrer, glyseryl og ftalatestere av harpikssyrer.
En foretrukket farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen omfatter
a) (S)-N-etyl-3-[(l-dimetylamino)etyl]-N-metyl-fenyl-karbamat somforbindelse A på fri baseform i en mengde på 20 til 40 vekt-%,
b) polymetakrylat i en mengde på 10 til 30 vekt-%,
c) akrylat-kopolymer i en mengde på 40 til 60 vekt-%), og
d) a-tokoferol i en mengde på mellom 0,05 og 0,3 vekt-%,
der den totale vekten av den farmasøytiske sammensetningen er 100 %.
Ved et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelsen av en antioksidant for å stabilisere en farmasøytisk sammensetning inneholdende forbindelse A.
Før funnet av foreliggende søker av at en antioksidant er nødvendig i sammensetninger av denne oppfinnelsen, var dette ansett som unødvendig.
Søkeren har funnet at en effektiv stabiliseringseffekt overraskende oppnås når antioksidanten velges fra tokoferol, estere derav, f.eks. tokoferolacetat, askorbylpalmitat, askorbinsyre, butylhydroksytoluen, butylhydroksyanisol eller propylgallat, foretrukket a-tokoferol eller askorbylpalmitat. Antioksidanten kan fortrinnsvis være til stede i en mengde på fra omtrent 0,01 til omtrent 0,5 vekt-%, f.eks. 0,05 til 0,20, f.eks. 0,15 vekt-%, mer spesielt 0,1 vekt-%, basert på den totale vekten av den farmasøytiske sammensetningen.
Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen fremstilt på en analog måte med eksempel 1 beskrevet nedenfor inneholdende 0,1 % tokoferol viser fra eksempel kun 1,3 % degraderingsprodukter sammenlignet med 4,46 % degraderingsprodukter i ekviva-lente sammensetninger som ikke inneholder tokoferol ved 2 måneders stresstester ved 60°C. Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen fremstilt på en analog måte med eksempel 1 beskrevet nedenfor inneholdende 0,15 % tokoferol viser for eksempel kun 0,25 % degraderingsprodukter sammenlignet med 1,09 % degraderingsprodukter i sammensetninger som ikke inneholder tokoferol ved 3 måneders stress-tester ved 40°C ved 75 % luftfuktighet.
Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen benyttes fortrukket for transdermale applikasjoner.
Ved et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en transdermal innretning for å levere en farmasøytisk sammensetning som definert ovenfor. Oppfinnelsen tilveiebringer også en transdermal innretning som omfatter en farmasøytisk sammensetning som definert ovenfor, et støttelag som gir støtte for den farmasøytiske sammensetningen, et heftemiddel for å kontakte og fastgjøre den farmasøytiske sammensetningen til støttelaget og et frigivelsessj ikt som kan slippes fri når det er i kontakt med nevnte heftemiddel.
Den farmasøytiske sammensetningen kan fortrinnsvis holdes i et adskilt, tynt lag, hvor-ved de øvre og nedre overflatene, som kan være belagt i et lag av heftemiddel, og hvor-ved overflaten i sin tur utgjør støttelag og frigivelsessjiktkontaktende overflater.
Den farmasøytiske sammensetningen i det adskilte laget kan omfatte forbindelsen A og andre eksipienter i en polymermatriks, hvor polymermatriksen er utstyrt med fortynningsmiddelet eller bæreren nevnt tidligere. Om ønskelig kan forbindelse A være fullstendig dispergert, eller oppløst i nevnte polymermatriks.
Den transdermale innretningen kan alternativt være en enklere konstruksjon der polymermatriksen som inneholder den farmsøytiske sammensetningen i tillegg omfatter et heftemiddel. Ved en slik enkel konstruksjon er det intet behov for lagene med den forannevnte heftemiddelet for henholdsvis å kunne fastgjøre til og frigi fra støttelaget og frigivelsessjiktet etter som polymermatrisken som inneholder forbindelsen A er selv-klebende.
Tykkelsen av det farmasøytiske sammensetningslaget i en transdermal innretning kan være i størrelsesorden fra 20 til 100 um, mer foretrukket 60 til 100.
Støttelaget er foretrukket fremstilt fra poly(etylentereftalat) PET-folie. Støttelaget må være tykt nok til å motstå rynking som kan oppstå ved lange perioder under lagring og gjennom bevegelse av noens hud. Typisk er støttelaget f.eks. fra omtrent 10 um til 15 (im i tykkelse.
Ved en foretrukket utførelsesform, er støttelaget er dobbelt lag som består av et PET-lag, som tidligere nevnt, og et EV A-lag, f.eks. Scotch Pack 1012.
Frigivelsessjiktet kan være et engangselement som tjener til å beskytte det farmasøy-tiske laget før det appliseres. Typisk er frigivelsessjiktet produsert fra et materiale som er ugjennomtrengelig for forbindelse A, og heftemiddel. Dette frigivelsessjiktet kan lett fjernes fra heftemiddelet. Et foretrukket frigivelsessjikt er fremstilt fra poly(etylenter-eftalat) PET-folie. Et frigivelsessjikt, f.eks. på omtrent 50 til 250 nm, f.eks. 100 um tykkelse PET-film, kan appliseres over den farmasøytiske sammensetningen.
Frigivelsessjiktet kan være silikonbelagt. Nevnte belegg dannes foretrukket fra en hvilken som helst fluorsilikonforbindelse som konvensjonelt anvendes innenfor fagområdet, f.eks. en polyfluoralkylsiloksan.
Det er spesielt foretrukket å benytte et slikt fluorsilikonbelegg når heftemiddelet som anvendes for å feste den farmasøytiske sammensetningen til frigivelsessjiktet ikke i seg selv er et silikonhetfemiddel.
Heftemiddelet kan velges fra ethvert heftemiddel som er egnet for hudkontakt og er foretrukket et heftemiddel hvori forbindelse A, i den minste delvis, oppløses. Foretrukket er heftemiddelet et kontakthetfemiddel som er trykksensitivt. Foretrukket heftemiddel velges fra aminresistent silikontrykksensitive heftemidler som er kjent innenfor fagområdet, f.eks. BIO-PSA heftemidlene, som fremstilles av Dow Corning Corporation, spesielt BIO-PSA Q7-4302.
Ved en svært enkel konstruksjon av den transdermale innretningen kan heftemiddelet faktisk være polymeren i polymermatriksen.
Det kan tilveiebringes en transdermal innretning som omfatter et støttelag, et lag omfattende forbindelse A i en polymermatriks, et frigivelsessjikt og, lagt ut mellom lagene som omfatter forbindelse A i en polymermatriks og frigivelsessjiktet, et adskilt lag av heftemateriale for å fastgjøre nevnte transdermale innretning til pasientens hud.
Foretrukket er heftematerialet et silikonhetfemiddel valgt fra amin-resistent silikontrykksensitive heftemidler, som beskrevet over.
Typisk omfatter en transdermal innretning av nevnte ytterligere utførelseform:
a) et polymetakrylatstøttelag
b) forbindelse a på fri baseform i en akrylat-kopolymer
c) et BIO-PSA Q7-4302 silikonheftelag
d) et frigivelsessjikt.
Generelt kan transdermale innretninger ifølge oppfinnelsen fremstilles på en enkel måte.
En løsningsmiddel-fordampningsfremgangsmåte kan anvendes for nevnte sammensetninger. Således kan alle ingrediensene av den farmasøytiske sammensetningen blandes i et løsningsmiddel, f.eks. aceton, etylacetat eller heksan, og påføres på et substrat som kan fungere som støttelaget eller frigivelsessjiktet.
Den transdermale innretningen, som nevnt over, kan fortrinnsvis fremstilles som kontinuerlige flak og kan deles i biter av enhver ønskelig størrelse eller konfigurasjon før bruk. Imidlertid kan de fremstilte bitene utsette det farmasøytiske sammensetnings-inneholdende laget av laminatet for atmosfære ved de ytre kantene av biten.
Ved en alternativ utførelsesform tilveiebringes imidlertid en transdermal innretning der bitene som er fremstilt derfra, ikke utsetter den farmasøytiske sammensetningen for atmosfæren under lagring eller under anvendelse. Slike biter reduserer videre sann-synligheten for at forbindelsen A skal bli utsatt for oksidative påvirkninger. Den transdermale innretningen kan omfatte, f.eks. et kontinuerlig støttelag, et kontinuerlig frigivelsessjikt og plassert derimellom, i adskilte deler, en farmasøytisk sammen-setningsdel, hvor støttelaget er konfigurert slik at det kan fastgjøres med et heftemiddel til frigivelsessjiktet for å forsegle nevnte farmasøytiske sammensetning i en lomme definert av den indre overflaten av støttelaget og indre overflate av frigivelseslaget. Denne utførelsesformen kan for enkelhets skyld omtales som en dekkedel.
Lommen beskrevet over fylles foretrukket med et heftemiddel for å fullstendig inn-kapsle den adskilte delen av farmasøytisk sammensetning. Foretrukket er heftemiddelet et silikontrykksensitivt heftemiddel, som beskrevet over.
Det er et valgfritt trekk ved alle de transdermale innretningene beskrevet over at de omfatter et lag av heftemiddel mellom den farmasøytiske sammensetningen og frigivelsessjiktet. Dette har den primære funksjonen av å fastgjøre frigivelsessjiktet i kontakt med resten av innretningen, som således beskytter den farmasøytiske sammensetningen før bruk. Imidlertid, dersom heftemiddelet er et silikonhetfemiddel, kan laget i tillegg virke som en membran hvorigjennom forbindelsen A kan passere ved en
kontrollert hastighet inn i pasienten gjennom huden. Uten å ønske å bli begrenset til en spesiell teori, er det foreslått at forbindelsen A, som er dispergert fullstendig i polymer-
matriksen, viser liten tendens til å migrere inn i silikonheftelaget under lagring. Følgelig er det relativt lav konsentrasjon av forbindelse A i silikonlaget. Ved anvendelse kan imidlertid vedkommendes hud vise en mye høyere affinitet for forbindelse A enn silikonlaget og den initielle lave konsentrasjonen av forbindelse A i silikonlaget passerer inn i vedkommendes kropp. Silikonlaget hindrer overraskende vedkommende fra å motta en plutselig høy dose av forbindelse A ved anvendelse av innretningen og fremmer i stedet en gradvis økning av konsentrasjon i vedkommende.
Dekkedel-transdermalinnretningenkan enkelt dannes som et kontinuerlig flak eller remse og kan deles, eller rives langs et skjørt område for å dele hver innretning, i deler før bruk, selv om slike innretninger kan skaffes som adskilte deler.
De transdermale innretningene ifølge oppfinnelsen har generelt for eksempel et effektivt kontaktområde med farmasøytisk sammensetning på huden på fra omtrent 1 til omtrent 80 kvadratcentimeter, foretrukket omtrent 10 kvadratcentimeter, og er ment å anvendes i intervaller på omtrent 1 gang hver 1 til hver 7 dag, foretrukket 1-3 dager. Forbindelse A tolereres godt ved en dose på 36 mg på fri baseform ved opptil 80 cm<2> av deler ifølge oppfinnelsen som inneholder 35 mg forbindelse A, hvorfra 12 mg ble absorbert. Forbindelse A kan for eksempel administreres ved en dose på 8 mg i en del på ca. 10 cm<2>, en gang pr. dag. Delen kan anvendes for eksempel på abdomen, låret, bak et øre eller på en skulder eller overarm.
Den farmasøytiske sammensetningen som eventuelt er fremstilt som en transdermal innretning, ifølge foreliggende oppfinnelse, er nyttig for de samme indikasjonene som for kjente sammensetninger som inneholder forbindelse A. De eksakte mengdene av forbindelse A som skal administreres kan avhenge av et antall av faktorer, f.eks. medikamentets frigivelseskarakteristika av sammensetningene, medikamentets pene-treringshastighet observert in vitro og in vivo forsøk, varigheten av virkningen som er nødvendig, formen av forbindelse A, og for transdermale sammensetninger størrelsen av hudkontaktområdet, og kroppsdelen hvortil enheten fastgjøres. Mengden av og f.eks. området av sammensetningen etc. kan bestemmes ved rutine-biotilgjengelighetsforsøk ved å sammenligne blodnivåer av aktive midler etter administrering av forbindelse A i en sammensetning ifølge oppfinnelsen på intakt hud og blodnivåer av forbindelse A observert etter oral administrasjon av en terapeutisk effektiv dose av forbindelsen.
Oralt tolereres forbindelsen A godt ved en initiell dose på 1,5 mg to ganger pr. dag oralt og dosen kan trappes opp til 3 mg to ganger daglig i uke 2. Høyere doser er mulig, for eksempel 4,5 mg to ganger daglig og til og med 6 mg to ganger daglig. Tolererbarheten har vist seg å være enda bedre for den transdermale innretningen, der 24 mg ble absorbert i 24 timer.
Det følgende eksempelet illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
En sammensetning fremstilt består av de følgende komponentene (basert på vekt)
Komponentene tilsettes til etylacetat og blandes for å gi en viskøs masse. Massen spres utover en 100 fim transparent PET-folie for å fremstille en film som er 60 um tykk. En 15 um tykk PET-folie frigivelsessjikt påføres på den tørkede massen. Delen deles opp i deler på områder som er 10, 20, 30 eller 40 cm<2>.
Sjiktet fjernes før det appliseres til huden.
Sammensetningene og innretningene ifølge oppfinnelsen tilveiebringer lagringsstabile systemer. Ubetydelig degradering er funnet etter lagring på opptil 6 måneder ved romtemperatur.
Eksempel 2
En sammensetning er fremstilt ifølge eksempel 1 med askorbylpalmitat istedenfor a-tokoferol. Ubetydelige mengder av degraderingsprodukter er funnet etter lagring i minst fire måneder ved romtemperatur.
Eksempel 3
En sammensetning er fremstilt ifølge eksempel 1 med en blanding av askorbylpalmitat og a-tokoferol istedenfor a-tokoferol alene. Ubetydelige mengder av degraderingsprodukter er funnet etter lagring i minst fire måneder ved romtemperatur.
Claims (13)
1.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter (S)-N-etyl-3-[(l-dimetylamino)etyl]-N-metyl-fenyl-karbamat (forbindelse A) på fri base- eller syreaddisjonssaltform og en antioksidant.
2.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den inneholder 1 til 40 vekt-% av forbindelse A på fri base- eller syreaddisjonssaltform.
3.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at nevnte antioksidant er tokoferol, estere derav, askorbinsyre, butylhydroksytoluen, butylhydroksyanisol eller propylgallat, foretrukket a-tokoferol eller askorbylpalmitat.
4.
Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at nevnte antioksidant er til stede i en mengde på fra 0,01 til 0,5 vekt-%, basert på vekten av den farmasøytiske sammensetningen.
5.
Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at antioksidanten tokoferol er til stede i en mengde på 0,1 vekt-%, basert på vekten av den farmasøytiske sammensetningen.
6.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfattera) forbindelse A på fri baseform i en mengde på 20 til 40 vekt-%, b) polymetakrylat i en mengde på 10 til 30 vekt-%», c) akrylat-kopolymer i en mengde på 40 til 60 vekt-%, og d) a-tokoferol i en mengde på mellom 0,05 og 0,3 vekt-%,
der den totale vekten av den farmasøytiske sammensetningen er 100 %.
7.
Anvendelse av en antioksidant for å stabilisere en farmasøytisk sammensetning inneholdende forbindelse A.
8.
Anvendelse ifølge krav 7, der antioksidanten er tokoferol, estere derav, askorbinsyre, butylhydroksytoluen, butylhydroksyanisol eller propylgallat, foretrukket a-tokoferol eller askorbylpalmitat.
9.
Anvendelse ifølge krav 7 eller 8, der antioksidanten er til stede i en mengde på fra 0,01 til 0,5 vekt-%, basert på vekten av den farmasøytiske sammensetningen.
10.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 7 til 9, der antioksidanten tokoferol er til stede i en mengde på 0,1 vekt-%», basert på vekten av den farmasøytiske sammensetningen.
11.
Transdermal innretning, karakterisert ved at den er for å levere en farmasøytisk sammensetning som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 6.
12.
Transdermal innretning, karakterisert ved at den omfatter en farmasøytisk sammensetning som definert i krav 1, et støttelag som gir støtte for den farmasøytiske sammensetningen, et heftemiddel for å kontakte og fastgjøre den farmasøytiske sammensetningen til støttelaget og et frigivelsessjikt som kontakter nevnte heftemiddel, slik at det kan frigjøres derfra.
13.
Transdermal innretning ifølge krav 12, karakterisert ved at den omfatter et støttelag, et lag omfattende (S)-N-etyl-3-[(l-dimetylamino)etyl]-N-metyl-fenyl-karbamat i en polymermatriks, et frigivelsessjikt og, lagt ut mellom laget omfattende (S)-N-etyl-3-[(l-dimetylamino)etyl]-N-metyl-fenylkarbamat i en polymermatriks og frigivelsessjiktet, et adskilt lag av heftemateriale for å fastgjøre nevnte transdermale innretning til pasientens hud på en sllik måte at det kan frigis derfra.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9800526.7A GB9800526D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-01-12 | Organic compounds |
| PCT/EP1999/000078 WO1999034782A1 (en) | 1998-01-12 | 1999-01-08 | Tts containing an antioxidant |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20003472D0 NO20003472D0 (no) | 2000-07-05 |
| NO20003472L NO20003472L (no) | 2000-08-07 |
| NO328390B1 true NO328390B1 (no) | 2010-02-08 |
Family
ID=10825116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20003472A NO328390B1 (no) | 1998-01-12 | 2000-07-05 | Farmasoytisk sammensetning, anvendelse av antioksidant for a stabilisere nevnte sammensetning, samt transdermal innretning omfattende nevnte sammensetning |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6335031B1 (no) |
| EP (1) | EP1047409B1 (no) |
| KR (1) | KR100569051B1 (no) |
| CN (1) | CN1129427C (no) |
| AT (1) | ATE223711T1 (no) |
| AU (1) | AU745661B2 (no) |
| BR (1) | BR9906920A (no) |
| CA (1) | CA2315784C (no) |
| CZ (1) | CZ300598B6 (no) |
| DE (1) | DE69902875T2 (no) |
| DK (1) | DK1047409T3 (no) |
| ES (1) | ES2184408T3 (no) |
| GB (1) | GB9800526D0 (no) |
| HK (1) | HK1034036A1 (no) |
| HU (1) | HU227159B1 (no) |
| ID (1) | ID27503A (no) |
| IL (1) | IL137100A (no) |
| MX (1) | MXPA00006438A (no) |
| NO (1) | NO328390B1 (no) |
| NZ (1) | NZ505650A (no) |
| PL (1) | PL201328B1 (no) |
| PT (1) | PT1047409E (no) |
| RU (1) | RU2219926C2 (no) |
| SK (1) | SK284622B6 (no) |
| TR (2) | TR200001688T2 (no) |
| WO (1) | WO1999034782A1 (no) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1406126A (zh) | 1998-10-01 | 2003-03-26 | 诺瓦提斯公司 | 新型缓释口服制剂 |
| FR2793689B1 (fr) * | 1999-05-19 | 2001-08-24 | Pf Medicament | Dispositif transdermique pour l'administration de testosterone ou d'un de ses derives |
| CA2396686C (en) * | 1999-11-29 | 2008-07-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic systems having improved stability and their production |
| DE10107663B4 (de) * | 2001-02-19 | 2004-09-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| ITMI20020798A1 (it) * | 2002-04-15 | 2003-10-15 | F T Holding S A | Cerotti transdermici a matrice adesiva siliconica stabilizzati con copolimeri metacrilici |
| FR2881653A1 (fr) * | 2005-02-04 | 2006-08-11 | Frederic Khodja | Dispositif permettant l'administration en continu d'une dose physiologique controlee d'au moins un mineral ou une vitamine |
| TWI389709B (zh) * | 2005-12-01 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 經皮治療系統 |
| WO2009022345A1 (en) * | 2007-08-14 | 2009-02-19 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Phenyl carbamates for the treatment of multiple sclerosis |
| US9186411B2 (en) * | 2008-07-28 | 2015-11-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pharmaceutical composition |
| US20100087768A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-08 | Forlano Paula | Transdermal drug delivery system for liquid active ingredient |
| US10076502B2 (en) | 2009-12-22 | 2018-09-18 | Luye Pharma Ag | Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof |
| AU2010335309B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-08-20 | Luye Pharma Ag | Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof |
| ES2363395B1 (es) * | 2010-01-20 | 2012-02-23 | Farmalider, S.A. | Composición farmacéutica l�?quida de rivastigmina o de una de sus sales de adición de �?cido para la administración por v�?a oral. |
| WO2011151359A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Noscira, S.A. | Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative |
| DE102010026903A1 (de) | 2010-07-12 | 2012-01-12 | Amw Gmbh | Transdermales therapeutisches System mit Avocadoöl oder Palmöl als Hilfsstoff |
| SG187158A1 (en) | 2010-07-21 | 2013-02-28 | 3M Innovative Properties Co | Transdermal adhesive compositions, devices, and methods |
| PT2468274E (pt) | 2010-12-14 | 2015-09-21 | Acino Ag | Sistema terapêutico transdérmico para a administração de uma substância ativa |
| KR101788802B1 (ko) * | 2010-12-24 | 2017-10-20 | 주식회사 삼양바이오팜 | 리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제 |
| KR20120126898A (ko) * | 2011-05-13 | 2012-11-21 | 에스케이케미칼주식회사 | 리바스티그민 또는 이의 염을 함유하는 경피 투여 조성물 |
| WO2012161489A2 (ko) | 2011-05-20 | 2012-11-29 | 에스케이케미칼 주식회사 | 리바스티그민 함유 패취 |
| KR20120130073A (ko) * | 2011-05-20 | 2012-11-28 | 에스케이케미칼주식회사 | 리바스티그민 함유 패취 |
| EP2594261A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-22 | Labtec GmbH | Composition for transdermal administration of rivastigmine |
| DE102012000369A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System mit Cholinesterase-Hemmer |
| WO2013142339A1 (en) | 2012-03-23 | 2013-09-26 | Novartis Ag | Transdermal therapeutic system and method |
| WO2013187451A1 (ja) | 2012-06-12 | 2013-12-19 | 株式会社 ケイ・エム トランスダーム | 貼付剤 |
| US20150209302A1 (en) * | 2012-09-03 | 2015-07-30 | Nipro Patch Co., Ltd. | Adhesive skin patch |
| KR20140038237A (ko) * | 2012-09-20 | 2014-03-28 | 에스케이케미칼주식회사 | 리바스티그민의 안정성이 개선된 의약품 |
| US9895320B2 (en) | 2012-09-28 | 2018-02-20 | KM Transderm Ltd. | Transdermal patch with different viscosity hydrocarbon oils in the drug layer and the adhesive layer |
| WO2014111790A2 (en) | 2013-01-15 | 2014-07-24 | Zydus Technologies Limited | Stable transdermal pharmaceutical drug delivery system comprising rivastigmine |
| EP3129012A4 (en) * | 2014-04-08 | 2017-10-11 | Teikoku Pharma USA, Inc. | Rivastigmine transdermal compositions and methods of using the same |
| WO2015174502A1 (ja) | 2014-05-15 | 2015-11-19 | ニチバン株式会社 | リバスチグミンを含有する貼付剤のための包装体 |
| KR20200025888A (ko) | 2018-08-31 | 2020-03-10 | 에스케이케미칼 주식회사 | 장기 투여용 리바스티그민 패취 |
| KR20200025883A (ko) | 2018-08-31 | 2020-03-10 | 에스케이케미칼 주식회사 | 장기 투여용 리바스티그민 패취 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL195004C (nl) * | 1987-03-04 | 2003-11-04 | Novartis Ag | Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat. |
| AU5716898A (en) * | 1997-01-08 | 1998-08-03 | Warner-Lambert Company | Acetylcholinesterase inhibitors in combination with muscarinic agonists for the treatment of alzheimer's disease |
| EP0952826B1 (en) * | 1997-01-17 | 2001-11-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Idebenone containing combination agent for treating alzheimer's disease |
-
1998
- 1998-01-12 GB GBGB9800526.7A patent/GB9800526D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-01-08 IL IL13710099A patent/IL137100A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-01-08 MX MXPA00006438A patent/MXPA00006438A/es active IP Right Grant
- 1999-01-08 CA CA002315784A patent/CA2315784C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 SK SK1053-2000A patent/SK284622B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-01-08 AU AU22785/99A patent/AU745661B2/en not_active Expired
- 1999-01-08 PL PL341347A patent/PL201328B1/pl unknown
- 1999-01-08 EP EP99902525A patent/EP1047409B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 DE DE69902875T patent/DE69902875T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 CZ CZ20002557A patent/CZ300598B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-01-08 TR TR2000/01688T patent/TR200001688T2/xx unknown
- 1999-01-08 BR BR9906920-2A patent/BR9906920A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-01-08 DK DK99902525T patent/DK1047409T3/da active
- 1999-01-08 WO PCT/EP1999/000078 patent/WO1999034782A1/en active IP Right Grant
- 1999-01-08 HU HU0004300A patent/HU227159B1/hu unknown
- 1999-01-08 NZ NZ505650A patent/NZ505650A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-01-08 ES ES99902525T patent/ES2184408T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 ID IDW20001301A patent/ID27503A/id unknown
- 1999-01-08 AT AT99902525T patent/ATE223711T1/de active
- 1999-01-08 KR KR1020007006433A patent/KR100569051B1/ko active IP Right Review Request
- 1999-01-08 PT PT99902525T patent/PT1047409E/pt unknown
- 1999-01-08 RU RU2000120951/15A patent/RU2219926C2/ru active
- 1999-01-08 TR TR2001/01021T patent/TR200101021T2/xx unknown
- 1999-01-08 CN CN99802092A patent/CN1129427C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-14 US US09/291,498 patent/US6335031B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-07-05 NO NO20003472A patent/NO328390B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-20 HK HK01102834A patent/HK1034036A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO328390B1 (no) | Farmasoytisk sammensetning, anvendelse av antioksidant for a stabilisere nevnte sammensetning, samt transdermal innretning omfattende nevnte sammensetning | |
| US5683711A (en) | Active ingredient patch | |
| ES2670227T3 (es) | Sistema terapéutico transdérmico para la administración de rivastigmina o sus derivados | |
| KR101842309B1 (ko) | 활성물질을 투여하기 위한 경피용 치료학적 시스템 | |
| JP4925823B2 (ja) | プラミペキソール活性剤を含む経皮治療システム | |
| CA1257837A (en) | Topical pharmaceutical compositions | |
| TW201726119A (zh) | 經皮吸收製劑 | |
| KR20180054833A (ko) | 첩부제 | |
| US6316023B1 (en) | TTS containing an antioxidant | |
| KR20170120181A (ko) | 첩부제 | |
| US20140336253A1 (en) | Composition for transdermal administration of rivastigmine | |
| CN111372575B (zh) | 基于粘合性增塑剂聚合物基质的tts | |
| KR102363479B1 (ko) | 로티고틴 함유 경피 흡수 제제 | |
| JP3820103B6 (ja) | 抗酸化剤含有ｔｔｓ | |
| JP2002500178A5 (no) | ||
| IE69475B1 (en) | Pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |