PL201328B1 - Kompozycja farmaceutyczna do hamowania działania acetylocholinesterazy w centralnym układzie nerwowym, zastosowanie przeciwutleniacza do stabilizacji kompozycji farmaceutycznej i plaster do przezskórnego podawania leku - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna do hamowania działania acetylocholinesterazy w centralnym układzie nerwowym, zastosowanie przeciwutleniacza do stabilizacji kompozycji farmaceutycznej i plaster do przezskórnego podawania lekuInfo
- Publication number
- PL201328B1 PL201328B1 PL341347A PL34134799A PL201328B1 PL 201328 B1 PL201328 B1 PL 201328B1 PL 341347 A PL341347 A PL 341347A PL 34134799 A PL34134799 A PL 34134799A PL 201328 B1 PL201328 B1 PL 201328B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- ethyl
- tocopherol
- weight
- antioxidant
- Prior art date
Links
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 77
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims abstract description 29
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 25
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 18
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims abstract description 17
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims abstract description 17
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims abstract description 17
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims abstract description 16
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims description 10
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 10
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 10
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000002640 tocopherol group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001020 α-tocopherol group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 claims description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 41
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 36
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 34
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 17
- -1 Methacrylate ester Chemical class 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 6
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 5
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 5
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000010408 film Substances 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 3
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 3
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-m-toluamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 2
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 description 1
- XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N Dibutyl adipate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCC(=O)OCCCC XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003155 Eudragit® RL 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006397 acrylic thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N alpha-Methyl-n-butyl acrylate Natural products CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229940100539 dibutyl adipate Drugs 0.000 description 1
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- YMBNBZFZTXCWDV-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCCO.OCC(O)CO YMBNBZFZTXCWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- ULDDEWDFUNBUCM-UHFFFAOYSA-N pentyl prop-2-enoate Chemical compound CCCCCOC(=O)C=C ULDDEWDFUNBUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do hamowania dzia lania acetylocho- linesterazy w centralnym uk ladzie nerwowym zawieraj aca karbaminian (S)-N-etylo-3-[(1-dimetylo- amino)etylo]-N-metylofenylu w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem oraz przeciwutleniacz wybrany spo sród tokoferolu, jego estrów, palmitynianu askorbylu, kwasu askorbino- wego, butylohydroksytoluenu, butylohydroksyanizolu i galusanu propylu jak te z zastosowanie przeci- wutleniacza wybranego spo sród tokoferolu, jego estrów, palmitynianu askorbylu, kwasu askorbinowe- go, butylohydroksytoluenu, butylohydroksyanizolu i galusanu propylu, do stabilizacji kompozycji far- maceutycznej zawieraj acej karbaminian (S)-N-etylo-3-[(1-dimetyloamino)etylo]-N-metylofenylu. Przed- miotem wynalazku jest równie z plaster do przezskórnego podawania kompozycji farmaceutycznej zawieraj acej karbaminian (S)-N-etylo-3-[(1-dimetyloamino)etylo]-N-metylofenylu w postaci wolnej za- sady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem oraz przeciwutleniacz wybrany spo sród tokoferolu, jego estrów, palmitynianu askorbylu, kwasu askorbinowego, butylohydroksytoluenu, butylohydroksyanizolu i galusanu propylu, warstw e podk ladow a stanowi ac a pod lo ze dla kompozycji farmaceutycznej, sub- stancj e klej ac a do po laczenia i zwi azania kompozycji farmaceutycznej na warstwie podk ladowej, oraz warstw e uwalniaj ac a, roz laczalnie umieszczon a na substancji klej acej. PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 341347 (22) Data zgłoszenia: 08.01.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
08.01.1999, PCT/EP99/00078 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
15.07.1999, WO99/34782 PCT Gazette nr 28/99 (11) 201328 (13) B1 (51) Int.Cl.
A61K 9/70 (2006.01)
A61K 31/325 (2006.01) A61K 47/10 (2006.01) A61K 47/12 (2006.01) A61K 47/14 (2006.01) A61K 47/22 (2006.01)
A61P 25/28 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważ one błędy
Kompozycja farmaceutyczna do hamowania działania acetylocholinesterazy (54) w centralnym układzie nerwowym, zastosowanie przeciwutleniacza do stabilizacji kompozycji farmaceutycznej i plaster do przezskórnego podawania leku (30) Pierwszeństwo:
12.01.1998,GB,9800526.7 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
09.04.2001 BUP 08/01 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.03.2009 WUP 03/09 (73) Uprawniony z patentu:
NOVARTIS AG,Bazylea,CH
LTS LOHMANN THERAPIE-SYSTEME AG,
Neuwied,DE (72) Twórca(y) wynalazku:
Bodo Asmussen,Bendorf-Sayn,DE
Michael Horstmann,Neuwied,DE
Kai Kopke,Triengen,CH
Harry Tiemessen,Weil-Haltingen,DE (74) Pełnomocnik:
Marek Łazewski, Łazewska i Łazewski (57) Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do hamowania działania acetylocholinesterazy w centralnym układzie nerwowym zawierająca karbaminian (S)-N-etylo-3-[(1-dimetyloamino)etylo]-N-metylofenylu w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem oraz przeciwutleniacz wybrany spośród tokoferolu, jego estrów, palmitynianu askorbylu, kwasu askorbinowego, butylohydroksytoluenu, butylohydroksyanizolu i galusanu propylu jak też zastosowanie przeciwutleniacza wybranego spośród tokoferolu, jego estrów, palmitynianu askorbylu, kwasu askorbinowego, butylohydroksytoluenu, butylohydroksyanizolu i galusanu propylu, do stabilizacji kompozycji farmaceutycznej zawierającej karbaminian (S)-N-etylo-3-[(1-dimetyloamino)etylo]-N-metylofenylu. Przedmiotem wynalazku jest również plaster do przezskórnego podawania kompozycji farmaceutycznej zawierającej karbaminian (S)-N-etylo-3-[(1-dimetyloamino)etylo]-N-metylofenylu w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem oraz przeciwutleniacz wybrany spośród tokoferolu, jego estrów, palmitynianu askorbylu, kwasu askorbinowego, butylohydroksytoluenu, butylohydroksyanizolu i galusanu propylu, warstwę podkładową stanowiącą podłoże dla kompozycji farmaceutycznej, substancję klejącą do połączenia i związania kompozycji farmaceutycznej na warstwie podkładowej, oraz warstwę uwalniającą, rozłączalnie umieszczoną na substancji klejącej.
PL 201 328 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do hamowania działania acetylocholinesterazy w centralnym układzie nerwowym, zastosowanie przeciwutleniacza do stabilizacji kompozycji farmaceutycznej oraz plaster do przezskórnego podawania leku. W szczególności wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej karbaminian fenylu, mianowicie karbaminian (S)-N-etylo-3-[(1-dimetyloamino)etylo]-N-metylofenylu (dalej określany jako związek A) w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej, opisany w zg ł oszeniu patentowym GB 2 203 040, które jest tu zamieszczone jako odnośnik.
Związek A jest stosowany do hamowania aktywności acetylocholinoesterazy w centralnym układzie nerwowym, np. przy leczeniu choroby Alzheimera.
Podawanie przez skórę za pomocą plastra opisano w przykładzie 2 GB 2.203.040, według którego związek A miesza się z dwoma polimerami i plastyfikatorem, tworząc lepką masę. Masę tę nakłada się na folię, którą tnie się na plastry.
Szczegółowe badania wykazały, że związek A ulega rozkładowi, zwłaszcza w obecności tlenu. Stwierdzono, że kompozycja do podawania przez skórę, opisana w GB 2 230 040, pomimo zamknięcia jej w otoczce polimerowej i przechowywaniu w opakowaniu szczelnie zabezpieczającym przed dostępem powietrza, ulega rozkładowi, prawdopodobnie w wyniku utleniania.
W dokumencie CA 2,226,834 ujawniono otrzymywanie preparatów do podawania przezskórnego w postaci plastrów zawierających fentunyl, tj. 1-fenetylo-4-N-propionyloanilino-piperydynę, lub jego sole, w szczególności cytrynian. Plaster według CA 2,226,834 charakteryzuje się doskonałymi właściwościami przepuszczania fentunylu oraz nie powoduje podrażnienia skóry. Biorąc pod uwagę, że fentunyl i związek A według wynalazku zasadniczo różnią się strukturą chemiczną, a co za tym idzie także właściwościami, przy czym różnice dotyczą zarówno właściwości terapeutycznych, co znajduje odzwierciedlenie w różnych obszarach zastosowania obu związków, jak i właściwości fizykochemicznych, rozwiązanie przedstawione w CA 2,226,834 nie ma zastosowania do związku A. Ponadto konieczne jest uwzględnienie obecności czynników utleniających w kompozycji według wynalazku.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, opracowano nowe stabilne kompozycje farmaceutyczne, zawierające związek A, które nawet przez dłuższy czas, np. w ciągu dwóch lat, wykazują jedynie jego nieznaczny rozkład jak wykazano w badaniach standardowych, w tym w teście obciążenia. Ponadto zgodnie ze stanem techniki uważano, że przeciwutleniacz jest zbędny w kompozycjach zawierających związek A. Niespodziewanie stwierdzono, że skuteczną stabilizację uzyskuje się, dzięki zastosowaniu przeciwutleniacza.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do hamowania działania acetylocholinesterazy w centralnym układzie nerwowym, która zawiera karbaminian (S)-N-etylo-3-[(1-dimetyloamino)etylo]-N-metylofenylu w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem oraz przeciwutleniacz wybrany spośród tokoferolu, jego estrów, palmitynianu askorbylu, kwasu askorbinowego, butylohydroksytoluenu, butylohydroksyanizolu i galusanu propylu.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera od 1 do 40% wagowych karbaminianu (S)-N-etylo-3-[(1-dimetyloamino)etylo]-N-metylofenylu w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
W korzystnym rozwiązaniu w kompozycji farmaceutycznej przeciwutleniaczem jest α-tokoferol lub palmitynian askorbylu.
Korzystnie zawartość przeciwutleniacza wynosi od 0,01 do 0,5% wagowego w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji farmaceutycznej.
W korzystnym rozwiązaniu przeciwutleniaczem jest tokoferol, zaś jego zawartość wynosi 0,1% wagowego w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji farmaceutycznej.
Korzystna kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera:
a) karbaminian (S)-N-etylo-3-[(1-dimetyloamino)etylo]-N-metylofenylu w postaci wolnej zasady w ilości od 20 do 40% wagowych
b) polimetakrylan w ilości od 10 do 30% wagowych
c) kopolimer akrylanowy w ilości od 40 do 60% wagowych, oraz
d) α-tokoferol w ilości od 0,05 do 0,3% wagowego, przy czym całkowita masa kompozycji farmaceutycznej wynosi 100%.
W innej odmianie przedmiotem wynalazku jest zastosowanie przeciwutleniacza wybranego spośród tokoferolu, jego estrów, palmitynianu askorbylu, kwasu askorbinowego, butylohydroksytoluenu,
PL 201 328 B1 butylohydroksyanizolu i galusanu propylu, do stabilizacji kompozycji farmaceutycznej zawierającej karbaminian (S)-N-etylo-3-[(1-dimetyloamino)etylo]-N-metylofenylu. Korzystnie przeciwutleniaczem jest α-tokoferol lub palmitynian askorbylu. W korzystnym rozwiązaniu zawartość przeciwutleniacza w kompozycji farmaceutycznej wynosi od 0,01 do 0,5% wagowego w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji. Korzystnie w zastosowaniu według wynalazku przeciwutleniaczem jest tokoferol, zaś jego zawartość wynosi 0,1% wagowego w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji farmaceutycznej.
Przedmiotem wynalazku jest również plaster do przezskórnego podawania leku który obejmuje kompozycję farmaceutyczną zawierającą karbaminian (S)-N-etylo-3-[(1-dimetyloamino)etylo]-N-metylofenylu w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem oraz przeciwutleniacz wybrany spośród tokoferolu, jego estrów, palmitynianu askorbylu, kwasu askorbinowego, butylohydroksytoluenu, butylohydroksyanizolu i galusanu propylu, warstwę podkładową stanowiącą podłoże dla kompozycji farmaceutycznej, substancję klejącą do połączenia i związania kompozycji farmaceutycznej na warstwie podkładowej, oraz warstwę uwalniającą, rozłączalnie umieszczoną na substancji klejącej.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku wykazały w testach obciążeniowych badających stabilność, niższy poziom produktów ubocznych rozkładu.
Korzystnie kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać duże ilości związku A, od 1 do 40% wag., korzystnie 10-35%, 20-35%, a najkorzystniej 30%.
Związek A może być w dowolnym ze znanych rozcieńczalników i nośników farmaceutycznych. Taki rozcieńczalnik lub nośnik może zawierać śladowe ilości wolnych rodników bez wpływu na stabilność kompozycji farmaceutycznej według wynalazku.
Korzystnie jako rozcieńczalnik lub nośnik stosowany jest co najmniej jeden polimer, szczególnie korzystnie polimer lub polimery hydrofilowe. W korzystnym przykładzie realizacji rozcieńczalnik lub nośnik jest wybrany z grupy obejmującej polimer, taki jak polimer akrylanowy i polimer metakrylanowy. Polimery korzystnie mają średnią masę cząsteczkową 50000-300000 daltonów, np. 100000-200000 daltonów. Korzystnie stosowane polimery mają zdolność tworzenia cienkiej warstwy i dzięki temu są kompatybilne ze skórą.
Odpowiednim polimerem jest zwłaszcza kopolimer akrylami, np. kopolimery akrylanu butylu, akrylanu etyloheksylu i octanu winylu. Korzystnie polimer jest usieciowany. Korzystnym polimerem akrylowym jest polimer typu Durotak z National Starch and Chemical Company, Zutphen, Holandia, np. Durotak 87-2353 (dalej polimer A), 387-2051 lub 387-2052 (dalej polimer D).
Korzystnie rozcieńczalnik lub nośnik jest obecny w ilości do 90%, korzystniej 70% wag. względem całkowitej masy kompozycji farmaceutycznej.
Polimer stosowany w kompozycji według wynalazku, jeśli jest polimerem hydrofilowym, może korzystnie chłonąć wodę i być przepuszczalnym dla wody, np. dla wilgoci ze skóry, lecz polimer ten może być nierozpuszczalny w wodzie. Polimer może pęcznieć i zapewniać uwalnianie dużej ilości czynnika aktywnego farmakologicznie, prowadząc do uzyskania dużego gradientu stężenia czynnika aktywnego farmakologicznie pomiędzy powierzchnią skóry a warstwą rogową przy pH 4-7, korzystnie przy pH skóry, np. około 5,5. Jeżeli trzeba, takie polimery mogą być rozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych.
Przykłady odpowiednich polimerów obejmują poliakryloamid i jego kopolimery, poliwinylopirolidon (PVP), kopolimery octan winylu - alkohol winylowy, polialkohol winylowy (PVA) oraz pochodne, celulozę etylową i inne pochodne celulozy i skrobi.
Korzystnymi polimerami są poliakrylany hydrofilowe. Poliakrylan może być podstawiony, np. metakrylan. Mogą to być dostępne w handlu kopolimery akrylan-metakrylan. Pewne lub wszystkie grupy kwasowe mogą być estryfikowane, np. grupami alkilowymi (C1-10), zwłaszcza grupami alkilowymi posiadającymi 1-4 atomy węgla, takimi jak grupy metylowe lub etylowe.
Przykłady dostępnych w handlu polimerów tego typu obejmują:
1) Polimery metakrylanu zawierające alkilowe grupy estrowe (C1-4). Korzystnie otoczka polimerowa jest mieszaniną polimeru akrylanu i polimeru metakrylanu, np. w stosunku wagowym od 5:1 do 1:1, np. 4:1 do 2:1, np. 3:1, np. akrylan butylometylu i metakrylan metylu. Masa cząsteczkowa 20000, np. Plastoid B z Rohm, Oarmstadt, Niemcy (dalej polimer B).
2) Polimery estrów akrylanowych i metakrylanowych zawierające metylowe i etylowe neutralne grupy estrowe i trójmetyloaminoetylowe grupy estrowe. Mogą być obecne jony chlorkowe. Średnia masa cząsteczkowa 150000 daltonów. Lepkość (20°C) maksimum 15 cP. Współczynnik załamania 1,380-1,385. Gęstość 0,815-0,835 g/cm3. Stosunek kationowych grup estrowych do obojętnych grup alkilowych 1:20 daje liczbę alkaliczną 28,1 mg KOH na gram polimeru (Eudragit RL 100 rejestrowany
PL 201 328 B1 znak towarowy z firmy Rohm) lub 1:40, daje liczbę alkaliczną 15,2 mg KOH na gram polimeru (Eudragit RS 100™, również z Rohm).
3) Polimery estrów metakrylanowych zawierające grupy kationowych estrów trimetyloaminoetylowych i inne obojętne grupy estrów alkilowych (C1-4). Mogą być obecne jony chlorkowe. Średnia masa cząsteczkowa 150000. Lepkość (20°C) 10 cP. Współczynnik załamania 1,38. Gęstość 0,815. Liczba alkaliczna 180 mg KOH na gram polimeru (Eudragit E 100, zarejestrowany znak towarowy, również dostępny z firmy Rohm i zwany dalej polimerem C).
Jeżeli jest to wskazane, np. w celu zapewnienia elastyczności kompozycji farmaceutycznej i/lub częściowego lub całkowitego rozpuszczenia związku A, kompozycja farmaceutyczna może zawierać inne dodatki, takie jak plastyfikatory i/lub zmiękczacze, korzystnie tenzydy.
Przykłady dodatków obejmują:
1) Polioksyetylenowe etery alkoholi tłuszczowych. Korzystnie alkoholem jest np. alkohol C12-18. Wartość HLB (stosunek pomiędzy hydrofilowymi i lipofilowymi własnościami cząsteczki) wynosi np. 10-18. Korzystnym przykładem jest oleinowy eter polioksyetylenu (10). Odpowiedni eter może mieć lepkość (25°C) około 100 cP, temperaturę krzepnięcia około 16°C, wartość HLB 12,4 i liczbę kwasową maksimum 1,0 (Brij 97™ z Atlas Chemie, Niemcy).
2) Estry polioksyetylenu sorbitanowego kwasu tłuszczowego.
Kwasem tłuszczowym korzystnie jest np. kwas tłuszczowy C12-18. Wartość HLB wynosi np. 10-18. Korzystnym przykładem jest polioksyetylenowy (20) monooleinian polioksyetylenosorbitolu, np. Tween BO™ z Atlas Chemie, Niemcy.
3) Polioksyetylenowe (5-40) estry kwasu stearynowego, np. Myrj™ z Atlas Chemie, Niemcy.
4) Polioksyetylenowe etery glikolowe alkoholu tłuszczowego, np. polietylenoglikolowy (6-25) eter etylowy, glicerynowy polietylenowy rycynoleinian, glicerynowy polietylenowy stearynian glikolowy (Cremophor brandt z BASF, Niemcy).
5) Glikole polioksyetylenowe o masie cząsteczkowej 200-600 daltonów, np. 300 lub 400 daltonów.
6) Estry eteru glicerolu poli(2-7)etylenoglikolu posiadające co najmniej jedną grupę hydroksylową oraz alifatyczny kwas karboksylowy (C6-22), np. glicerylowy kakaoinian polietylenoglikolu (7), np. Cetiol HE™, z Henkei, Niemcy.
7) Niższe estry alkilowe kwasu adypinowego, np. adypinian dibutylu i adypinian diizopropylu.
8) Glicerynowy rycynoleinian polietylenoglikolu, np. produkt 35 moli tlenku etylenu i oleju rycynowego, np. Brand Cremophor EL™, z BASF, Niemcy.
9) Tracetyna-(1,2,3).
10) Kwas tłuszczowy, np. kwas tłuszczowy C12-18.
11) Alkohol tłuszczowy, np. alkohol tłuszczowy C12-18.
Ilość i typ odpowiedniego dodatku zależy od pewnych czynników, np. od wartości HLB dla tenzydu i od elastyczności potrzebnego farmaceutyku. Ilość dodatku nie ma znacznego wpływu na zdolność poliakrylanu do tworzenia folii. Zwykle stosunek wagowy tenzydu do polimeru może wynosić od 1:10 do 5:1, np. od 1:10 do 1:3.
Korzystnie jednak dodatku takiego nie ma lub występuje on tylko w ilości mniejszej niż 1% wag. w stosunku do całkowitej masy kompozycji farmaceutycznej.
Kompozycja farmaceutyczna może zawierać związki wzmacniające penetrację leku przez skórę, np. 1-dodecyloazacyloheptano-2-monoazon oraz N,N-dietylo-m-toluamid (DEET).
Ilość i rodzaj związku wzmacniającego penetrację leku przez skórę i/lub stosowanych dodatków może zależeć od wielu czynników. Zwykle stosunek wagowy czynnika wspomagającego penetrację przez skórę do polimeru hydrofilowego będzie wynosił od około 1:1 do 1:10. Korzystnie ilość tenzydu i/lub związku wzmacniającego penetrację leku przez skórę może wynosić 3-50%, korzystnie 20-40% wag. kompozycji farmaceutycznej.
Korzystnie kompozycja jednak takiego dodatku nie zawiera lub jest on w ilości mniejszej niż 1% wag. kompozycji farmaceutycznej.
Ewentualnie kompozycja farmaceutyczna może zawierać elastomer hydrofobowy, np. żywicę syntetyczną. Takie żywice typowo stosuje się do plastrów. Odpowiednie żywice mogą obejmować niepęczniejące żywice akrylanowe. Jeśli będzie taka potrzeba, żywice wykazują właściwości przylepne. Stosunek wagowy polimeru, np. polimeru hydrofilowego do żywicy, może przykładowo wynosić od 1:0,5 do 1:10. Żywica może zawierać środki modyfikujące, wypełniacze, np. o temperaturze mięknienia 50-100°C. Wypełniacze mogą mieć właściwości klejące lub zmiękczające. Przykłady wypełniaczy mogą obejmować kwasy żywiczne, glicerynę i estry ftalanowe kwasów żywicznych.
PL 201 328 B1
Przeciwutleniacz może korzystnie występować w ilości 0,01-0,5%, np. 0,05-0,20%, np. 0,15%, w szczególności 0,1% wag. względem całkowitej masy kompozycji farmaceutycznej.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, wytworzone sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 poniżej, zawierające 0,1% tokoferolu wykazują przykładowo, w ciągu 2 miesięcy prób obciążeniowych przy 60°C, tylko 1,3% produktów rozkładu, w porównaniu z 4,46% produktów rozkładu w równoważnych kompozycjach nie zawierających tokoferolu. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, wytworzone sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 poniżej, zawierające 0,15% tokoferolu, wykazują, w ciągu 3 miesięcy badań obciążeniowych przy 40°C i przy 75% wilgotności w pomieszczeniu, przykładowo tylko 0,25% produktów rozkładu w porównaniu z 1,09% produktów rozkładu w kompozycjach nie zawierających tokoferolu.
Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku stosuje się korzystnie do podawania przezskórnego. Kompozycja ma postać plastra do podawania przezskórnego, zawierającego korzystnie związek A, w oddzielnej warstwie, której górna i dolna powierzchnia są powleczone warstwą środka samoprzylepnego, których powierzchnie z kolei stanowią podłoże i warstwę wyściełającą kontaktującą się z odpowiednimi powierzchniami. Plaster do podawania przezskórnego zawiera korzystnie kompozycję farmaceutyczną w oddzielnej warstwie, która zawiera związek A oraz inne rozczynniki w otoczce polimerowej, otrzymanej przez zastosowanie odpowiedniego, wspomnianego rozcieńczalnika lub nośnika. Związek A jest korzystnie cały w postaci zdyspergowanego lub rozpuszczony w wymienionej otoczce polimerowej.
Wspomniane urządzenie do podawania przezskórnego może mieć prostszą konstrukcję, w której otoczka polimerowa zawierająca kompozycję farmaceutyczną zawiera dodatkowo klej. W tej prostej konstrukcji nie ma potrzeby stosowania uprzednio wymienionych warstw samoprzylepnych do mocowania i usuwania warstwy podłoża i warstwę uwalniającą, ponieważ otoczka polimerowa zawierająca związek A jest samoprzylepna.
Warstwa zawierająca kompozycję farmaceutyczną w plastrze do podawania przezskórnego ma korzystnie grubość rzędu 20-100 μm, korzystniej 60-100 μm.
Warstwa podłoża jest korzystnie wykonana z folii z politereftalanu etylenu (PET). Warstwa podłoża powinna mieć dostateczną miąższość, aby zapewnić odporność na marszczenie, które może być spowodowane dłuższym czasem składowania i przemieszczaniem się skóry pacjenta. Zwykle warstwa podłoża ma grubość np. w przybliżeniu 10-15 μm.
W korzystnym przykładzie wykonania warstwa podłoża jest warstwą podwójną, złożoną z warstwy PET, jak wymieniono powyżej oraz z warstwy EVA, np. Scotch Pack 1012.
Warstwa uwalniająca może być elementem do użytku jednorazowego, chroniącym kompozycję farmaceutyczną przed jej podaniem. Zwykle warstwa uwalniająca jest wykonana z materiału nieprzepuszczającego związku A i kleju. Taka warstwa uwalniająca może być łatwo zdjęta. Korzystna warstwa uwalniająca jest wykonana z folii z politereftalanu etylenu (PET). Ściągana wykładzina, np. folia PET o grubości 50-250 μm, np. 100 μm, może być naniesiona na kompozycję farmaceutyczną.
Warstwa uwalniająca może być powleczona silikonem. Taka powłoka jest korzystnie utworzona przez dowolny związek fluorosilikonowy, który korzystnie stosuje się w tej dziedzinie, np. polifluoroalkilosiloksan.
Szczególnie korzystne jest stosowanie takiej powłoki fluorosilikonowej, w której sam klej użyty do mocowania kompozycji farmaceutycznej do ściąganej wykładziny nie jest klejem silikonowym.
Klej można wybrać spośród klejów odpowiednich do kontaktu ze skórą, a korzystnie klej, w którym związek A rozpuszcza się przynajmniej częściowo. Korzystnie klej jest klejem kontaktowym, który jest wrażliwy na ciśnienie. Korzystny klej wybiera się spośród wrażliwych na ciśnienie klejów silikonowych odpornych na aminy, np. spośród klejów BIO-PSA wytwarzanych przez Dow Corning Corporation, zwłaszcza BIOPSA Q7-4302.
W bardzo prostej konstrukcji urządzenia do podawania przezskórnego klejem może być faktycznie polimer otoczki polimerowej.
W innym przykładzie wykonania wynalazku opracowano urządzenie do podawania przezskórnego zawierające warstwę podłoża, warstwę zawierającą związek A w otoczce polimerowej, ściąganą wykładzinę i usytuowaną pomiędzy warstwą zawierającą związek A w otoczce polimerowej a warstwą uwalniającą oddzielną warstwę materiału klejącego do rozłączalnego mocowania plastra do skóry pacjenta.
Korzystnie materiałem klejącym jest klej silikonowy wybrany spośród podatnych na ciśnienie, odpornych na aminy, klejów silikonowych jak opisano powyżej.
PL 201 328 B1
Zwykle plaster do podawania przezskórnego zgodnie z kolejnym przykładem wykonania zawiera:
a) warstwę podłoża z polimetakrylanu
b) związek A w postaci wolnej zasady w kopolimerze akrylanowym
c) warstwę kleju silikonowego BIO-PSA Q7-4302
d) warstwę uwalniającą.
Typowo plaster według wynalazku do podawania przezskórnego można wytwarzać w prosty sposób. Do wymienionych kompozycji można stosować proces odparowania rozpuszczalnika. Zatem wszystkie składniki kompozycji farmaceutycznej można mieszać w rozpuszczalniku, np. w acetonie, octanie etylu lub heksanie i wylewać na podłoże, które może działać jako warstwa wspierająca ściąganą wykładzinę.
Plaster do podawania przezskórnego może być korzystnie wytwarzany w postaci dużych arkuszy i cięte na kawałki o dowolnych, żądanych rozmiarach lub konfiguracji przed użyciem. Jednakże tak wykonane fragmenty, wzdłuż zewnętrznych krawędzi, mogą odsłaniać do atmosfery warstwę laminatu zawierającą kompozycję farmaceutyczną.
W alternatywnym przykł adzie realizacji plaster do podawania przezskórnego jest wykonany w postaci wstępnie wytworzonych oddzielnych fragmentów, tak że kompozycja farmaceutyczna nie jest wystawiana na działanie powietrza, zarówno podczas składowania jak i podczas podawania. Wytworzenie plastra w postaci wcześniej określonych fragmentów zmniejsza ponadto prawdopodobieństwo poddania związku A działaniu utleniającemu. Plaster do podawania przezskórnego może zawierać przykładowo warstwę podłoża w postaci ciągłego arkusza, warstwę uwalniającą również w postaci ciągłego arkusza i pomiędzy nimi, w oddzielonych fragmentach kompozycję farmaceutyczną, przy czym warstwa podłoża ma taki układ, że może być rozłączalnie mocowana za pomocą kleju do ściąganej wykładziny, tak aby uszczelnić kompozycję farmaceutyczną w kieszeni utworzonej przez wewnętrzną powierzchnię warstwy podłoża i wewnętrzną powierzchnię warstwy uwalniającej. Taki przykład wykonania korzystnie jest nazwany plastrem krytym.
Opisana powyżej kieszeń jest korzystnie wypełniona klejem, tak aby całkowicie zamknąć w kieszeni część kompozycji farmaceutycznej.
Korzystnie plaster zawiera jako klej podatny na ciśnienie klej silikonowy, jak opisano powyżej.
Korzystną właściwością wszystkich urządzeń do podawania przezskórnego opisanych powyżej jest to, że mają one warstwę kleju pomiędzy kompozycją farmaceutyczną a ściąganą wykładziną. Głównym zadaniem warstwy samoprzylepnej jest mocowanie warstwy uwalniającej w kontakcie z resztą urządzenia, aby chronić przez to kompozycję farmaceutyczną przed użyciem. Jednakże, jeżeli klej jest klejem silikonowym, wówczas warstwa ta może dodatkowo działać jako membrana, przez którą związek A może przenikać poprzez skórę do organizmu pacjenta z kontrolowaną prędkością. Nie ograniczając się określonej teorii można stwierdzić, że podczas składowania związek A rozproszony w całej otoczce polimerowej ma niewielką skłonność do migrowania do warstwy kleju silikonowego.
W warstwie silikonowej jest zatem stosunkowo niewielkie stężenie związku A. Skóra pacjenta może jednak wykazywać znacznie większe powinowactwo wobec związku A niż warstwa silikonowa i mimo, ż e początkowo występowało niewielkie stężenie związku A w warstwie silikonowej to związek ten przenika do ciała pacjenta. Warstwa silikonowa niespodziewanie chroni pacjenta przed otrzymaniem nagłej dużej dawki związku A po naniesieniu plastra, natomiast wspomaga stopniowe zwiększenie stężenia u pacjenta.
Plaster do podawania przezskórnego w postaci plastra krytego może być korzystnie wytwarzany jako ciągły arkusz lub wstęga i może być cięty lub rozrywany przed użyciem na fragmenty wzdłuż osłabionego obszaru oddzielającego każdy plaster, chociaż może być wytworzony jako oddzielne fragmenty.
Plaster do podawania przezskórnego według wynalazku zwykle ma przykładowo skuteczny obszar kontaktu kompozycji farmaceutycznej ze skórą 1-80 cm2, korzystnie około 10 cm2 i jest przeznaczony do stosowania w odstępach raz na 1-7 dni, korzystnie 1-3 dni. Związek A jest dobrze tolerowany w dawce 36 mg w postaci wolnej zasady we fragmentach według wynalazku do 80 cm2, zawierających 36 mg związku A, z czego wchłonięciu ulega 12 mg. Związek A może przykładowo być podawany w dawce 8 mg w plastrze o około 10 cm2 raz dziennie. Plaster taki można stosować przykładowo na brzuch, na udo, za uchem lub na bark albo ramię.
Kompozycja farmaceutyczna, ewentualnie w postaci plastra do podawania przezskórnego, według wynalazku jest stosowana w takich samych jednostkach chorobowych, jak znane preparaty zawierające związek A. Dokładne ilości związku A, który ma być podany, zależą od wielu czynników, np.
PL 201 328 B1 od właściwości kompozycji uwalniania leku, od prędkości penetracji leku obserwowanej w badaniach in vitro i in vivo, od żądanego czasu trwania działania, od postaci związku A, a w przypadku kompozycji przezskórnych od pola powierzchni kontaktu ze skórą i od części ciała, na której plaster jest stosowany. Ilość i np. pole powierzchni kompozycji itd. można określić na podstawie rutynowych testów dostępności biologicznej porównujących poziomy aktywnych czynników we krwi po podaniu związku A w kompozycji według wynalazku na nienaruszoną skórę i poziomów zwią zku A we krwi po podaniu doustnym terapeutycznie skutecznej dawki leku.
Doustnie związek A jest dobrze tolerowany w początkowej dawce 1,5 mg dwa razy dziennie, przy czym dawkę tę można zwiększyć do 3 mg dwa razy dziennie w drugim tygodniu. Możliwe są większe dawki, np. 4,5 mg dwa razy dziennie, a nawet 6 mg dwa razy dziennie. Obserwuje się nawet lepszą tolerancję w przypadku urządzenia do podawania przezskórnego, kiedy 24 mg leku uległo wchłonięciu w ciągu 24 godzin.
Wynalazek został przedstawiony na następujących przykładach.
P r z y k ł a d 1
Przygotowano kompozycję złożoną z następujących składników (wagowo)
| (I) | (II) | |
| Związek A | 30% | 30% |
| Polimer | 20%(A) | 20%(O) |
| Metakrylan | 49,85%(B) | 49,85%(C) |
| α-tokoferol | 0,15% | 0,15% |
Składniki te dodano do octanu etylu i wymieszano, aby otrzymać lepką masę. Masę tę rozłożono na przezroczystej folii PET 100 μm, aby utworzyć folię o grubości 60 μm. Na wysuszoną masę nałożono warstwę uwalniającą z folii PET o grubości 15 μm. Następnie pocięto na kawałki o polu powierzchni 10, 20, 30 lub 40 cm2.
Wykładzinę taką ściąga się przed przyłożeniem do skóry. Kompozycje i urządzenia według wynalazku tworzą systemy stabilne w składowaniu. Po składowaniu do 6 miesięcy w temperaturze pokojowej wykryto nieznaczny rozkład.
P r z y k ł a d 2
Przygotowano kompozycję według przykładu 1 z palmitynianem askorbylu zamiast α-tokoferolu. Po składowaniu przez co najmniej 4 miesiące w temperaturze pokojowej wykryto nieznaczne ilości produktów rozkładu.
P r z y k ł a d 3
Przygotowano kompozycję według przykładu 1 z mieszaniną palmitynianu askorbylowego i α-tokoferolu zamiast samego α-tokoferolu. Po składowaniu przez co najmniej 4 miesiące w temperaturze pokojowej wykryto jedynie nieznaczne ilości produktów rozkładu.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna do hamowania działania acetylocholinesterazy w centralnym układzie nerwowym, znamienna tym, że zawiera karbaminian (S)-N-etylo-3-[(1-dimetyloamino)etylo]-N-metylofenylu w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem oraz przeciwutleniacz wybrany spośród tokoferolu, jego estrów, palmitynianu askorbylu, kwasu askorbinowego, butylohydroksytoluenu, butylohydroksyanizolu i galusanu propylu.
- 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 1 do 40% wagowych karbaminianu (S)-N-etylo-3-[(1-dimetyloamino)etylo]-N-metylofenylu w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
- 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że przeciwutleniaczem jest α-tokoferol lub palmitynian askorbylu.
- 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawartość przeciwutleniacza wynosi od 0,01 do 0,5% wagowego w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji farmaceutycznej.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że przeciwutleniaczem jest tokoferol, zaś jego zawartość wynosi 0,1% wagowego w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji farmaceutycznej.PL 201 328 B1
- 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:a) karbaminian (S)-N-etylo-3-[(1-dimetyloamino)etylo]-N-metylofenylu w postaci wolnej zasady w ilości od 20 do 40% wagowychb) polimetakrylan w ilości od 10 do 30% wagowychc) kopolimer akrylanowy w ilości od 40 do 60% wagowych, orazd) α-tokoferol w ilości od 0,05 do 0,3% wagowego, przy czym całkowita masa kompozycji farmaceutycznej wynosi 100%.
- 7. Zastosowanie przeciwutleniacza wybranego spośród tokoferolu, jego estrów, palmitynianu askorbylu, kwasu askorbinowego, butylohydroksytoluenu, butylohydroksyanizolu i galusanu propylu, do stabilizacji kompozycji farmaceutycznej zawierającej karbaminian (S)-N-etylo-3-[(1-dimetyloamino)etylo]-N-metylofenylu.
- 8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że przeciwutleniaczem jest α-tokoferol lub palmitynian askorbylu.
- 9. Zastosowanie według zastrz. 7 albo 8, znamienne tym, że zawartość przeciwutleniacza w kompozycji farmaceutycznej wynosi od 0,01 do 0,5% wagowego w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji.
- 10. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że przeciwutleniaczem jest tokoferol, zaś jego zawartość wynosi 0,1% wagowego w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji farmaceutycznej.
- 11. Plaster do przezskórnego podawania leku, znamienny tym, że obejmuje kompozycję farmaceutyczną zawierającą karbaminian (S)-N-etylo-3-[(1-dimetyloamino)etylo]-N-metylofenylu w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem oraz przeciwutleniacz wybrany spośród tokoferolu, jego estrów, palmitynianu askorbylu, kwasu askorbinowego, butylohydroksytoluenu, butylohydroksyanizolu i galusanu propylu, warstwę podkładową stanowiącą podłoże dla kompozycji farmaceutycznej, substancję klejącą do połączenia i związania kompozycji farmaceutycznej na warstwie podkładowej, oraz warstwę uwalniającą, rozłączalnie umieszczoną na substancji klejącej.Departament Wydawnictw UP RP
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9800526.7A GB9800526D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-01-12 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL341347A1 PL341347A1 (en) | 2001-04-09 |
| PL201328B1 true PL201328B1 (pl) | 2009-03-31 |
Family
ID=10825116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL341347A PL201328B1 (pl) | 1998-01-12 | 1999-01-08 | Kompozycja farmaceutyczna do hamowania działania acetylocholinesterazy w centralnym układzie nerwowym, zastosowanie przeciwutleniacza do stabilizacji kompozycji farmaceutycznej i plaster do przezskórnego podawania leku |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6335031B1 (pl) |
| EP (1) | EP1047409B1 (pl) |
| KR (1) | KR100569051B1 (pl) |
| CN (1) | CN1129427C (pl) |
| AT (1) | ATE223711T1 (pl) |
| AU (1) | AU745661B2 (pl) |
| BR (1) | BR9906920A (pl) |
| CA (1) | CA2315784C (pl) |
| CZ (1) | CZ300598B6 (pl) |
| DE (1) | DE69902875T2 (pl) |
| DK (1) | DK1047409T3 (pl) |
| ES (1) | ES2184408T3 (pl) |
| GB (1) | GB9800526D0 (pl) |
| HK (1) | HK1034036A1 (pl) |
| HU (1) | HU227159B1 (pl) |
| ID (1) | ID27503A (pl) |
| IL (1) | IL137100A (pl) |
| MX (1) | MXPA00006438A (pl) |
| NO (1) | NO328390B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ505650A (pl) |
| PL (1) | PL201328B1 (pl) |
| PT (1) | PT1047409E (pl) |
| RU (1) | RU2219926C2 (pl) |
| SK (1) | SK284622B6 (pl) |
| TR (2) | TR200001688T2 (pl) |
| WO (1) | WO1999034782A1 (pl) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1406126A (zh) | 1998-10-01 | 2003-03-26 | 诺瓦提斯公司 | 新型缓释口服制剂 |
| FR2793689B1 (fr) * | 1999-05-19 | 2001-08-24 | Pf Medicament | Dispositif transdermique pour l'administration de testosterone ou d'un de ses derives |
| CA2396686C (en) * | 1999-11-29 | 2008-07-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic systems having improved stability and their production |
| DE10107663B4 (de) * | 2001-02-19 | 2004-09-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| ITMI20020798A1 (it) * | 2002-04-15 | 2003-10-15 | F T Holding S A | Cerotti transdermici a matrice adesiva siliconica stabilizzati con copolimeri metacrilici |
| FR2881653A1 (fr) * | 2005-02-04 | 2006-08-11 | Frederic Khodja | Dispositif permettant l'administration en continu d'une dose physiologique controlee d'au moins un mineral ou une vitamine |
| TWI389709B (zh) * | 2005-12-01 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 經皮治療系統 |
| WO2009022345A1 (en) * | 2007-08-14 | 2009-02-19 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Phenyl carbamates for the treatment of multiple sclerosis |
| US9186411B2 (en) * | 2008-07-28 | 2015-11-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pharmaceutical composition |
| US20100087768A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-08 | Forlano Paula | Transdermal drug delivery system for liquid active ingredient |
| US10076502B2 (en) | 2009-12-22 | 2018-09-18 | Luye Pharma Ag | Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof |
| AU2010335309B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-08-20 | Luye Pharma Ag | Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof |
| ES2363395B1 (es) * | 2010-01-20 | 2012-02-23 | Farmalider, S.A. | Composición farmacéutica l�?quida de rivastigmina o de una de sus sales de adición de �?cido para la administración por v�?a oral. |
| WO2011151359A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Noscira, S.A. | Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative |
| DE102010026903A1 (de) | 2010-07-12 | 2012-01-12 | Amw Gmbh | Transdermales therapeutisches System mit Avocadoöl oder Palmöl als Hilfsstoff |
| SG187158A1 (en) | 2010-07-21 | 2013-02-28 | 3M Innovative Properties Co | Transdermal adhesive compositions, devices, and methods |
| PT2468274E (pt) | 2010-12-14 | 2015-09-21 | Acino Ag | Sistema terapêutico transdérmico para a administração de uma substância ativa |
| KR101788802B1 (ko) * | 2010-12-24 | 2017-10-20 | 주식회사 삼양바이오팜 | 리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제 |
| KR20120126898A (ko) * | 2011-05-13 | 2012-11-21 | 에스케이케미칼주식회사 | 리바스티그민 또는 이의 염을 함유하는 경피 투여 조성물 |
| WO2012161489A2 (ko) | 2011-05-20 | 2012-11-29 | 에스케이케미칼 주식회사 | 리바스티그민 함유 패취 |
| KR20120130073A (ko) * | 2011-05-20 | 2012-11-28 | 에스케이케미칼주식회사 | 리바스티그민 함유 패취 |
| EP2594261A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-22 | Labtec GmbH | Composition for transdermal administration of rivastigmine |
| DE102012000369A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System mit Cholinesterase-Hemmer |
| WO2013142339A1 (en) | 2012-03-23 | 2013-09-26 | Novartis Ag | Transdermal therapeutic system and method |
| WO2013187451A1 (ja) | 2012-06-12 | 2013-12-19 | 株式会社 ケイ・エム トランスダーム | 貼付剤 |
| US20150209302A1 (en) * | 2012-09-03 | 2015-07-30 | Nipro Patch Co., Ltd. | Adhesive skin patch |
| KR20140038237A (ko) * | 2012-09-20 | 2014-03-28 | 에스케이케미칼주식회사 | 리바스티그민의 안정성이 개선된 의약품 |
| US9895320B2 (en) | 2012-09-28 | 2018-02-20 | KM Transderm Ltd. | Transdermal patch with different viscosity hydrocarbon oils in the drug layer and the adhesive layer |
| WO2014111790A2 (en) | 2013-01-15 | 2014-07-24 | Zydus Technologies Limited | Stable transdermal pharmaceutical drug delivery system comprising rivastigmine |
| EP3129012A4 (en) * | 2014-04-08 | 2017-10-11 | Teikoku Pharma USA, Inc. | Rivastigmine transdermal compositions and methods of using the same |
| WO2015174502A1 (ja) | 2014-05-15 | 2015-11-19 | ニチバン株式会社 | リバスチグミンを含有する貼付剤のための包装体 |
| KR20200025888A (ko) | 2018-08-31 | 2020-03-10 | 에스케이케미칼 주식회사 | 장기 투여용 리바스티그민 패취 |
| KR20200025883A (ko) | 2018-08-31 | 2020-03-10 | 에스케이케미칼 주식회사 | 장기 투여용 리바스티그민 패취 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL195004C (nl) * | 1987-03-04 | 2003-11-04 | Novartis Ag | Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat. |
| AU5716898A (en) * | 1997-01-08 | 1998-08-03 | Warner-Lambert Company | Acetylcholinesterase inhibitors in combination with muscarinic agonists for the treatment of alzheimer's disease |
| EP0952826B1 (en) * | 1997-01-17 | 2001-11-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Idebenone containing combination agent for treating alzheimer's disease |
-
1998
- 1998-01-12 GB GBGB9800526.7A patent/GB9800526D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-01-08 IL IL13710099A patent/IL137100A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-01-08 MX MXPA00006438A patent/MXPA00006438A/es active IP Right Grant
- 1999-01-08 CA CA002315784A patent/CA2315784C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 SK SK1053-2000A patent/SK284622B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-01-08 AU AU22785/99A patent/AU745661B2/en not_active Expired
- 1999-01-08 PL PL341347A patent/PL201328B1/pl unknown
- 1999-01-08 EP EP99902525A patent/EP1047409B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 DE DE69902875T patent/DE69902875T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 CZ CZ20002557A patent/CZ300598B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-01-08 TR TR2000/01688T patent/TR200001688T2/xx unknown
- 1999-01-08 BR BR9906920-2A patent/BR9906920A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-01-08 DK DK99902525T patent/DK1047409T3/da active
- 1999-01-08 WO PCT/EP1999/000078 patent/WO1999034782A1/en active IP Right Grant
- 1999-01-08 HU HU0004300A patent/HU227159B1/hu unknown
- 1999-01-08 NZ NZ505650A patent/NZ505650A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-01-08 ES ES99902525T patent/ES2184408T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 ID IDW20001301A patent/ID27503A/id unknown
- 1999-01-08 AT AT99902525T patent/ATE223711T1/de active
- 1999-01-08 KR KR1020007006433A patent/KR100569051B1/ko active IP Right Review Request
- 1999-01-08 PT PT99902525T patent/PT1047409E/pt unknown
- 1999-01-08 RU RU2000120951/15A patent/RU2219926C2/ru active
- 1999-01-08 TR TR2001/01021T patent/TR200101021T2/xx unknown
- 1999-01-08 CN CN99802092A patent/CN1129427C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-14 US US09/291,498 patent/US6335031B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-07-05 NO NO20003472A patent/NO328390B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-20 HK HK01102834A patent/HK1034036A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL201328B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna do hamowania działania acetylocholinesterazy w centralnym układzie nerwowym, zastosowanie przeciwutleniacza do stabilizacji kompozycji farmaceutycznej i plaster do przezskórnego podawania leku | |
| DK175580B1 (da) | Transdermal absorptionsdosisenhed til narkotiske analgetika og antagonister | |
| AU2006343077B2 (en) | Tansdermally absorbable preparation comprising anti-dementia agent | |
| CA1255229A (en) | Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine | |
| PL175083B1 (pl) | Przezskórny układ terapeutyczny do podawania galantaminy na skórę | |
| EP1731143B1 (en) | Percutaneous absorption-type pharmaceutical preparation using a metal chloride, preferably sodium chloride, for preventing cohesive failure | |
| WO2006082728A1 (ja) | 経皮吸収貼付剤 | |
| US20130101660A1 (en) | Transdermal delivery patch | |
| KR20090029790A (ko) | 첩부제 | |
| US8409609B2 (en) | Percutaneous absorption-type pharmaceutical preparation | |
| CA2443128A1 (en) | Transdermal delivery of pergolide | |
| US6316023B1 (en) | TTS containing an antioxidant | |
| JP2003528037A (ja) | 気管支拡張剤ツロブテロールを皮膚から投与するための塩酸ツロブテロールを含む経皮治療システム | |
| US4832954A (en) | Nicorandil containing external preparations | |
| RU2561043C2 (ru) | Адгезивный состав, содержащий селегилин | |
| EP2371360B1 (en) | Selegiline-containing adhesive preparation | |
| JP3820103B6 (ja) | 抗酸化剤含有ｔｔｓ | |
| JP2002500178A5 (pl) | ||
| US20030175330A1 (en) | Transdermal therapeutical system with a reduced tendency of the active substance to crystallize | |
| CN117797130A (zh) | S-氯胺酮经皮组合物及其制备方法和应用 | |
| IE69475B1 (en) | Pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |