SK284622B6 - Farmaceutická kompozícia s obsahom antioxidantu a použitie antioxidantu na stabilizáciu tejto kompozície - Google Patents
Farmaceutická kompozícia s obsahom antioxidantu a použitie antioxidantu na stabilizáciu tejto kompozície Download PDFInfo
- Publication number
- SK284622B6 SK284622B6 SK1053-2000A SK10532000A SK284622B6 SK 284622 B6 SK284622 B6 SK 284622B6 SK 10532000 A SK10532000 A SK 10532000A SK 284622 B6 SK284622 B6 SK 284622B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- weight
- antioxidant
- compound
- tocopherol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Farmaceutická kompozícia na transdermálnu aplikáciu obsahuje (S)-N-etyl-3-[(1-dimetylamino)etyl]-N-metylfenylkarbamát vo forme voľnej zásady alebo adičnej soli s kyselinou a antioxidant.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutickej kompozície na systemické podávanie fenylkarbamátu, napríklad transdermálnou aplikáciou. Vynález sa zvlášť týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej fenylkarbamát-(S)-N-etyl-3-[(l-dimetylamino)etyl]-N-metyl-fenyl-karbamát (ďalej nazývaný zlúčenina A), vo forme voľnej zásady alebo adičnej soli s kyselinou.
Doterajší stav techniky
Zlúčenina A je užitočná pri inhibícii acetylcholínesterázy v centrálnom nervovom systéme, napríklad na liečbu Alzheimerovej choroby.
Transdermálny prostriedok vo forme náplasti je opísaný v príklade 2 spisu GB 2 203 040, podľa ktorého sa zlúčenina A zmieša s dvoma polymérmi a zmäkčovadlom, čím vznikne viskózna hmota. Hmota sa nanesie na fóliu, ktorá sa nastrihá na náplasti.
Podrobné štúdie ukázali, že zlúčenina A podlieha degradácii, zvlášť v prítomnosti kyslíka. Zistilo sa, že transdermálny prostriedok opisovaný v spise GB 2 203 040, podlieha degradácii, pravdepodobne oxidatívnej degradácii, aj keď je zlúčenina A okludovaná v polymémej matrici a uchováva sa vo vzduchotesnom balení.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že je možné získať stabilné farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu A, ktoré nevykazujú významnú degradáciu v priebehu dlhého času, napríklad v priebehu dvoch rokov, ako ukazujú štandardné testy, napríklad stresové testy.
Jedna aplikácia vynálezu sa týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu A vo forme voľnej zásady alebo adičnej soli s kyselinou, a antioxidant.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu vykazujú v stresových testoch stability znížené množstvo degradačných produktov.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu obsahovať veľké množstvo zlúčeniny A, napríklad od 1 do 40 % hmotnostných, napríklad 10 až 35 %, zvlášť 20 až 35 %, napríklad 30 %.
Zlúčenina A môže byť okludovaná v ktoromkoľvek z veľkého množstva farmaceutických riedidiel alebo nosičov, používaných v tejto oblasti. Toto riedidlo alebo nosič môže obsahovať stopové množstvá voľných radikálov bez toho, aby to ovplyvňovalo stabilitu farmaceutickej kompozície podľa vynálezu.
Ako riedidlo alebo nosič sa použije výhodne jeden alebo viac polymérov, najlepšie hydrofilný polymér alebo polyméry.
V preferovanom variante vynálezu sa ako riedidlo alebo nosič použije aspoň jeden polymér zvolený z akrylátových polymérov a z polymetakrylátových polymérov. Priemerná molekulová hmotnosť polymérov sa výhodne pohybuje od asi 50 000 do asi 300 000 Daltonov, napríklad 100 000 až 200 000 Daltonov. Je výhodné, aby polyméry tvorili film a boli tak kompatibilné s kožou.
Ako polymér je možné zvlášť uviesť akrylátový kopolymér, napríklad kopolyméry butylakrylátu, etylhexylakrylátu a vinylacetátu. Výhodný je sieťovaný polymér. Preferovaný akrylátový polymér je zo série Durotak od firmy National Starch and Chemical Company, Zutphcn, Holand sko, napríklad Durotak 87-2353 (v ďalšom označovaný ako polymér A), 387-2051 alebo 387-2052 (ďalej označovaný ako polymér D).
Riedidlo alebo nosič je výhodne prítomné v množstve až do 90 %, výhodne 70 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť farmaceutickej kompozície.
Polymér, ak je to hydrofilný polymér, môže dobre prijímať vodu a je vzhľadom na ňu permeabilný (môže napríklad prepúšťať vlhkosť z kože), aj keď sám môže byť vo vode nerozpustný. Polymér môže napučiavať a môže uvoľňovať veľké množstvo farmakologicky účinnej látky, čo vedie k vysokému koncentračnému gradientu farmakologicky účinnej látky medzi povrchom kože a stratum corneum pri pH od 4 do 7, výhodne pri pH kože napríklad asi 5,5. Ak je to žiaduce, môžu byť takéto polyméry rozpustné v organických rozpúšťadlách.
Príklady vhodných polymérov zahŕňajú polyakrylamid a jeho kopolyméry, polyvinylpyrolidón (PVP), vinylacetát/vinylalkoholové kopolyméry, polyvinylalkohol (PVA) a deriváty, etylcelulózu a iné deriváty celulózy a škrobu.
Preferované polyméry sú hydrofilné polyakryláty. Polyakryláty môžu byť substituované, napríklad metakryláty. Môžu to byť komerčne dostupné akrylát/metakrylátové kopolyméry. Niektoré alebo všetky kyselinové skupiny môžu byť esterifikované, napríklad alkylovými skupinami s jedným až desiatimi atómami uhlíka, zvlášť alkylovými skupinami obsahujúcimi jeden až štyri atómy uhlíka, ako je metylová alebo etylová skupina.
Medzi príklady komerčne dostupných polymérov tohto typu patria nasledujúce:
1) Polyméry metakrylátu, obsahujúce esterové skupiny s alkylmi s jedným až štyrmi atómami uhlíka. Polyméma matrica je výhodne zmes akrylátového polyméru a metakrylátového polyméru, napríklad v hmotnostnom pomere od 5 : 1 do 1 : 1, napríklad 4 : 1 až 2 : 1, napríklad 3:1, napríklad butylmetylakrylát a metylmetakrylát s molekulovou hmotnosťou 20 000, napríklad Plastoid B od firmy Rôhm, Darmstadt, Nemecko (v ďalšom polymér B).
2) Polyméry akrylátových a metakrylátových esterov obsahujúce neutrálne metylesterové a etylesterové skupiny a katiónové trimetylaminoetylesterové skupiny. Chloridové ióny môžu byť prítomné. Priemerná molekulová hmotnosť 150 000 Daltonov. Viskozita (20 °C) maximálne 15 mPa.s (cP), index lomu 1,380 - 1,385, hustota 0,815 - 0,835 g/cm3. Pomer katiónových esterových skupín k neutrálnym alkylovým skupinám 1 : 20, číslo alkality 28,1 mg KOH na gram polyméru (Eudragit RL 100® od firmy Rôhm), alebo 1 : 40, číslo alkality 15,2 mg KOH na gram polyméru (Eudragit RS 100®, tiež od firmy Rôhm).
3) Polyméry metakrylátových esterov obsahujúce trimetylaminoetylové katiónové esterové skupiny a iné neutrálne esterové skupiny tvorené alkylovými skupinami s jedným až štyrmi atómami uhlíka. Chloridové ióny môžu byť prítomné. Priemerná molekulová hmotnosť 150 000 Daltonov. Viskozita (20 °C) 10 mPa.s (cP), index lomu 1,38, hustota 0,815. Číslo alkality 180 mg KOH na gram polyméru (Eudragit E 100®, tiež od firmy Rôhm; v ďalšom polymér C).
Ak je to žiaduce, farmaceutická kompozícia môže obsahovať ďalšie prísady, ako zvláčňovadlá alebo zmäkčovadlá, zvlášť tenzidy, kompatibilné s kožou, napríklad aby farmaceutická kompozícia získala flexibilitu, alebo aby sa zlúčenina A čiastočne alebo úplne rozpustila.
Medzi takéto prísady patria napríklad:
1) Étery polyoxyetylénu s mastnými alkoholmi. Takéto alkoholy môžu byť napríklad alkoholy obsahujúce dvanásť až osemnásť atómov uhlíka. Hodnota HLB sa môže pohybovať napríklad od 10 do 18. Výhodný je napríklad polyo xyetylén-(lO) oleyl éter. Vhodný éter môže mať viskozitu asi 100 mPa.s (cP) (25 °C), teplotu tuhnutia asi 16 °C, hodnotu HLB 12,4 a číslo kyslosti maximálne 1,0 (Brij 97®, od firmy Atlas Chemie, Nemecko).
2) Estery polyoxyetylénsorbitanu a mastných kyselín. Mastná kyselina môže byť napríklad kyselina obsahujúca dvanásť až osemnásť atómov uhlíka. Hodnota HLB môže byť napríklad od 10 do 18. Výhodný je napríklad monooleát polyoxyetylén-(20)-sorbitanu, napríklad Tween 80®, od firmy Atlas Chemie, Nemecko.
3) Estery polyoxyetylénu-(5-40) a kyseliny stearovej, napríklad Myrj® od firmy Atlas Chemie, Nemecko.
4) Étery polyoxyetylénglykolu s mastnými alkoholmi, napríklad polyetylénglykol-(6-25) cetyléter, glycerínpolyetylénricínoleát, glycerínpolyetylénglykolstearát (typ Cremophor® od firmy BASF, Nemecko).
5) Polyoxyetylénglykoly s molekulovou hmotnosťou od 200 do 600 Daltonov, napríklad 300 alebo 400 Daltonov.
6) Estery poly(2-7)etylénglykolglycerol éteru, obsahujúce aspoň jednu hydroxylovú skupinu a alifatickú karboxylovú kyselinu so šiestimi až dvadsiatimi dvoma atómami uhlíka, napríklad polyetylénglykol-(7)glycerylkokoát, napríklad Cetiol HE® od firmy Henkel, Nemecko.
7) Nižšie alkylestery kyseliny adipovej, napríklad di-n-butyladipát a diizopropyladipát.
8) Glycerínpolyetylénglykolricínoleát, napríklad produkt z 35 molov etylénoxidu a ricínového oleja, napríklad typ Cremophor EL® od firmy BASF, Nemecko.
9) Triacetin-(1,2,3).
10) Mastná kyselina, napríklad mastná kyselina obsahujúca dvanásť až osemnásť atómov uhlíka.
11) Mastný alkohol, napríklad alkohol obsahujúci dvanásť až osemnásť atómov uhlíka.
Množstvo a typ požadovanej prísady môže závisieť od mnohých faktorov, napríklad od hodnoty HLB tcnzidu a od flexibility požadovanej farmaceutickej kompozície. Množstvo prísady významne neovplyvňuje schopnosť polyakrylátu tvoriť film.
Obvyklý hmotnostný pomer tenzidu k polyméru sa môže pohybovať od asi 1 : 10 do 5 : 1, napríklad 1 : 10 až 1 : 3.
Je však výhodnejšie, keď nie je prítomná žiadna prísada, alebo je prítomná len v množstve menšom ako 1 % hmotnostné, vztiahnuté na celkovú hmotnosť farmaceutickej kompozície.
Farmaceutická kompozícia môže obsahovať promótory penetrácie kože, ako napríklad 1 -dodecylazacykloheptan-2-ón (azón) a N,N-dietyl-m-toluamid (DEET).
Množstvo a typ promótora penetrácie alebo prítomných prísad môže závisieť od mnohých faktorov. Obvykle je hmotnostný pomer promótora penetrácie k hydrofilnému polyméru asi od 1 : 1 do 1 : 10. Množstvo tenzidu alebo promótora penetrácie môže byť od asi 3 % do asi 50 %, výhodne 20 až 40 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť farmaceutickej kompozície.
Výhodnejšie však je, keď nie je prítomná žiadna prísada, alebo je prítomná len v množstve menšom ako 1 % hmotnostné, vztiahnuté na celkovú hmotnosť farmaceutickej kompozície.
Ak je to žiaduce, farmaceutická kompozícia môže obsahovať hydrofóbny elastomér, napríklad syntetickú živicu. Takéto živice sú bežné pri príprave náplastí. Vhodné živice môžu byť nenapučiavacie akrylátové živice. Ak je to žiaduce, môžu tieto živice mať adhezívne vlastnosti. Hmotnostný pomer polyméru, napríklad hydrofilného polyméru, k živici sa môže pohybovať od 1 : 0,5 do 1 : 10. Živica môže obsahovať modifikátory, plnidlá s teplotou mäknutia napríklad asi 50 až 100 °C. Takéto plnidlá môžu mať adhezívne alebo zmäkčovacie vlastnosti. Príklady takýchto plnidiel zahŕňajú živičné kyseliny a glycerylové alebo ftalátové estery živičných kyselín.
Preferovaná farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu obsahuje:
a) (S)-N-Etyl-3-[( 1 -dimetylamino)etyl]-N-metylfenylkarbamát ako zlúčeninu A vo forme voľnej zásady v množstve 20 až 40 % hmotnostných,
b) polymetakrylát v množstve od 10 do 30 % hmotnostných,
c) akrylátový kopolymér v množstve 40 až 60 % hmotnostných, a
d) α-tokoferol v množstve medzi 0,05 a 0,3 % hmotnostnými, pričom celková hmotnosť farmaceutickej kompozície je 100 %.
Podľa iného aspektu predloženého vynálezu sa na stabilizáciu farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu A používa antioxidant.
Pred tým, ako predkladateľ tohto vynálezu zistil, že v kompozíciách podľa vynálezu je nevyhnutná prítomnosť antioxidantu, predpokladalo sa, že táto prítomnosť nie je potrebná.
Predkladateľ zistil, že účinný stabilizačný efekt sa dosiahne, keď sa antioxidant zvoli zo skupiny látok, obsahujúcich tokoferol alebo jeho estery ako napríklad tokoferolacetát, askorbylpalmitát, kyselinu askorbovú, butylhydroxytoluén, butylhydroxyanizol alebo propylgalát, výhodne α-tokoferol alebo askorbylpalmitát. Antioxidant môže byť prítomný v množstve od asi 0,01 do asi 0,5 %, napríklad 0,05 až 0,20, napríklad 0,15 %, zvlášť 0,1 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť farmaceutickej kompozície.
Napríklad farmaceutické kompozície podľa vynálezu pripravené analogicky, ako je opísané v príklade 1 (pozri ďalej) a obsahujúce 0,1 % tokoferolu vykazujú po dvoch mesiacoch pri 60 °C v stresovom teste len 1,3 % degradačných produktov oproti 4,46 % degradačných produktov v rovnakej kompozícii, ktorá neobsahuje tokoferol. Farmaceutické kompozície podľa vynálezu pripravené analogicky podľa príkladu 1 (pozri ďalej) a obsahujúce 0,15 % tokoferolu napríklad vykazujú v trojmesačných stresových testoch pri 40 °C a 75 % vlhkosti len 0,25 % degradačných produktov oproti 1,09 % degradačných produktov v kompozíciách neobsahujúcich tokoferol.
Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu sa výhodne používa na transdermálnu aplikáciu.
Iný aspekt vynálezu sa týka transdermálneho prípravku na aplikáciu zlúčeniny A pozostávajúceho z farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu A, z podkladovej vrstvy slúžiacej ako podklad na farmaceutickú kompozíciu, z lepidla na pripevnenie farmaceutickej kompozície na podkladovú vrstvu, a z odstrániteľnej ochrannej vrstvy, ktorá je pritlačená na toto lepidlo.
Farmaceutická kompozícia môže byť výhodne obsiahnutá v samostatnej tenkej vrstve, ktorej horný a dolný povrch môže byť potiahnutý vrstvou lepidla pridržiavajúceho vrstvu k podkladovej vrstve a k odstrániteľnej ochrannej vrstve.
Farmaceutická kompozícia obsiahnutá v tejto samostatnej vrstve môže obsahovať zlúčeninu A a iné prísady v polymémej matrici, pričom matrica môže obsahovať riedidlo alebo nosič, ako sú uvedené skôr. Ak je to žiaduce, zlúčenina A sa môže dispergovať alebo rozpustiť v tejto polymémej matrici.
Transdermálny prípravok môže mať tiež jednoduchšiu konštrukciu, a to vtedy, ak polyméma matrica s farmaceutickou kompozíciou obsahuje ešte lepidlo. Pretože v takomto prípade je polyméma matrica s látkou A sama lepivá, nie je už potrebná uvedená vrstva lepidla, ktoré by kompozíciu držalo na podkladovej vrstve na jednej strane a pridržiavalo odstrániteľnú ochrannú vrstvu na strane druhej.
Hrúbka vrstvy obsahujúca farmaceutickú kompozíciu môže v transdermálnom prípravku byť rádovo od 20 do 100 pm, výhodne 60 až 100 pm.
Podkladová vrstva sa výhodne pripraví z polyfetyléntereftalátovej) (PET) fólie. Musí byť dostatočne hrubá, aby sa nezvrašťovala pri dlhom skladovaní a pri pohyboch kože pacienta. Typická hrúbka podkladovej vrstvy je napríklad 10 až 15 pm.
V preferovanom variante vynálezu tvorí podkladovú vrstvu dvojitá vrstva zložená z vrstvy skôr uvedeného PET a z vrstvy EVA, napríklad Scotch Pack 1012.
Odstrániteľná ochranná vrstva je určená na jednorazové použitie a jej cieľom je chrániť farmaceutickú kompozíciu až do toho času, keď je aplikovaná. Typická ochranná vrstva je vyrobená z materiálu, ktorý nie je priepustný pre zlúčeninu A, a z lepidla. Táto vrstva sa môže ľahko oddeliť od lepidla. Výhodnou ochrannou vrstvou je fólia z poly(etyléntereftalátu) (PET). Farmaceutická kompozícia sa pokryje takouto PET fóliou s hrúbkou napríklad asi 50 až 250 pm, napríklad 100 pm.
Odstrániteľná ochranná vrstva môže byť potiahnutá silikónom. Takýto poťah je možné vytvoriť z akejkoľvek fluórsilikónovej zlúčeniny, ktorá sa bežne používa v odbore, ako je napríklad polyfluóralkylsiloxán.
Zvlášť výhodné je použiť taký fluórsilikónový poťah, keď lepidlo, použité na pripevnenie farmaceutickej kompozícii k ochrannej vrstve nie je silikónové lepidlo.
Použité lepidlo môže byť akékoľvek lepidlo vhodné na kontakt s kožou, výhodne lepidlo, v ktorom sa zlúčenina A aspoň čiastočne rozpúšťa. Výhodné je kontaktné lepidlo, používané v samolepiacich páskach. Výhodne sa volí zo silikónových samolepiacich lepidiel stálych vzhľadom na aminy, ktoré sú v odbore používané, napríklad lepidlá BIO-PSA, vyrábané firmou Dow Coming Corporation, zvlášť BIO-PSA Q7-4302.
Pri veľmi jednoduchom usporiadaní transdermálneho prípravku môže ako lepidlo slúžiť priamo polymér polymémej matrice.
Ďalší variant vynálezu sa týka transdermálneho prípravku, ktorý sa skladá z podkladovej vrstvy, z vrstvy obsahujúcej zlúčeninu Avpolymémej matrici, z odstrániteľnej ochrannej vrstvy, a ktorý medzi vrstvou obsahujúcou zlúčeninu A v polymémej matrici a ochrannou vrstvou, obsahuje samostatnú vrstvu adhezivneho materiálu, pomocou ktorej je možné dočasne prilepiť uvedený transdermálny prípravok na kožu pacienta.
Adhezivny materiál je výhodne silikónový adhczivny materiál, zvolený zo skôr uvedených silikónových samolepiacich materiálov, rezistentných vzhľadom na aminy.
Typický transdermálny prípravok podľa tohto ďalšieho variantu vynálezu obsahuje:
a) polymetakrylátovú podkladovú vrstvu,
b) zlúčeninu A vo forme voľnej zásady v akrylátovom kopolyméri,
c) adhezívnu vrstvu silikónu BIO-PSA Q7-4302,
d) odstrániteľnú ochrannú vrstvu.
Výroba transdermálnych prípravkov podľa vynálezu môže byť všeobecne jednoduchá. Na uvedené prípravky je možné použiť metódu odparovania rozpúšťadla, to zname ná, že sa všetky zložky farmaceutickej kompozície zmiešajú v rozpúšťadle, ako je napríklad acetón, etylacetát alebo hexán, a nanesú sa na substrát, ktorý môže slúžiť ako podkladová vrstva alebo ako odstrániteľná ochranná vrstva.
Uvedený transdermálny prípravok sa môže ľahko pripravovať kontinuálne v pásoch, ktoré sa potom rozstrihajú na náplasti žiadanej šírky a žiadaného tvaru. V takto pripravených prúžkoch náplasti je však laminátová vrstva, obsahujúca účinnú látku, vystavená na vonkajších okrajoch náplasti vplyvu atmosféry.
V alternatívnom variante vynálezu však v náplastiach, pripravených z transdermálnej kompozície, v priebehu skladovania alebo aplikácie farmaceutickej kompozície k vystaveniu vplyvu atmosféry nedochádza. Takéto náplasti ďalej znižujú pravdepodobnosť, že sa zlúčenina A vystaví oxidatívnym vplyvom. Transdermálny prípravok môže napríklad pozostávať z kontinuálnej podkladovej vrstvy a kontinuálnej odstrániteľnej ochrannej vrstvy, pričom medzi týmito dvoma vrstvami sú v oddelených porciách umiestnené dávky farmaceutickej kompozície. Podkladová vrstva je prispôsobená tak, aby mohla byť odstrániteľné spojená s ochrannou vrstvou a aby tak vzduchotesne uzatvorila farmaceutickú kompozíciu vo vrecku tvorenom vnútorným povrchom podkladovej vrstvy a vnútorným povrchom ochrannej vrstvy. Tento variant sa môže nazývať krycia náplasť.
Uvedené vrecko sa výhodne naplní lepidlom, aby sa oddelená dávka farmaceutickej kompozície celkom obalila. Preferovaným lepidlom je silikónové samolepiace lepidlo, ako je opísané skôr.
Všetky už opísané transdermálne prípravky môžu pripadne obsahovať vrstvu lepidla medzi farmaceutickou kompozíciou a ochrannou vrstvou. Jej primárnou funkciou je prilepiť ochrannú vrstvu k zvyšku sústavy, atak chrániť farmaceutickú kompozíciu až do času použitia. Ak je však lepidlo silikónové lepidlo, potom môže jeho vrstva navyše pôsobiť ako membrána, cez ktorú zlúčenina A prechádza riadenou rýchlosťou cez kožu do pacientovho tela. Bez toho, aby tu bola snaha uchýliť sa k nejakej určitej teórii, zrejme zlúčenina A, dispergovaná v polymémej matrici, nemá veľkú tendenciu na migráciu do silikónového lepidla v priebehu skladovania. V silikónovej vrstve je teda relatívne malá koncentrácia zlúčeniny A. Pri použití však môže pacientova koža vykazovať oveľa väčšiu afinitu na zlúčeninu A ako silikónové vrstva, a do tela pacienta prechádza len začiatočná nízka koncentrácia zlúčeniny A. Silikónová vrstva bráni tomu, aby pri aplikácii pacient náhle dostal vysokú dávku zlúčeniny A, a namiesto toho umožňuje postupný vzrast jej koncentrácie v tele pacienta.
Transdermálny prípravok vo forme krycej náplasti sa môže pripraviť ako kontinuálna náplasť alebo tkanina, ktorá môže byť pred použitím rozstrihaná alebo roztrhnutá pozdĺž zoslabených častí, oddeľujúcich jednotlivé náplasti, aj keď tieto prípravky môžu existovať tiež vo forme samostatných náplastí.
Účinný povrch na kontakt farmaceutickej kompozície s kožou pacienta je pri transdermálnych prípravkoch podľa vynálezu všeobecne napríklad od asi I do 80 cm2, výhodne asi 10 cm2, a mali by sa aplikovať raz denne počas 1 až 7 dní, výhodne 1 až 3 dní. Zlúčenina A je dobre tolerovaná v dávke 36 mg voľnej zásady až v 80 cm2 náplastiach podľa vynálezu, obsahujúcich 36 mg zlúčeniny A, z ktorých je absorbovaných 12 mg. Zlúčenina A sa môže aplikovať napríklad v dávke 8 mg v náplasti s plochou asi 10 cm2 raz denne. Náplasť môže byť aplikovaná na brucho, na bok, za uchom alebo na rameno, alebo pažu.
Farmaceutická kompozícia, prípadne vo forme transdermálneho prípravku, podľa predloženého vynálezu je vhodná na tie isté indikácie ako známe kompozície obsahujúce zlúčeninu A. Presné množstvá zlúčeniny A, ktoré sa majú aplikovať, závisia od mnohých faktorov, napríklad od charakteristiky uvoľňovania liečiva z kompozície, od rýchlosti penetrácie liečiva, zistenej v testoch in vitro a in vivo, od požadovaného času pôsobenia, od formy zlúčeniny A, a pri transdermálnych prípravkoch tiež od veľkosti kontaktnej plochy a od časti tela, na ktorej je náplasť pripevnená. Množstvo a napríklad veľkosť kontaktnej plochy kompozície, atď. je možné určiť rutinnými testami biologickej dostupnosti, pri ktorých sa hladiny účinnej zlúčeniny v krvi, po aplikácii zlúčeniny A v kompozícii podľa vynálezu na neporušenú kožu porovnávajú s hladinami zlúčeniny A, zistenými po orálnom podaní terapeuticky účinnej dávky tejto zlúčeniny.
Pri orálnom podaní je zlúčenina A dobre tolerovaná v začiatočnej dávke 1,5 mg dvakrát denne p. o. a táto dávka môže byť v druhom týždni zvýšená až na 3 mg dvakrát denne. Možné sú aj vyššie dávky, ako napríklad 4,5 mg dvakrát denne a dokonca 6 mg dvakrát denne. Pre transdermálny prípravok sa tolerancia zdá byť ešte lepšia, pri absorpcii 24 mg v priebehu 24 hodín.
Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kompozícia sa pripraví z nasledujúcich zložiek (% hmotnostné) (I) (Π)
Zlúčenina A 30% 30%
Polymér 20 % (A) 20 % (D)
Metakrylát 49,85 % (B) 49,85 % (C) a-Tokoferol 0,15 % 0,15 %
Zložky sa pridajú do etylacetátu a zmiešajú sa čím sa vytvorí viskózna hmota. Tá sa nanesie na 100 pm transparentnú PET fóliu tak, aby vznikol film s hrúbkou 60 pm. Na zaschnutú hmotu sa pritlačí PET ochranná fólia s hrúbkou 15 pm. Pás sa rozstrihá na náplasti s plochou 10, 20, 30 alebo 40 cm2.
Ochranná vrstva sa pred aplikáciou na kožu odstráni.
Kompozície a prípravky podľa tohto vynálezu poskytujú systémy, ktoré sú stabilné pri skladovaní. Pri skladovaní až 6 mesiacov pri teplote miestnosti sa pozorovala len nepatrná degradácia.
Príklad 2
Prípravok sa pripraví, ako je uvedené v príklade 1, ale namiesto α-tokoferolu sa použije askorbylpalmitát. Pri skladovaní počas najmenej 4 mesiacov pri teplote miestnosti sa zistilo len nepatrné množstvo degradačných produktov.
Príklad 3
Prípravok sa pripraví, ako je uvedené v príklade 1, ale namiesto samotného α-tokoferolu sa použije zmes askorbylpalmitátu a α-tokoferolu. Pri skladovaní počas najmenej 4 mesiacov pri teplote miestnosti sa zistilo len nepatrné množstvo degradačných produktov.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (S)-N-etyl-3-[(l-dimetylamino)etyl]-N-metylfenylkarbamát (zlúčeninu A) vo forme voľnej zásady alebo adičnej soli s kyselinou, a antioxidant.
- 2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, v y značujúca sa tým, že obsahuje 1 až 40 % hmotnostných zlúčeniny A vo forme voľnej zásady alebo adičnej soli s kyselinou.
- 3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že antioxidant je tokoferol, jeho estery, askorbylpalmitát, kyselina askorbová, butylhydroxytoluén, butylhydroxyanizol alebo propylgalát, výhodne α-tokoferol alebo askorbylpalmitát.
- 4. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m , že antioxidant je prítomný v množstve od 0,01 do 0,5 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť farmaceutickej kompozície.
- 5. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že antioxidant tokoferol je prítomný v množstve 0,1 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť farmaceutickej kompozície.
- 6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, v y značujúca sa tým, že obsahujea) zlúčeninu A vo forme voľnej zásady v množstve 20 až 40 % hmotnostných,b) polymetakrylát v množstve 10 až 30 % hmotnostných,c) akrylátový kopolymér v množstve 40 až 60 % hmotnostných, ad) α-tokoferol v množstve medzi 0,05 a 0,3 % hmotnostnými, pričom celková hmotnosť farmaceutickej kompozície je 100%.
- 7. Použitie antioxidantu na stabilizáciu farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu A.
- 8. Použitie podľa nároku 7, vyznačujúce sa t ý m , že antioxidant je tokoferol, jeho estery, askorbylpalmitát, kyselina askorbová, butylhydroxytoluén, butylhydroxyanizol alebo propylgalát, výhodne α-tokoferol alebo askorbylpalmitát.
- 9. Použitie podľa nároku 7 alebo nároku 8, v y z n a čujúce sa tým, že antioxidant je prítomný v množstve od 0,01 do 0,5 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť farmaceutickej kompozície.
- 10. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 9, vyznačujúce sa tým, že antioxidant tokoferol je prítomný v množstve 0,1 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť farmaceutickej kompozície.
- 11. Transdermálny prípravok na aplikáciu farmaceutickej kompozície, ako je definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 6.
- 12. Transdermálny prípravok, vyznačuj úci sa t ý m , že obsahuje farmaceutickú kompozíciu, ako je definovaná v nároku 1, podkladovú vrstvu slúžiacu ako podklad na farmaceutickú kompozíciu, lepidlo na kontakt a upevnenie farmaceutickej kompozície na podkladovú vrstvu a odstrániteľnú ochrannú vrstvu pritlačenú na uvedené lepidlo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9800526.7A GB9800526D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-01-12 | Organic compounds |
| PCT/EP1999/000078 WO1999034782A1 (en) | 1998-01-12 | 1999-01-08 | Tts containing an antioxidant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10532000A3 SK10532000A3 (sk) | 2000-11-07 |
| SK284622B6 true SK284622B6 (sk) | 2005-08-04 |
Family
ID=10825116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1053-2000A SK284622B6 (sk) | 1998-01-12 | 1999-01-08 | Farmaceutická kompozícia s obsahom antioxidantu a použitie antioxidantu na stabilizáciu tejto kompozície |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6335031B1 (sk) |
| EP (1) | EP1047409B1 (sk) |
| KR (1) | KR100569051B1 (sk) |
| CN (1) | CN1129427C (sk) |
| AT (1) | ATE223711T1 (sk) |
| AU (1) | AU745661B2 (sk) |
| BR (1) | BR9906920A (sk) |
| CA (1) | CA2315784C (sk) |
| CZ (1) | CZ300598B6 (sk) |
| DE (1) | DE69902875T2 (sk) |
| DK (1) | DK1047409T3 (sk) |
| ES (1) | ES2184408T3 (sk) |
| GB (1) | GB9800526D0 (sk) |
| HK (1) | HK1034036A1 (sk) |
| HU (1) | HU227159B1 (sk) |
| ID (1) | ID27503A (sk) |
| IL (1) | IL137100A (sk) |
| MX (1) | MXPA00006438A (sk) |
| NO (1) | NO328390B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ505650A (sk) |
| PL (1) | PL201328B1 (sk) |
| PT (1) | PT1047409E (sk) |
| RU (1) | RU2219926C2 (sk) |
| SK (1) | SK284622B6 (sk) |
| TR (2) | TR200101021T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999034782A1 (sk) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ510683A (en) * | 1998-10-01 | 2003-09-26 | Novartis Ag | Sustained release oral formulations of rivastigmine |
| FR2793689B1 (fr) * | 1999-05-19 | 2001-08-24 | Pf Medicament | Dispositif transdermique pour l'administration de testosterone ou d'un de ses derives |
| EP1233763B1 (de) * | 1999-11-29 | 2003-07-30 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Transdermale therapeutische systeme mit verbesserter stabilität und ein verfahren zu ihrer herstellung |
| DE10107663B4 (de) * | 2001-02-19 | 2004-09-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| ITMI20020798A1 (it) * | 2002-04-15 | 2003-10-15 | F T Holding S A | Cerotti transdermici a matrice adesiva siliconica stabilizzati con copolimeri metacrilici |
| FR2881653A1 (fr) * | 2005-02-04 | 2006-08-11 | Frederic Khodja | Dispositif permettant l'administration en continu d'une dose physiologique controlee d'au moins un mineral ou une vitamine |
| TWI389709B (zh) * | 2005-12-01 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 經皮治療系統 |
| WO2009022345A1 (en) * | 2007-08-14 | 2009-02-19 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Phenyl carbamates for the treatment of multiple sclerosis |
| JP5295356B2 (ja) | 2008-07-28 | 2013-09-18 | 武田薬品工業株式会社 | 医薬組成物 |
| US20100087768A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-08 | Forlano Paula | Transdermal drug delivery system for liquid active ingredient |
| US10076502B2 (en) | 2009-12-22 | 2018-09-18 | Luye Pharma Ag | Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof |
| KR101674240B1 (ko) | 2009-12-22 | 2016-11-08 | 아시노 아게 | 리바스티그민 또는 그의 유도체 투여용 경피 치료 시스템 |
| ES2363395B1 (es) * | 2010-01-20 | 2012-02-23 | Farmalider, S.A. | Composición farmacéutica l�?quida de rivastigmina o de una de sus sales de adición de �?cido para la administración por v�?a oral. |
| WO2011151359A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Noscira, S.A. | Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative |
| DE102010026903A1 (de) | 2010-07-12 | 2012-01-12 | Amw Gmbh | Transdermales therapeutisches System mit Avocadoöl oder Palmöl als Hilfsstoff |
| WO2012012417A1 (en) * | 2010-07-21 | 2012-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Transdermal adhesive compositions, devices, and methods |
| SI2468274T1 (sl) | 2010-12-14 | 2015-10-30 | Acino Ag | Transdermalni terapevtski sistem za dajanje aktivne snovi |
| KR101788802B1 (ko) * | 2010-12-24 | 2017-10-20 | 주식회사 삼양바이오팜 | 리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제 |
| KR20120126898A (ko) * | 2011-05-13 | 2012-11-21 | 에스케이케미칼주식회사 | 리바스티그민 또는 이의 염을 함유하는 경피 투여 조성물 |
| US9585862B2 (en) | 2011-05-20 | 2017-03-07 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Patch containing rivastigmine |
| KR20120130073A (ko) * | 2011-05-20 | 2012-11-28 | 에스케이케미칼주식회사 | 리바스티그민 함유 패취 |
| EP2594261A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-22 | Labtec GmbH | Composition for transdermal administration of rivastigmine |
| DE102012000369A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System mit Cholinesterase-Hemmer |
| WO2013142339A1 (en) | 2012-03-23 | 2013-09-26 | Novartis Ag | Transdermal therapeutic system and method |
| EP2859892B1 (en) | 2012-06-12 | 2023-06-07 | KM Transderm Ltd. | Patch |
| EP2893927A4 (en) * | 2012-09-03 | 2016-03-09 | Nipro Patch Co Ltd | SKIN PATCH |
| KR20140038237A (ko) * | 2012-09-20 | 2014-03-28 | 에스케이케미칼주식회사 | 리바스티그민의 안정성이 개선된 의약품 |
| US9895320B2 (en) | 2012-09-28 | 2018-02-20 | KM Transderm Ltd. | Transdermal patch with different viscosity hydrocarbon oils in the drug layer and the adhesive layer |
| WO2014111790A2 (en) | 2013-01-15 | 2014-07-24 | Zydus Technologies Limited | Stable transdermal pharmaceutical drug delivery system comprising rivastigmine |
| CN106413695B (zh) * | 2014-04-08 | 2019-12-10 | 帝国制药美国公司 | 利伐斯的明透皮组合物及其使用方法 |
| US10308408B2 (en) | 2014-05-15 | 2019-06-04 | Nichiban Co., Ltd. | Packaging for adhesive patch containing rivastigmine |
| KR20200025883A (ko) | 2018-08-31 | 2020-03-10 | 에스케이케미칼 주식회사 | 장기 투여용 리바스티그민 패취 |
| KR20200025888A (ko) | 2018-08-31 | 2020-03-10 | 에스케이케미칼 주식회사 | 장기 투여용 리바스티그민 패취 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU201906B (en) * | 1987-03-04 | 1991-01-28 | Sandoz Ag | Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1998030243A1 (en) * | 1997-01-08 | 1998-07-16 | Warner-Lambert Company | Acetylcholinesterase inhibitors in combination with muscarinic agonists for the treatment of alzheimer's disease |
| AU5495398A (en) * | 1997-01-17 | 1998-08-07 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Idebenone containing combination agent for treating alzheimer's disease |
-
1998
- 1998-01-12 GB GBGB9800526.7A patent/GB9800526D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-01-08 ID IDW20001301A patent/ID27503A/id unknown
- 1999-01-08 CA CA002315784A patent/CA2315784C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 TR TR2001/01021T patent/TR200101021T2/xx unknown
- 1999-01-08 ES ES99902525T patent/ES2184408T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 HU HU0004300A patent/HU227159B1/hu unknown
- 1999-01-08 CZ CZ20002557A patent/CZ300598B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-01-08 IL IL13710099A patent/IL137100A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-01-08 PT PT99902525T patent/PT1047409E/pt unknown
- 1999-01-08 MX MXPA00006438A patent/MXPA00006438A/es active IP Right Grant
- 1999-01-08 CN CN99802092A patent/CN1129427C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 AT AT99902525T patent/ATE223711T1/de active
- 1999-01-08 NZ NZ505650A patent/NZ505650A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-01-08 RU RU2000120951/15A patent/RU2219926C2/ru active
- 1999-01-08 SK SK1053-2000A patent/SK284622B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-01-08 PL PL341347A patent/PL201328B1/pl unknown
- 1999-01-08 DE DE69902875T patent/DE69902875T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 WO PCT/EP1999/000078 patent/WO1999034782A1/en active IP Right Grant
- 1999-01-08 DK DK99902525T patent/DK1047409T3/da active
- 1999-01-08 EP EP99902525A patent/EP1047409B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 KR KR1020007006433A patent/KR100569051B1/ko active IP Right Review Request
- 1999-01-08 TR TR2000/01688T patent/TR200001688T2/xx unknown
- 1999-01-08 BR BR9906920-2A patent/BR9906920A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-01-08 AU AU22785/99A patent/AU745661B2/en not_active Expired
- 1999-04-14 US US09/291,498 patent/US6335031B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-07-05 NO NO20003472A patent/NO328390B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-20 HK HK01102834A patent/HK1034036A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK284622B6 (sk) | Farmaceutická kompozícia s obsahom antioxidantu a použitie antioxidantu na stabilizáciu tejto kompozície | |
| KR101674240B1 (ko) | 리바스티그민 또는 그의 유도체 투여용 경피 치료 시스템 | |
| US20200289426A1 (en) | Transdermal Therapeutic System for Administering an Active Substance | |
| FI114782B (fi) | Menetelmä laminaatin muodossa olevan lääkelaastarin valmistamiseksi | |
| PL175083B1 (pl) | Przezskórny układ terapeutyczny do podawania galantaminy na skórę | |
| KR101942677B1 (ko) | 첩부제 | |
| EP0155229B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| KR20180054833A (ko) | 첩부제 | |
| US6316023B1 (en) | TTS containing an antioxidant | |
| WO2014111790A2 (en) | Stable transdermal pharmaceutical drug delivery system comprising rivastigmine | |
| KR20220128273A (ko) | 로티고틴 함유 경피 흡수 제제 | |
| US10076502B2 (en) | Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof | |
| JP3820103B6 (ja) | 抗酸化剤含有ｔｔｓ | |
| US20090246266A1 (en) | Preparation and composition of meloxicam transdermal drug delivery system | |
| KR101764929B1 (ko) | 셀레길린-함유 접착 제제 | |
| JP2002500178A5 (sk) | ||
| EP4226922A1 (en) | Method for inhibiting asenapine degradation | |
| EP4226921A1 (en) | Asenapine-containing patch | |
| DK175236B1 (da) | Farmaceutisk præparat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20190108 |