KR100569051B1 - 항산화제를 함유하는 티티에스 - Google Patents

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노파르티스 아게
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Abstract

유리 염기 또는 산 부가염 형태의 (S)-N-에틸-3-[1-디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카르바메이트 및 항산화제를 포함하는 제약 조성물. 상기 제약 조성물은 경피 전달용 장치를 사용하여 전달될 수 있다.

Description

항산화제를 함유하는 티티에스{TTS containing an antioxidant}
본 발명은, 예를 들면 경피 투여에 의한, 페닐 카르바메이트의 전신계 투여용 제약 조성물에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 그의 내용을 참고로 본 명세서에 인용하는 영국 특허 출원 GB 2 203 040호에 기재된 바의 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 페닐 카르바메이트-(S)-N-에틸-3-[1-디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카르바메이트-(이하, 화합물 A라고 부름)의 제약 조성물에 관한 것이다.
화합물 A는 중추신경계에서 아세틸콜린에스테라아제를 억제하는데 있어서, 예를 들면 알쯔하이머 병의 치료에 유용하다.
팻취형의 경피용 조성물은 영국 특허 출원 GB 2,203,040호에 기재되어 있는데, 여기에 따르면 화합물 A를 두 중합체 및 가소제와 혼합하여 점성 매스를 형성시킨다. 이 매스를 호일에 가하고 이것을 팻취로 절단한다.
본 발명자들은 예의 시험 결과 화합물 A가 특히 산소의 존재하에 분해되기 쉽다는 점을 발견하기에 이르렀다. 영국 특허 출원 GB 2 203 040호에 기재된 경피용 조성물은 화합물 A 주위의 밀폐된 중합체 매트릭스의 형성 및 기밀 포장 중의 저장에도 불구하고, 아마도 산화적 분해에 의해 분해되는 것으로 밝혀졌다.
본 출원인은 표준 시험, 예컨대 스트레스 시험에 의해 지적된 바의 연장된 기간, 예컨대 2 년 동안에 걸쳐 화합물 A의 대수롭지 않은 분해를 나타내는, 화합물 A를 포함하는 안정된 제약 조성물이 얻어질 수 있음을 발견하게 되었다.
일면에 있어서, 본 발명은 유리 염기 또는 산부가염 형태의 화합물 A 및 항산화제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은 스트레스 안정성 시험에서 분해 부산물의 감소를 나타낸다.
본 발명의 제약 조성물은 화합물 A를 많은 양으로, 예를 들면 1 내지 40 중량%, 예컨대 10-35%, 더욱 바람직하게는 20-35%, 예컨대 30%로 함유해도 좋다.
화합물 A는 업계에 공지된 임의의 다양한 제약학상 희석제 및 담체 중에 존재할 수 있다. 희석제 또는 담체는 본 발명의 제약 조성물의 안정성에 영향을 미치지 않는 미량의 유리 라디칼을 함유할 수 있다.
희석제 또는 담체는 바람직하게는 하나 이상의 중합체, 더욱 바람직하게는 친수성 중합체 또는 중합체들이다. 바람직한 실시태양에 있어서, 희석제 또는 담체는 아크릴레이트 중합체 및 폴리메타크릴레이트 중합체로 부터 선택된 하나 이상의 것으로 부터 선택된다. 중합체는 바람직하게는 약 50,000 내지 약 300,000 달톤, 예컨대 100,000 내지 200,000 달톤의 평균 분자량을 갖는다. 중합체들은 바람직하게는 필름을 형성함으로써 피부에 적합성인 것이 좋다.
중합체로서 특히, 아크릴레이트 공중합체, 예컨대 부틸 아크릴레이트, 에틸 헥실 아크릴레이트 및 비닐 아세테이트의 공중합체들을 언급할 수 있다. 바람직하게는 중합체는 가교된 것이 좋다. 바람직한 아크릴레이트 중합체는 네덜란드 Zutphen 소재의 National Starch and Chemical Company로 부터 상업상 입수 가능한 듀로탁(Durotak)의 하나, 예컨대 듀로탁(Durotak) 87-2353(이하, 중합체 A라고 함), 387-2051 또는 387-2052(이하, 중합체 D라고함)이다.
희석제 또는 담체는 바람직하게는 제약 조성물의 전체 중량을 기준으로 90 중량%, 더욱 바람직하게는 70 중량% 이하의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
중합체는, 친수성 중합체일 경우, 물을 흡수하고, 중합체가 불수용성이더라도 물, 예컨대 피부로 부터 습기에 투과되는 것이 편리하다. 중합체는 팽윤될 수도 있고 대량의 약리학적으로 활성인 물질을 방출하여 4 내지 7의 pH에서, 바람직하게는 피부의 pH, 예컨대 약 5.5에서 피부 표면 및 각질층 사이의 약리학적 활성 물질의 높은 농도 구배를 초래한다. 필요시 그러한 중합체들은 유기 용매에 용해성일 수 있다.
적합한 중합체들의 예는 폴리아크릴아미드 및 그의 공중합체, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비닐 아세테이트/비닐 알코올 공중합체, 폴리비닐알코올(PVA) 및 유도체, 에틸 셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 및 전분 유도체를 포함한다.
친수성 폴리아크릴레이트가 바람직한 중합체이다. 폴리아크릴레이트는 치환된, 예컨대 메타크릴레이트일 수 있다. 이들은 상업적으로 입수가능한 아크릴레이트/메타크릴레이트 공중합체들이어도 좋다. 산 그룹의 일부 또는 모두가 예를 들면 알킬(C1-10)그룹, 더욱 구체적으로는 메틸 또는 에틸 그룹 등의 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬로 에스테르화되어도 좋다.
이 타입의 상업적으로 입수가능한 예로는 다음을 포함한다:
1) 알킬(C1-4) 에스테르 그룹을 포함하는 메타크릴레이트의 중합체. 바람직하게는 중합체 매트릭스은 5:1 내지 1:1, 예컨대 4:1 내지 2:1, 예컨대 3:1의 중량비의 아크릴레이트 중합체 및 메타크릴레이트 중합체, 예컨대 부틸메틸아크릴레이트 및 메틸메틸아크릴레이트의 혼합물이다. 분자량 20000, 예컨대 독일, 다름스타트의 룀(Rohm)으로 부터의 플라스토이드(Plastoid) B(이하, 중합체 B라고 함).
2) 메틸 및 에틸 중성 에스테르 그룹 및 트리메틸아미노에틸 양이온성 에스테르 그룹을 함유하는 아크릴레이트 및 메타아크릴레이트 에스테르의 중합체. 염소 이온이 존재할 수 있다. 평균 분자량 150000 달톤. 점도 (20℃), 최대 15 cP. 굴절 지수 1.380-1.385. 밀도 0.815 - 0.835 g/㎤. 중합체 그램 당 28.1 mg KOH의 알칼리 계수(Rohm사로부터 입수 가능한 Eudragit RL 100 등록상표)를 나타내는 양이온 에스테르 그룹 대 중성 알킬 그룹의 비 1:20, 또는 중합체 그램 당 15.2 mg KOH의 알칼리 계수(Rohm사로부터 입수 가능한 Eudragit RS 100 등록상표)를 나타내는 양이온 에스테르 그룹 대 중성 알킬 그룹의 비 1:40.
3) 트리메틸아미노에틸 양이온성 에스테르 그룹 및 기타 중성 (C1-4)알킬 에스테르 그룹을 함유하는 메타크릴레이트 에스테르의 중합체. 염소 이온이 존재할 수 있다. 평균 분자량 150,000 달톤. 점도 (20℃), 10 cP. 굴절 지수 1.38. 밀도 0.815. 중합체 그램 당 180 mg KOH의 알칼리 수(Rohm사로부터 입수 가능한 Eudragit E 100 등록상표, 이하 중합체 C라고 함).
필요시, 제약 조성물은 예를 들면 제약 조성물에 유연성을 제공하고/거나 화합물 A를 부분적으로 또는 전체적으로 용해시키는 다른 첨가제, 가소제 및(또는) 연화제 바람직하게는 피부 적합성 텐시드류를 포함해도 좋다:
첨가제의 예는 다음을 포함한다:
1) 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르류. 이 알코올은 C12-18 알코올일 수 있다. HLB 값은 10 내지 18일 수 있다. 바람직한 예는 폴리옥시에틸렌-(10)올레일 에테르이다. 적합한 에테르는 약 100 cP의 점도(25 ℃), 약 16 ℃의 비누화점, 12.4의 HLB 값 및 1.0의 최대 산계수(독일, Atlas Chemie로 부터 입수가능한 Brij 97 등록상표).
2) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르. 지방산은 예를 들면 C12-18지방산일 수 있다. HLB 값은 예를 들면 10 내지 18일 수 있다. 바람직한 예는 폴리옥시에틸렌-(20) 소르비탄 모노올레이트, 예컨대 독일 Atlas Chemie로부터 입수가능한 Tween 80 (등록상표)이다.
3) 폴리옥시에틸렌-(5-40) 스테아르산 에스테르, 예컨대 Atlas Chemie로 부터 입수가능한 Myrj (등록상표).
4) 폴리옥시에틸렌 글리콜 지방 알코올 에테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜-(6-25) 세틸 에테르, 글리세린 폴리에틸렌 리신올레이트, 글리세린 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트(독일 BASF사로 입수 가능한 Cremophore 브랜드, 등록상표).
5) 분자량 200 내지 600 달톤, 예컨대 300 또는 400 달톤의 폴리옥시에틸렌 글리콜.
6) 적어도 하나의 히드록실 그룹 및 지방족 (C6-22)카르복실산을 갖는 폴리(2-7)에틸렌 글리콜 글리세롤 에테르의 에스테르류, 예 폴리에틸렌 글리콜-(7) 글리세릴 코코에이트, 예컨대 독일 Henkel사로 부터의 Cetiol HE (등록 상표).
7) 아디프산 저급 알킬 에스테르, 예, 디-n-부틸 아디페이트 및 디이소프로필 아디페이트.
8) 글리세린 폴리에틸렌 글리콜 리신올레이트, 예컨대 35 몰 에틸렌 옥사이드 및 피마자유의 생성물, 예, 독일 BASF사로 입수 가능한 상표명 Cremophore EL (등록상표).
9) 트리아세틴-(1,2,3).
10) 지방산, 예컨대 C12-18 지방산.
11) 지방 알코올, C12-18 지방 알코올.
필요한 첨가제의 양 및 타입은 다수의 인자, 예컨대 텐시드의 HLB 값 및 필요한 제약의 유연성에 의존한다. 첨가량은 필름을 형성하는 폴리아크릴레이트의 능력에 중요한 영향을 미치지 않는다. 일반적으로, 텐시드 대 중합체의 중량비는 1:10 내지 5:1, 예컨대 1:10 내지 1:3의 범위일 수 있다.
그러나, 바람직하게는 그러한 첨가제가 존재하지 않거나 제약 조성물의 전체 중량을 기준으로 1중량% 미만으로만 존재하는 것이 좋다.
본 제약 조성물은 피부 투과 촉진제, 예컨대 1-도데실아자시클로헵탄-2-온(아존) 및 N,N-디에틸-m-톨루아미드(DEET)을 포함해도 좋다.
피부 투과 촉진제 및(또는) 첨가제의 양 및 타입은 다수의 요인에 의한다. 일반적으로 피부 투과 촉진제 대 친수성 중합체의 중량비는 약 1:1 내지 1:10일 수 있다. 바람직하게는 텐시드 및(또는) 피부 투과 촉진제의 양은 제약 조성물의 약 3 내지 약 50중량%, 바람직하게는 20 내지 40%일 수 있다.
그러나, 바람직하게는 그러한 첨가제가 존재하지 않거나 제약 조성물의 전체 중량을 기준으로 1중량% 미만으로만 존재하는 것이 좋다.
필요시 제약 조성물은 소수성 엘라스토머, 예컨대 합성 수지를 포함할 수 있다. 그러한 수지들은 플라스틱 업계에서 통상적인 것이다. 적합한 수지는 비-팽윤성 아크릴레이트 수지를 포함할 수 있다. 이들은 필요시 접착성일 수 있다. 중합체, 예컨대 친수성 중합체 대 수지의 중량비는 예를 들면 1:0.5 내지 1:10일 수 있다. 수지는 예컨대 약 50 내지 100 ℃의 연화점의 개질제, 증량제를 포함할 수 있다. 그러한 증량제는 접착성 또는 연화 특성을 가질 수 있다. 그러한 증량제의 예로는 수지 산, 글리세릴 및 수지산의 프탈레이트 에스테르를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 제약 조성물은 다음을 포함한다:
a) 20 내지 40 중량%의 양의 유리 염기 형태의 화합물 A로서 (S)-N-에틸-3-[1-디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카르바메이트,
b) 10 내지 30 중량%의 폴리메타크릴레이트,
c) 40 내지 60 중량%의 아크릴레이트 공중합체,
d) 0.05 내지 0.3 중량%의 α-토코페롤,
여기서 제약 조성물의 총중량은 100%이다.
또다른 일면에 있어서 본 발명은 화합물 A를 함유하는 제약 조성물을 안정화시키는 항산화제의 용도를 제공한다.
항산화제가 본 발명의 조성물에 필요하다는 본 출원인들에 의한 발견 전에는, 이것은 지금까지는 불필요하다고 생각되었었다.
본 출원인은 효율적인 안정화 효과는 항산화제를 토코페롤, 그의 에스테르, 예컨대 토코페롤 아세테이트, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산, 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔 또는 프로필 갈레이트, 바람직하게는 α-토코페롤 또는 아스코르빌 팔미테이트 중에서 선택되었을 때 놀랍게도 얻어짐을 발견하였다. 항산화제는 제약 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 0.5%, 예컨대 0.05 내지 0.20, 예, 0.15%, 더욱 구체적으로는 0.1%의 양으로 존재한다.
토코페롤 0.1%를 함유하는 이후의 실시예 1에 유사한 방식으로 생성된 본 발명 조성물은 60 ℃에서 2 개월 스트레스 시험에 있어서 토코페롤을 함유하지 않는 균등 조성물에서의 4.46% 분해 생성물에 비교하여 단지 1.3% 분해 생성물만을 나타낸다. 토코페롤 0.15%를 함유하는 이후의 실시예 1에 유사한 방식으로 생성된 본 발명 조성물은 40 ℃ 및 75% 실내 습도에서 3 개월 스트레스 시험에 있어서 토코페롤을 함유하지 않는 균등 조성물에서의 1.09% 분해 생성물에 비교하여 단지 0.25% 분해 생성물만을 나타낸다.
본 발명의 제약 조성물은 경피 적용에 바람직하게 사용된다.
본 발명의 다른 일면에 있어서, 화합물 A를 함유하는 제약 조성물, 제약 조성물에 대한 지지체를 제공하는 배킹층(backing layer), 제약 조성물을 배킹층에 고정시키기 위한 접착제 및 상기 접착제에 방출가능하게 접촉된 방출-라이너(release-liner)를 포함한는 화합물 A를 투여하기 위한 경피 장치가 제공된다.
제약 조성물은 별개의 박층내에 포함되고, 그의 상부 및 저부 표면이 접착층 내에 피복되고, 이 접착층의 표면은 차례로 배킹층 및 방출 라이너 함유 표면을 제공하는 것이 편리할 수 있다.
별개의 층에 포함되는 제약 조성물은 중합체 매트릭스 중의 화합물 A 및 기타의 부형제를 포함하며, 이에 대한 중합체 매트릭스는 상기한 바의 희석제 또는 담체에 의해 제공된다. 필요시 화합물 A는 상기 중합체 매트릭스 중에 분산 또는 용해될 수 있다.
경피용 장치는 별법으로 제약 조성물을 함유하는 중합체 메트릭스가 추가로 접착제를 포함하는 더욱 단순한 구조일 수도 있다. 그러한 단순한 구조에 있어서 화합물 A를 포함하는 중합체 매트릭스가 자가 접착성임에 따라 배킹층 및 방출-라이너 각각을 고정시키거나 또는 방출가능하게 고정시키기 위한 상기 접착제의 층들에 대한 필요성이 없다.
경피용 장치에서 제약 조성물의 두께는 20 내지 100㎛, 더욱 바람직하게는 60 내지 100이다.
배킹층은 바람직하게는 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)PET 호일로 만들어진다. 배킹층은 장기간 저장 동안 및 개체의 피부의 이동을 통해 일어날 수 있는 주름(wrinkling)에 충분히 저항할 수 있도록 두꺼워야 한다. 통상적으로, 배킹층은 두께가 예를 들면 대략 10 ㎛ 내지 15 ㎛이다.
바람직한 실시태양에 있어서, 배킹층은 상기한 PET 층 및 EVA 층, 예컨대, Scotch Pack 1012로 이루어진 이중 층이다.
방출-라이너층은 그의 적용전에 제약 조성물을 보호하는 작용을 하는 폐기가능한 요소일 수 있다. 대표적으로 방출-라이너는 화합물 A에 불투과성인 물질 및 접착제로 부터 생성될 수 있다. 이 방출-라이너는 접착제로부터 용이하게 벗겨질 수 있다. 바람직한 방출-라이너는 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)PET 호일이다. 예컨대 50 내지 250 ㎛, 예컨대 100 ㎛ 두께의 PET 필름의 방출-라이너를 제약 조성물에 가할 수 있다.
방출-라이너는 실리콘-코팅될 수 있다. 상기 실리콘 코팅은 바람직하게는 당업계에서 편리하게 사용되는 임의의 플루오로실리콘 화합물, 예컨대 폴리플루오로알킬실록산으로 구성된다.
제약 조성물을 방출 라이너에 고착시키는데 사용되는 접착제가 실리콘 자가 접착제가 아닐 때 그러한 플루오로실리콘 코팅을 이용하는 것이 바람직하다.
접착제는 피부 접촉에 적합한 임의의 적합체로부터 선택될 수 있으며, 화합물 A가 적어도 부분적으로 용해되는 접착제가 바람직하다. 바람직하게는 접착제는 감압성인 접촉성 접착제이다. 바람직한 접착제는 당업계에 알려진 아민-내성 실리콘 압력 감수성 접착제, 예를 들면 다우코닝사(Dow Corning Corporation)에 의해 제조된 BIO-PSA, 특히 BIO-PSA Q7-4302로부터 선택된다.
경피용 장치의 매우 간단한 구조에 있어서, 접착은 사실상 중합체 매트릭스 의 중합체일 수 있다.
추가의 실시예에 있어서, 본 발명은 배킹층, 중합체 매트릭스 중의 화합물 A 를 포함하는 층, 방출-라이너, 및 상기 중합체 매트릭스 중에 화합물 A를 포함하는 층 및 상기 방출 라이너 사이에 배치된, 환자의 피부에 경피용 장치를 방출 가능하게 고정시키기 위한 독립된 접착 물질의 층을 포함하는 경피용 장치를 제공한다.
바람직하게는, 접착제 물질은 상기한 바의 아민-내성 실리콘 감압성 접착체로부터 선택된 실리콘 접착제이다.
대표적으로, 상기 추가 실시태양의 경피용 장치는:
a) 폴리메타크릴레이트 배킹층,
b) 아크릴레이트 공중합체 중의 유리 염기 형태의 화합물 A,
c) BIO-PSA Q7-4302 실리콘 접착층,
d) 방출-라이너를 포함한다.
일반적으로 본 발명의 경피용 장치는 단순한 방식으로 생산될 수 있다. 용매 증발 공정을 상기 조성물에 대해 사용할 수 있다. 따라서, 제약 조성물의 모든 성분들을 용매, 예컨대 아세톤, 에틸아세테이트 또는 헥산 중에 혼합시키고 배킹층 또는 방출-라이너로서 작용할 수 있는 매트릭스 내로 캐스팅시켜도 좋다.
상기한 경피용 장치는 연속 시이트 중에 편리하게 형성시킬 수 있으며 사용전에 임의의 바람직한 크기 또는 형태의 팻취로 절단할 수 있다. 그러나, 이렇게 형성된 팻취는 라미네이트의 제약 조성물-포함층을 패취의 외부 엣지에서 대기에 노출시킬 수 있다.
그러나 별도의 실시태양에 있어서, 경피용 장치로부터 형성된 팻취중에서, 제약 조성물이 저장 동안 또는 적용 동안 대기에 노출되지 않는 경피용 장치가 제공된다. 그러한 팻취는 화합물 A가 산화적 환경에 노출된 가능성을 더 줄인다. 경피용 장치는, 예컨대 연속 배킹층, 연속 방출-라이너 및, 별개의 부분으로 이들 사이에 위치된, 제약 조성물 부분을 포함하고, 이 배킹층은 이것이 방출-라이너에 접착제로 방출가능하게 접착되어서 배킹층의 내부 표면 및 방출-라이너의 내부 표면으로 규정되는 포켓 중에 상기 제약 조성물을 밀봉할 수 있도록 배열될 수 있다. 이 실시태양은 편리하게 커버 팻취로서 언급되기도 한다.
상기한 포켓은 바람직하게는 접착제로 충진시켜 제약 조성물의 별개의 부분을 완전히 캡슐화하는 것이 좋다. 바람직하게는 접착제는 상기한 바의 실리콘 감압성 접착제가 좋다.
상기 모든 경피용 장치가 제약 조성물 및 방출 라이너 사이에 접착체층을 포함하는 것은 임의의 특징이다. 이는 장치의 잔여부와 접촉되는 방출 라이너를 고정함으로써 사용전에 제약 조성물을 보호하는 일차적인 기능을 가지고 있다. 그러나, 접착제가 실리콘 접착제일 경우라면, 이 층은 추가로 화합물 A가 제어된 속도로 피부를 통해 환자내에 통과되는 막으로서 작용할 수도 있다. 특정 이론에 한정되고자 하고자 하지 않고, 중합체 매트릭스의 도처에 분산된 화합물 A는 저장 동안 실리콘 접착층 내로 이동하는 경향을 거의 나타내지 않을 것으로 보인다. 따라서, 실리콘 층에는 낮은 농도의 화합물 A가 존재한다. 그러나, 사용할 때 환자의 개체의 피부는 실리콘 층 보다 화합물 A에 대한 훨씬 더 높은 친화도를 나타낼 것이며, 실리 콘층 중의 초기의 낮은 농도의 화합물 A는 환자의 체내로 통과된다. 실리콘층은 놀랍게도 개체가 장치의 적용시 갑작스런 높은 투여량의 화합물 A의 수용을 방지하며 대신에 개체에서 점자 증가되는 농도를 촉진한다.
커버 팻취 경피용 장치는 편리하게는 연속시이트 또는 웨빙(webbing)으로서 형성시킬 수 있으며, 이들을 독립된 팻취로서 제공할 수도 있으나 사용전 각각의 장치를 분할하는 연약한 부분을 따라 사용전에 팻취들로 절단되거나 찢어져도 좋다.
일반적으로 본 발명의 경피용 장치는 약 1 내지 약 80 ㎠, 바람직하게는 약 10 ㎠의 피부상에 조성물의 유효 접촉 영역을 가지며 매 1 내지 7일, 바람직하게는 1-3일의 간격으로 가해지도록 의도하였다. 화합물 A는 이것으로 부터 12mg이 흡수된 화합물 A 36mg을 함유한 본 발명에 따른 팻취 80㎠ 이하로 유리 염기 형태의 36 mg의 투여량에서 잘 견딘다. 화합물 A는 예를 들면 매일 약 10 ㎠의 팻취 중에 8 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 팻취는 예를 들면 복부, 넙적다리, 귀 뒤, 어깨 또는 상부 팔 상에 가해질 수 있다.
본 발명의, 임의로 경피용 장치로서 형성된, 제약 조성물은 화합물 A를 포함한 공지의 조성물에 대해서 알려진 것과 동일한 징후에 유용하다. 화합물 A의 투여되는 정확한 양은 다수의 인자, 예컨대 조성물의 약물 방출 특성, 시험관내 및 생체내 시험에서 관찰된 약물 투과 속도, 필요한 작용 기간, 화합물 A의 형태 및 경피용 조성물에 대해서는 피부 접촉 면적의 크기, 및 단위가 고정되는 몸의 부분 등에 의존할 것이다. 조성물의 양 및 예컨대 면적은 본 발명에 따른 조성물 중의 화 합물 A를 온전한 피부에 투여한 후의 활성 시약의 혈중 농도를 화합물의 치료학상 유효 투여량을 경구 투여한 후에 관찰된 화합물 A의 혈중 농도와 비교한 통상의 생체내이용성 시험에 의해 결정될 수 있다.
경구로, 화합물 A는 1일 2회의 1.5mg 초기 투여량에서 잘 견디며 투여량은 2주 내에 매일 2회의 3 mg으로 점차 증가시킬 수 있다. 더 높은 투여량도, 예를 들면 1일 2회 4.5mg 및 심지어는 일일 2회 6mg으로 가능하다. 내성은 24 mg이 24 시간 내에 흡수되는 경우에 경구용 장치에서 더 양호할 것으로 보인다.
다음의 실시예는 본 발명을 더욱 설명한다.
실시예 1
다음의 성분(중량)으로 이루어진 조성물을 제조하였다.
(I) (II)
화합물 A 30% 30%
중합체 20%(A) 20%(D)
메타크릴레이트 49.85%(B) 49.85(D)
α-토코페롤 0.15% 0.15%
성분들을 에틸 아세테이트에 첨가하고 혼합하여 점성 매스를 얻었다. 이 매스를 100 ㎛ 투명 PET 호일 상에 전개하여 60 ㎛두께의 필름을 생성하였다. 15 ㎛ PET 호일 방출-라이너를 상기 건조 매스 상에 가하였다. 팻취를 면적이 10, 20, 30 또는 40 ㎠인 팻취들로 절단하였다.
피부에 적용하기 전에 라이너를 제거하였다.
본 발명의 조성물 및 장치는 저장 안정성 시스템을 제공한다. 불충분한 분해가 실온에서 6개월까지 보관후에 탐지되었다.
실시예 2
α-토코페롤 대신에 아스코르빌-팔미테이트를 사용하여 실시예 1에 따라 조성물을 제조하였다. 불충분한 양의 분해 생성물이 실온에서 적어도 4개월 동안 저장후에 탐지되었다.
실시예 3
α-토코페롤 대신에 아스코르빌-팔미테이트 및 α-토코페롤을 사용하여 실시예 1에 따라 조성물을 제조하였다. 불충분한 양의 분해 생성물이 실온에서 적어도 4개월 동안 저장후에 탐지되었다.

Claims (15)

  1. 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 (S)-N-에틸-3-[1-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카르바메이트(화합물 A) 및 항산화제를 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화합물 A를 1 내지 40 중량%로 함유하는 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 항산화제가 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 아스코르브산, 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 프로필 갈레이트, 또는 아스코르빌 팔미테이트 중에서 선택되는 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 항산화제가 제약 조성물의 중량을 기준으로 0.01 내지 0.5 중량%의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 항산화제 토코페롤이 제약 조성물의 중량을 기준으로 0.1 중량%의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  6. 제 1항에 있어서,
    a) 유리 염기 형태의 화합물 A 20 내지 40 중량%,
    b) 폴리메타크릴레이트 10 내지 30 중량%,
    c) 아크릴레이트 공중합체 40 내지 60 중량%, 및
    d) α-토코페롤 0.05 내지 0.3 중량%
    을 포함하고, 여기서 제약 조성물의 총중량은 100%인 제약 조성물.
  7. 항산화제를 조성물에 혼합시키는 것을 특징으로 하는 화합물 A를 함유하는 조성물의 안정화 방법.
  8. 제7항에 있어서, 항산화제가 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 아스코르브산, 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 프로필 갈레이트, 또는 아스코르빌 팔미테이트 중에서 선택되는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 항산화제가 조성물의 중량을 기준으로 0.01 내지 0.5 중량%의 양으로 혼합되는 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항산화제 토코페롤이 조성물의 중량을 기준으로 0.1 중량%의 양으로 혼합되는 방법.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바의 제약 조성물의 전달을 위한 경피용 장치.
  12. 제1항에 정의된 제약 조성물, 제약 조성물에 대한 지지체를 제공하는 배킹층, 제약 조성물을 배킹층에 접촉 및 고정시키기 위한 접착제층 및 상기 접착제층에 방출가능하게 접촉하는 방출 라이너를 포함하는 경피용 장치.
  13. 배킹층; 중합체 매트릭스 중에 (S)-N-에틸-3-[1-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카르바메이트 및 항산화제를 포함하는 층; 방출 라이너; 및 중합체 매트릭스 중에 (S)-N-에틸-3-[1-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카르바메이트 및 항산화제를 포함하는 층 및 방출 라이너 사이에 배치된, 환자의 피부에 상기 경피용 장치를 방출가능하게 고정시키기 위한 접착 물질의 별개의 층을 포함하는 경피용 장치.
  14. 제1항에 있어서, 항산화제가 α-토코페롤인 제약 조성물.
  15. 제7항에 있어서, 항산화제가 α-토코페롤인 방법.
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