CN104114167B

CN104114167B - 贴剂

Info

Publication number: CN104114167B
Application number: CN201380009075.XA
Authority: CN
Inventors: 荻野弘幸; 后藤正兴; 滨田充代; 赤泽满儿; 行本定生
Original assignee: KM Transderm Ltd
Current assignee: KM Transderm Ltd
Priority date: 2012-06-12
Filing date: 2013-06-12
Publication date: 2017-05-17
Anticipated expiration: 2033-06-12
Also published as: WO2013187451A1; JP2017137363A; JP6467726B2; CN104114167A; EP2859892C0; JPWO2013187451A1; EP2859892A4; US20150224063A1; PL2859892T3; EP2859892B1; EP2859892A1; US10758494B2; JP6153135B2

Abstract

本发明提供一种贴剂，其为在载体上形成有保持药物的粘合剂层的贴剂，其中，所述粘合剂层含有热塑性弹性体、相对于该弹性体100重量份为超过50重量份且800重量份以下的不挥发性烃油、及卡巴拉汀或其盐，且所述粘合剂层也可进一步含有该粘合剂层中的含量为10重量％以下的增粘剂。

Description

贴剂

技术领域

本发明涉及一种含有卡巴拉汀的贴剂。进一步详细而言，涉及一种卡巴拉汀的皮肤透过性高、经皮吸收性良好且皮肤刺激性低的贴剂。

背景技术

阿茨海默型痴呆的特征在于，在大脑皮质中，由于细胞外β-淀粉状蛋白的沉积，引起神经细胞死亡以及神经元纤维缠结及老人斑形成，产生大脑皮层的萎缩、大脑的葡萄糖利用的降低、顶叶、颞叶皮层、前额叶皮层中的灌流的降低等从而引起进行性的认知力降低。痴呆症的患者为65岁以上，一般为人口的5％左右，通常其中40％为阿茨海默型，在引起神经细胞的消失、改性的疾病中患者最多，可以说是在今后的老龄化社会中越发严重的疾病。

因此，阿茨海默型痴呆症恶化了的患者难以独自生活，对患者本人及所护理的患者的家族均导致生活品质(QOL)的降低，在精神方面及经济面承受较大的社会负担。

卡巴拉汀、即3-[(1S)-1-(二甲基氨基)乙基]苯基N-乙基-N-甲基氨基甲酸酯，对阿茨海默型痴呆症的效果主要通过乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶的抑制使脑乙酰胆碱增加，从而活化脑内胆碱能神经系统。

最近，上市有卡巴拉汀的贴剂即“艾斯能贴片”。该贴附制剂不像口服药那样，卡巴拉汀不能直接进入胃，因此，具有由于未口服摄取而带来的许多优点，即可以抑制呕吐等副作用、可抑制血中浓度的急速上升等。

但是，关于艾斯能贴片，在国内的临床试验中，成为安全性分析的对象的858例中，在663例(77.3％)中观察到应用部位的皮肤反应及刺激的不良反应，应用部位的皮肤刺激性成为问题(非专利文献1)。特别是阿茨海默型痴呆的患者中高龄者较多，高龄者的皮肤因皮脂的产生量减少使保湿功能降低而干燥，皮肤的阻隔功能也降低的倾向较高，因此，更容易表现出皮肤症状。如果对适用的高龄患者贴附具有较强的皮肤刺激性的贴剂，则对皮肤引起某些有害现象的可能性非常高。

作为含有卡巴拉汀的贴剂，公开有一种经皮吸收型制剂(专利文献1)，其由聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯构成的基体中同时含有卡巴拉汀与抗氧化剂而成；或经皮吸收型制剂(专利文献2)，其含有衬背层(载体)、含有聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚异丁烯、聚丁烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等的卡巴拉汀的储存层、含有硅酮聚合物及增粘剂的粘接层，但关于含有卡巴拉汀的贴剂的上述皮肤刺激性的问题难以得到充分解决。

另一方面，在其它的药物的经皮吸收型制剂中，例如关于抗毒蕈碱药的托特罗定的贴剂，公开有一种使用橡胶类、丙烯酸酯类或硅酮类粘接层的贴剂(专利文献3)。

另外，从药物的稳定性的观点考虑，提出有一种使用与药物的相互作用少的橡胶类粘合剂的贴剂(专利文献4～6)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第99/034782号小册子

专利文献2：国际公开第2007/064407号小册子

专利文献3：国际公开第2000/12070号小册子

专利文献4：日本特开2001-302502号公报

专利文献5：日本特开平9-291028号公报

专利文献6：日本特开平10-316559号公报

非专利文献

非专利文献1：医薬品インタビューターム「イクセロンパッチ」(リバスチグミン経皮吸収型製剤)；2011年7月改定版(Drug Interview Form“艾斯能贴片”(卡巴拉汀经皮吸收型制剂)；2011年7月修订版)

发明内容

发明所要解决的问题

本发明人等使用例如专利文献3～6中记载的粘合剂层成分尝试了含有卡巴拉汀的贴剂作为药剂的开发。可是，在具有含有橡胶类的粘合剂等现有的粘合剂层的贴剂中，无法确保卡巴拉汀的充分的释放性。另外，在所述贴剂中，为了赋予充分的皮肤粘合性，通常需要添加增粘剂，但由于这种增粘剂会产生皮肤刺激。

鉴于上述问题等，本发明的目的在于，提供一种具有充分的皮肤粘合性的同时皮肤刺激性低、且卡巴拉汀的皮肤透过性良好且显示充分的经皮吸收性的贴剂。

用于解决问题的方法

本发明人等为了解决上述问题进行了潜心研究，结果发现，通过使用热塑性弹性体和相对于该弹性体的特定重量比的不挥发性烃油作为形成粘合剂层的成分且减少增粘剂的含量，可确保充分的皮肤粘合性的同时减少皮肤刺激性。进而，卡巴拉汀的皮肤透过性良好，显示充分的经皮吸收性，从而完成了本发明。

即，本发明涉及以下的[1]～[13]。

[1]一种贴剂，其为在载体上形成有用于保持药物的粘合剂层的贴剂，其中，

所述粘合剂层含有热塑性弹性体、相对于该弹性体100重量份为超过50重量份且800重量份以下的不挥发性烃油、及卡巴拉汀或其盐，

所述粘合剂层任选进一步含有增粘剂，该增粘剂在粘合剂层中的含量为10重量％以下。

[2]根据上述[1]所述的贴剂，其中，粘合剂层中不挥发性烃油的含量为23.5重量％以上且88重量％以下。

[3]根据上述[1]或[2]所述的贴剂，其中，粘合剂层中不挥发性烃油的含量相对于热塑性弹性体100重量份为超过150重量份且250重量份以下。

[4]根据上述[1]～[3]中任一项所述的贴剂，其中，粘合剂层中不挥发性烃油的含量为50重量％以上且70重量％以下。

[5]根据上述[1]～[4]中任一项所述的贴剂，其中，不挥发性烃油为液体石蜡。

[6]根据上述[1]～[5]中任一项所述的贴剂，其中，不挥发性烃油在40℃下的运动粘度为80mm²/s以上。

[7]根据上述[1]～[6]中任一项所述的贴剂，其中，热塑性弹性体为苯乙烯类嵌段共聚物。

[8]根据上述[7]所述的贴剂，其中，苯乙烯类嵌段共聚物为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。

[9]根据上述[7]所述的贴剂，其中，苯乙烯类嵌段共聚物为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物。

[10]根据上述[1]～[9]中任一项所述的贴剂，其中，在粘合剂层中不含增粘剂。

[11]根据上述[1]～[10]中任一项所述的贴剂，其中，在粘合剂层中不含抗氧化剂。

[12]一种贴剂，其为在载体上形成有保持药物的储存层及粘合剂层的贴剂，其中，

所述储存层含有卡巴拉汀或其盐，

所述粘合剂层含有热塑性弹性体、及相对于该弹性体100重量份为超过50重量份且800重量份以下的不挥发性烃油，

所述粘合剂层也可进一步含有增粘剂，该增粘剂的粘合剂层中的含量为10重量％以下。

[13]根据上述[12]所述的贴剂，其中，粘合剂层中的不挥发性烃油的含量为23.5重量％以上且88重量％以下。

发明效果

本发明的贴剂显示卡巴拉汀的皮肤透过性良好且优异的经皮吸收性。另外，贴附于皮肤时具有充分的皮肤粘合性，且皮肤刺激性低。

具体实施方式

本发明的贴剂(第一实施方式的贴剂)在载体上形成有保持药物的粘合剂层，上述粘合剂层含有热塑性弹性体、相对于该弹性体100重量份为超过50重量份且800重量份以下的不挥发性烃油、及卡巴拉汀或其盐，且也可以含有增粘剂，该粘合剂层中的含量为10重量％以下。

本发明的贴剂在粘合剂层中含有卡巴拉汀或其盐作为经皮吸收的有效成分。

作为卡巴拉汀的盐，具体而言，可以举出：卡巴拉汀和乙酸、丙酸、丁酸等单羧酸；草酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、马来酸等二羧酸；羟基乙酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸等羟基羧酸；碳酸；甲磺酸、乙磺酸等烷烃磺酸；谷氨酰胺等氨基酸等有机酸的酸加成盐、与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的酸加成盐。其中，从获得的难易度及粘合剂层中的分散性等观点考虑，优选酒石酸卡巴拉汀。

在本发明中，可以从上述卡巴拉汀及其盐中选择1种或2种以上进行使用。另外，从粘合剂层中的分散性及经皮吸收性的观点考虑，优选使用游离(碱)型的卡巴拉汀。

贴剂中的卡巴拉汀的含量没有特别限定，但如果考虑粘合剂层中的分散性及经皮吸收性，则在粘合剂层中优选为1重量％～30重量％，进一步优选为2.5重量％～25重量％，最优选为4重量％～20重量％。另外，在考虑入浴时的贴剂的耐剥离性等的情况下，优选15重量％以下。

本发明中使用的所谓“热塑性弹性体”是指施加热时软化而显示流动性，如果冷却则恢复至橡胶弹性体的显示热塑性的弹性体，可以举出：氨酯类、丙烯酸类、苯乙烯类、烯烃类等各种热塑性弹性体。特别是从作为本发明的目的的兼备充分的皮肤粘合性和低皮肤刺激性的观点考虑，可优选使用苯乙烯类热塑性弹性体、特别是苯乙烯类嵌段共聚物。

作为热塑性弹性体的苯乙烯类嵌段共聚物，具体而言，可以举出：苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-异丁烯-苯乙烯嵌段共聚物等。另外，上述中，“乙烯/丁烯”表示乙烯及丁烯的共聚物嵌段，“乙烯/丙烯”表示乙烯及丙烯的共聚物嵌段。上述苯乙烯类嵌段共聚物可仅使用1种，也可以组合使用2种以上。

上述苯乙烯类嵌段共聚物中，除兼备充分的皮肤粘合性及低皮肤刺激性以外，从贴剂用制品的获得性及操作性的观点考虑，可优选使用选自苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物中的1种或2种以上。从粘合性的观点考虑，特别优选使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物。另外，如果苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合比率过低，则皮肤粘合性为降低的倾向，如果过高，则粘合剂层的形状维持性为降低的倾向，在贴附于皮肤时，有可能产生剥离后在皮肤上产生残胶等不良情况。因此，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合比率以重量比计，优选10/90～82/18，更优选20/80～75/25，进一步优选30/70～70/30。

对本发明的目的而言，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物优选共聚物中的苯乙烯含量为5重量％～60重量％，更优选为10重量％～50重量％。另外，通过凝胶过滤色谱测得的重均分子量优选为20000～500000，更优选为30000～300000。另外，作为苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物，共聚物中的苯乙烯含量优选为5重量％～50重量％，更优选为10重量％～40重量％。另外，通过凝胶过滤色谱测得的重均分子量优选为10000～500000，更优选为20000～300000。另外，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物优选通过凝胶过滤色谱测得的重均分子量为20000～500000，更优选为30000～300000。

苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物可分别使用按照自身公知的方法制造的共聚物。另外，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物可分别使用满足上述的特性的市售的制品。另外，也市售有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物，可优选使用以上述的混合比率混合且满足上述的特性的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物而成的混合物的市售品。

作为市售品，例如可以举出：KRATON POLYMERS公司制的“KRATOND1161”、“KRATOND1163”、“KRATON D1113”、“KRATON D1119”、JSR公司制的“JSR SIS5229”、“JSR SIS5403”、“JSR SIS5505”等。

如果粘合剂层中的热塑性弹性体的含量过少，则粘合剂层的形状维持性为降低的倾向，如果过多，则皮肤粘合性为不充分的倾向。因此，本发明的贴剂的粘合剂层中的热塑性弹性体含量优选8重量％以上，更优选为10重量％以上，更进一步优选为12重量％以上，进一步优选为15重量％以上，再进一步优选为18重量％以上，特别优选为20重量％以上，特别进一步优选为24重量％以上，最优选为28重量％以上。另外，优选66重量％以下，更优选为65重量％以下，更进一步优选为64重量％以下，进一步优选为49重量％以下，再进一步优选为39重量％以下。

另外，作为更具体的优选实施方式，粘合剂层中的热塑性弹性体含量可以举出8重量％～66重量％，更优选为10重量％～64重量％，特别优选为12重量％～49重量％，最优选为15重量％～38重量％。

在本发明的贴剂中，粘合剂层含有不挥发性烃油。

作为不挥发性烃油，优选碳原子数为20～40左右的链式饱和烃或碳原子数20～40左右的链式不饱和烃，例如可以举出：液体石蜡、角鲨烯、角鲨烷、鲨肝油烷等。其中，从获得的难易度的观点考虑，更优选液体石蜡。液体石蜡为无色无味的液态的碳原子数20以上的烷烃的混合物，但在本发明中，可优选使用符合日本药典、美国药典等中规定的规格的物质等。不挥发性烃油优选粘度高，从粘合性的观点考虑，特别优选使用粘度高的液体石蜡。

具体而言，不挥发性烃油优选在40℃下的运动粘度为60mm²/s以上，进一步优选为70mm²/s以上，特别优选为80mm²/s以上。另外，运动粘度的上限没有特别限定，但例如从操作的难易度及获得的难易度等观点考虑，优选500mm²/s以下，更优选250mm²/s以下。

本发明的贴剂优选以相对于热塑性弹性体100重量份为超过50重量份且800重量份以下的重量比含有上述的不挥发性烃油。如果不挥发性烃油相对于热塑性弹性体100重量份的含量比800重量份多，则难以维持粘合剂层的形状。另一方面，如果不挥发性烃油的含量为50重量份以下，则存在粘合剂变得过硬而存在无法得到充分的皮肤粘合性的倾向，特别是有时在贴附时相对于皮肤的运动的追随性变差，在贴附中脱落。从这样的观点考虑，粘合剂层中的不挥发性烃油的含量优选相对于热塑性弹性体100重量份为51重量份～800重量份，进一步优选为60重量份～600重量份，特别优选为70重量份～500重量份。另外，即使在该范围内，如果不挥发性烃油的含量过多，则存在粘合性能中剥离应力变低的倾向，且存在发现保存时及贴附时的粘合剂的溢出，容易产生附着于包装材料及衣服的不良情况的倾向。另一方面，如果不挥发性烃油的含量少，则特别是存在发汗时或入浴时的皮肤粘合性降低、贴剂脱落的可能性。从这样的观点考虑，粘合剂层中的不挥发性烃油的含量优选相对于热塑性弹性体100重量份为80重量份～400重量份，进一步优选为90重量份～350重量份，特别优选为100重量份～300重量份。进而，在使用40℃下的运动粘度低于80mm²/s的液体石蜡作为不挥发性烃油的情况下，粘合剂层中的不挥发性烃油的含量优选相对于热塑性弹性体100重量份为150重量份～250重量份，更优选为151重量份～250重量份，特别优选为153重量份～248重量份，最优选为155重量份～245重量份。

另外，粘合剂层中的不挥发性烃油的含量优选23.5重量％以上，更优选为25重量％以上，更进一步优选为26.5重量％以上，进一步优选为35重量％以上，再进一步优选为45重量％以上，特别优选为50重量％以上。另外，优选88重量％以下，更优选为85重量％以下，更进一步优选为83重量％以下，进一步优选为70重量％以下，再进一步优选为68重量％以下。

另外，作为更具体的优选实施方式，粘合剂层中的不挥发性烃油的含量可以举出26.5重量％～83重量％，进一步优选为35重量％～80重量％，特别优选为50重量％～70重量％。

在本发明中，从降低皮肤刺激性的观点考虑，优选在粘合剂层中不含抗氧化剂。在此所谓的抗氧化剂是指出于防止药物的氧化劣化的目的而添加的物质，例如可以举出：二丁基羟基甲苯、抗坏血酸硬脂酸酯、生育酚、乙酸生育酚酯等生育酚酯衍生物、丁基羟基茴香醚、2-巯基苯并咪唑、花色素苷、儿茶酸等。

在本发明的贴剂中，从提高粘合剂层中的卡巴拉汀的分散性及经皮吸收性的观点考虑，粘合剂层也可以进一步含有选自醇类溶剂、酰胺类溶剂、酯类溶剂、液态的有机酸、羧酸盐、内酯、及表面活性剂中的1种或2种以上。

作为醇类溶剂，例如可以举出：月桂醇、异硬脂醇、2-辛基十二醇等碳原子数12～20左右的在常温下为液态的高级饱和脂肪族醇；油醇等碳原子数12～20左右的在常温为液态的高级不饱和脂肪族醇；乙二醇、丙二醇、甘油、1,3-丁二醇、分子量100～600左右的聚乙二醇等在常温下为液态的多元醇等。另外，本说明书中的所谓“常温”是指日本药典通则中的15～25℃的范围。

其中，从提高卡巴拉汀的溶解性的观点考虑，优选乙二醇、丙二醇、甘油、1,3-丁二醇、聚乙二醇等在常温为液态的多元醇，更优选乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、分子量100～600左右的聚乙二醇等在常温为液态的二醇。

作为酰胺类溶剂，例如可以举出：N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等吡咯烷酮；1,3-二甲基-2-咪唑烷酮等咪唑烷酮；克罗米通等N-取代甲苯胺；甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基丙烷酰胺等烷烃酰胺等。

上述酰胺类溶剂中，从提高卡巴拉汀的溶解性、分散性及经皮吸收性的观点考虑，优选N-甲基-2-吡咯烷酮、克罗米通、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，更优选N-甲基-2-吡咯烷酮、克罗米通。

作为酯类溶剂，例如可以举出：长链脂肪酸与一元脂肪族醇的酯、中链脂肪酸三甘油酯、多元羧酸与一元脂肪族醇的酯、碳酸酯等。

作为长链脂肪酸与一元脂肪族醇的酯，优选碳原子数12～20的长链饱和脂肪酸和碳原子数1～20的一元脂肪族醇的在常温为液态的酯，例如可以举出：肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷酯等在常温下为液态的肉豆蔻酸酯、棕榈酸乙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸异硬脂基酯等在常温下为液态的棕榈酸酯、硬脂酸异丙酯等在常温下为液态的硬脂酸酯等。另外，也可优选使用碳原子数12～20的长链不饱和脂肪酸和碳原子数1～20的一元脂肪族醇的酯，例如可以举出：油酸乙酯、油酸癸酯、油酸油酯等在常温为液态的油酸酯、亚油酸乙酯、亚油酸异丙酯等在常温下为液态的亚油酸酯等。

中链脂肪酸三甘油酯为由己酸、辛酸、癸酸、月桂酸等碳原子数6～12左右的脂肪酸与甘油形成的三甘油酯，在本发明中，可以使用在常温下为液态的辛酸三甘油酯、辛酸及癸酸的三甘油酯混合物、辛酸、癸酸及月桂酸的三甘油酯混合物等。另外，也可以使用含有大量上述物质的在常温下为液态的油脂。作为这种油脂，可以举出：落花生油、橄榄油、蓖麻油等。

另外，在本发明中，作为在常温下为液态的中链脂肪酸三甘油酯、或在常温下为液态的含有中链脂肪酸三甘油酯的油脂，也可以使用作为医药品用的市售的制品。

作为多元羧酸与一元脂肪族醇的酯，例如可以举出：己二酸二乙酯、己二酸二异丙酯等在常温下为液态的己二酸二酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二辛基十二烷基酯等在常温下为液态的癸二酸二酯等碳原子数2～12的二羧酸和碳原子数1～20的一元脂肪族醇的在常温为液态的二酯。

作为碳酸酯，可以举出：碳酸与碳原子数2～10的二醇的环状碳酸酯、例如碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、碳酸亚乙烯酯等，优选碳酸亚丙酯。

上述的酯类溶剂中，优选肉豆蔻酸酯、中链脂肪酸三甘油酯混合物、癸二酸二酯、碳酸酯，更优选肉豆蔻酸异丙酯、辛酸及癸酸的三甘油酯混合物、癸二酸二乙酯、碳酸亚丙酯。

在本发明中，上述醇类溶剂、酰胺类溶剂及酯类溶剂也可以根据需要选择1种或2种以上进行使用。作为上述溶剂的含量，优选相对于粘合剂层总量为0.1重量％～20重量％，更优选为0.5重量％～15重量％。

作为液态的有机酸，例如可以举出：乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、异戊酸、己酸、葡萄花酸(庚酸)、辛酸、洋绣球酸(壬酸)等脂肪族单羧酸；油酸、亚油酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸等脂肪族不饱和单羧酸；乳酸(DL-乳酸、或者L-乳酸及/或D-乳酸和乳酸酐的混合物)等羟基羧酸；甲氧基乙酸等用烷氧基进行取代的液态的羧酸；甲磺酸等磺酸等。

上述液态的有机酸具有辅助卡巴拉汀溶解的功能，其结果，可在粘合剂层中高浓度地含有低溶解性的卡巴拉汀，并且，也可以提高分散性，进而，具有提高经皮吸收性的效果。从这样的观点考虑，上述液态的有机酸中，可优选使用日本药典乳酸、油酸，可特别优选使用日本药典乳酸。

在本发明中，也可以根据需要含有从上述液态的有机酸中选择的1种或2种以上。作为液态的有机酸的含量，优选相对于粘合剂层总量为0.1重量％～20重量％，更优选为0.5重量％～15重量％。

作为羧酸盐，可以举出：脂肪族单羧酸、脂环式单羧酸、脂肪族二羧酸等的盐。

作为脂肪族单羧酸，可以举出例如乙酸、丁酸、己酸等碳原子数为2～7的短链脂肪酸、例如辛酸、癸酸等碳原子数8～11的中链脂肪酸、例如肉豆蔻酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸等碳原子数12以上的长链脂肪酸、例如乙醇酸、乳酸、3-羟基丁酸、扁桃酸等羟基单羧酸、例如甲氧基乙酸等用烷氧基取代的单羧酸、例如乙酰丙酸等酮单羧酸等。

作为脂环式单羧酸，可以举出例如环己烷羧酸等碳原子数为6～8的脂环式单羧酸。

作为脂肪族二羧酸，可以举出例如癸二酸、己二酸、苹果酸、马来酸、富马等。

作为优选的羧酸，可以举出：碳原子数12以上的长链脂肪酸、羟基单羧酸，例如可以举出：肉豆蔻酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、乳酸。更优选为油酸、乳酸。

作为上述羧酸的盐，例如可以举出：钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐等碱土类金属盐、胺盐，但从获得的难易度、稳定性及经皮吸收性的提高效果的观点考虑，可优选使用钠盐。

另外，作为内酯，可以举出例如抗坏血酸、异抗坏血酸等五元环内酯等。

在本发明的贴剂中，如果考虑药剂的稳定性提高效果、或经皮吸收性提高效果，则也可优选使用油酸钠、乳酸钠、抗坏血酸或异抗坏血酸作为羧酸盐或内酯。

作为在本发明的贴剂中含有羧酸盐或内酯时的粘合剂层中的含量没有特别限定，优选相对于卡巴拉汀1摩尔为0.1摩尔以上且5摩尔以下，进一步优选为0.2摩尔以上且3摩尔以下。在相对于卡巴拉汀1摩尔的添加量比0.1摩尔少的情况下，有时无法得到充分的经皮吸收性提高效果，在相对于卡巴拉汀1摩尔的添加量比5摩尔多的情况下，有时粘合特性等制剂物性变差。

作为表面活性剂，可以举出：聚氧乙烯单月桂酸酯等聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇四油酸酯等聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯等聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯等山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油单油酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬化蓖麻油等甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯油基醚等聚氧乙烯高级脂肪族醇醚、聚氧乙烯壬基苯基醚等聚氧乙烯烷基苯基醚、Pluronic L-31、Pluronic L-44等聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物等非离子性表面活性剂、月桂基硫酸钠等烷基硫酸钠类等阴离子性表面活性剂、烷基三甲基铵盐、烷基二甲基铵盐等阳离子性表面活性剂、烷基二甲基氧化胺、烷基羧基甜菜碱等两性表面活性剂，可以从上述表面活性剂中选择1种或2种以上进行使用。

上述表面活性剂中，从提高经皮吸收性的方面考虑，优选在常温下为液态的非离子性表面活性剂，更优选在常温下为液态的山梨糖醇酐脂肪酸酯，特别优选山梨糖醇酐单月桂酸酯。

在本发明的贴剂中，作为含有表面活性剂时的在粘合剂层中的含量，优选为0.01重量％～10重量％，更优选为0.1重量％～5重量％。

在本发明的贴剂中，通过以如上所述的含量及含量比含有热塑性弹性体和不挥发性烃油而形成的粘合剂层，可以发挥良好的皮肤粘合性，粘合剂层中也可以根据需要含有增粘剂。

在此，所谓增粘剂为通常在贴剂的领域中为了赋予皮肤粘合性而通用的树脂，可以举出例如松香类树脂、多萜树脂、香豆酮-茚树脂、石油类树脂、萜烯-酚醛树脂、脂环族饱和烃树脂等，可以从上述增粘剂中选择1种或2种以上进行使用。

但是，在粘合剂层中含有增粘剂的情况下，从降低皮肤刺激性等的观点考虑，粘合剂层中的增粘剂的含量设为10重量％以下。该含量优选为5重量％以下，更优选为2重量％以下，进一步优选为1重量％以下，最优选不含增粘剂。即，从贴剂与皮肤粘合性的关联考虑，增粘剂的含量可根据热塑性弹性体及不挥发性烃油的种类、含量、及其含量比进行调整，在不含有增粘剂而得到充分的皮肤粘合性的情况下，不需要增粘剂。

在形成本发明的贴剂的粘合剂层中，也可以在不损伤本发明的特征的范围内含有赋形剂、分散剂、稳定化剂、增稠剂、软化剂、增香剂、着色剂等、制剂学上一般的添加剂作为任意成分。

作为本发明中所使用的用赋形剂，例如可以举出：硅酸酐、轻质硅酸酐、含水硅酸等硅化合物；乙基纤维素、甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素等的纤维素衍生物；聚乙烯基醇等合成水溶性高分子；干燥氢氧化铝凝胶、含水硅酸铝等铝化合物；高岭土、氧化钛等颜料等。

在本发明中，可以根据需要从上述的物质中选择1种或2种以上进行使用。

作为本发明中所使用的分散剂，可以举出：阿拉伯树胶、海藻酸丙二醇酯、二辛基磺基琥珀酸钠、卵磷脂等。

作为本发明中所使用的稳定化剂，可以举出：硬脂酸锌、明胶、葡聚糖、聚维酮等。

作为本发明中所使用的增稠剂，可以举出：羧基乙烯基聚合物、黄原胶、黄蓍胶、刺槐豆胶等。

作为本发明中所使用的软化剂，例如可以举出：杏仁油、菜籽油、棉籽油/大豆油混合物、加工油、牛脂等油脂类；精制羊毛脂等蜡类；乳酸鲸蜡酯等在常温下为固体状的酯类；聚异戊二烯橡胶、聚丁烯、生橡胶等橡胶类；结晶纤维素等高分子；尿囊素等。

在本发明中、可以根据需要从上述的物质中选择1种或2种以上进行使用。

作为本发明中所使用的增香剂，可以举出：d-樟脑、dl-樟脑、d-龙脑、dl-龙脑、肉桂醛、薄荷油、dl-薄荷醇、l-薄荷醇等。

作为本发明中所使用的着色剂，可以举出：铁丹、黄氧化铁、黄色三氧化二铁、炭黑等。

本发明的贴剂可在载体上延展包含上述构成的粘合剂层来制备。

在本发明中，作为“载体”没有特别限定，可以使用作为贴剂用通用的载体。例如可以举出：聚乙烯、聚丙烯等伸缩性或非伸缩性的织布、无纺布、聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯等膜、或者氨酯、聚氨酯等发泡性载体。上述可单独使用，也可以使用层叠了多种而成的载体。进而，为了防止静电在载体上蓄积，也可以在构成载体的上述织布、无纺布、膜等中含有防静电剂。另外，为了得到与粘合剂层的良好的锚定性，可以使用无纺布或者织布、或上述和膜的层叠体作为载体。载体的厚度，对于膜而言，通常为10μm～100μm，优选为15μm～50μm，对于织布、无纺布、发泡性载体等多孔性片材，通常为50μm～2,000μm，优选为100μm～1,000μm。

另外，本发明的贴剂也可以具备贴剂的领域中一般的剥离衬层。作为剥离衬层，可以使用玻璃纸、聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯、聚苯乙烯等树脂膜、铝膜、发泡聚乙烯膜或发泡聚丙烯膜等、或者上述中2种以上的层叠物，进而，也可以使用对上述进行了硅酮加工的剥离衬层、进行了氟树脂加工的剥离衬层、实施了压花加工、亲水性加工、疏水性加工等的剥离衬层等。该剥离衬层的厚度通常为10μm～200μm，优选为15μm～150μm。

本发明的贴剂，例如可通过如下操作制造：将热塑性弹性体及卡巴拉汀或其盐分别溶解于不挥发性烃油，溶解或分散于甲苯等溶剂，制备粘合剂层形成用的涂液，将得到的涂液涂布在载体上，接着进行干燥。在使用剥离衬层的情况下，可以在粘合剂层上压合剥离衬层从而进行层叠。或者，也可以在剥离衬层上涂布上述涂液并进行干燥，在剥离衬层的表面形成粘合剂层，然后，将载体压合在粘合剂层上进行贴合。粘合剂层形成用的涂液，例如可以使用辊涂机、模涂机、凹版辊涂机、逆转辊涂机、吻合辊涂机、浸渍辊涂机、棒涂机、刀涂机、喷雾涂布机等惯用的涂布机进行涂布。另外，上述涂液的干燥优选在加热下、例如40℃～150℃左右的温度下进行。干燥后的含有卡巴拉汀的粘合剂层优选为10g/m²～1000g/m²，更优选为20g/m²～800g/m²。

本发明的贴剂也可以为在载体上形成了保持药物的储存层及粘合剂层来代替保持药物的粘合剂层的形态的贴剂(第二实施方式的贴剂)。

在这种贴剂中，保持药物的储存层(以下，也简称为“药物储存层”)含有卡巴拉汀或其盐，粘合剂层相对于热塑性弹性体及该弹性体100重量份含有超过50重量份且800重量份以下的不挥发性烃油。另外，粘合剂层也可以含有增粘剂，该增粘剂的粘合剂层中的含量为10重量％以下。

作为构成药物储存层的成分，没有特别限定，例如可以举出专利文献2中记载的成分。另外，粘合剂层中使用的“热塑性弹性体”及“不挥发性烃油”可用作药物储存层的构成成分。

作为卡巴拉汀的盐的具体例，与上述的第一实施方式的贴剂中例示的盐相同。另外，从药物储存层中的分散性及经皮吸收性的观点考虑，优选使用游离(碱)型的卡巴拉汀。

贴剂中的药物的含量没有特别限定，但如果考虑药物储存层中的分散性及经皮吸收性，则在药物储存层中优选为1重量％～30重量％，进一步优选为2.5重量％～25重量％，最优选为4重量％～20重量％。

粘合剂层中使用的“热塑性弹性体”与上述的第一实施方式的贴剂的“保持药物的粘合剂层”中的“热塑性弹性体”意义相同，其优选实施方式也相同。粘合剂层中的热塑性弹性体含量优选为8重量％～66重量％，更优选为10重量％～65重量％，特别优选为12重量％～64重量％。

粘合剂层含有的“不挥发性烃油”与上述的第一实施方式的贴剂的“保持药物的粘合剂层”中的“不挥发性烃油”意义相同，其优选实施方式也相同。粘合剂层优选以相对于热塑性弹性体100重量份为超过50重量份且800重量份以下的重量比含有不挥发性烃油。如不挥发性烃油相对于热塑性弹性体100重量份的含量比800重量份多，则难以维持粘合剂层的形状。另一方面，如果不挥发性烃油的含量为50重量份以下，则有时存在由于粘合剂变得过硬而无法得到充分的皮肤粘合性的倾向，特别是有时在贴附时相对于皮肤的运动的追随性变差，在贴附中脱落。从这样的观点考虑，粘合剂层中的不挥发性烃油的含量优选相对于热塑性弹性体100重量份为51重量份～800重量份，进一步优选为60重量份～600重量份，最优选为70重量份～500重量份。

另外，粘合剂层中的不挥发性烃油的含量优选为23.5重量％～88重量％，进一步优选为25重量％～85重量％，最优选为26.5重量％～83重量％。

在药物储存层中应用“热塑性弹性体”及“不挥发性烃油”的情况下，热塑性弹性体和不挥发性烃油优选相对于热塑性弹性体100重量份以10～1200重量份的比例使用不挥发性烃油，更优选以50～800重量份的比例使用。

从提高药物储存层中的卡巴拉汀的分散性及经皮吸收性的观点考虑，药物储存层也可进一步含有选自醇类溶剂、酰胺类溶剂、酯类溶剂、液态的有机酸、羧酸盐、内酯、及表面活性剂中的1种或2种以上。

所述醇类溶剂、酰胺类溶剂、酯类溶剂、液态的有机酸、羧酸盐、内酯、及表面活性剂的各自的优选实施方式及药物储存层中的含量，与上述的第一实施方式的贴剂的“保持药物的粘合剂层”中的优选实施方式及药物储存层中的含量相同。

通过以如上所述的含量及含量比含有热塑性弹性体和不挥发性烃油而形成粘合剂层，可发挥良好的皮肤粘合性，粘合剂层中也可以根据需要含有增粘剂。

在此所谓的“增粘剂”与上述的第一实施方式的贴剂的“保持药物的粘合剂层”中的“增粘剂”意义相同，其优选实施方式也相同。粘合剂层中的增粘剂的含量设为10重量％以下。该含量优选为5重量％以下，更优选为2重量％以下，进一步优选为1重量％以下，最优选不含增粘剂。另外，从与贴剂的皮肤粘合性的关联考虑，增粘剂的含量可根据热塑性弹性体及不挥发性烃油的种类、含量、及其含量比进行调整。

在该第二实施方式的贴剂中的药物储存层及粘合剂层中，也可以在不损伤本发明的特征的范围内含有赋形剂、分散剂、稳定化剂、粘稠剂、抗氧化剂、软化剂、增香剂、着色剂等、制剂学上一般的添加剂作为任意成分。所述各添加剂的优选实施方式与上述的第一实施方式的贴剂的优选实施方式相同。

该第二实施方式的贴剂可在载体上延展包含上述构成的药物储存层及粘合剂层来制备。在此所谓的“载体”与上述的第一实施方式的贴剂的“载体”意义相同，其优选实施方式也相同。

另外，该第二实施方式的贴剂也可以具备贴剂的领域中一般的剥离衬层。在此所谓的“剥离衬层”与上述的第一实施方式的贴剂的“剥离衬层”意义相同，其优选形态也相同。

该第二实施方式的贴剂中，药物储存层，例如可将药物及聚合物溶解于溶剂后涂布在载体上并干燥来得到，或者涂布在剥离衬层上并干燥，在剥离衬层的表面形成药物储存层，然后，将载体压合在药物储存层上进行贴合。粘合剂层可通过如下操作制造：将热塑性弹性体及药物或其盐分别溶解于不挥发性烃油，溶解或分散于甲苯等溶剂，制备粘合剂层形成用的涂液，将得到的涂液涂布在上述药物储存层上、或者剥离衬层上，接着，进行干燥。在剥离衬层上形成粘合剂层的情况下，通过之后压合于药物储存层进行贴合，可以得到贴剂。药物储存层及粘合剂层形成用的涂液，例如可以使用辊涂机、模涂机、凹版辊涂机、逆转辊涂机、吻合辊涂机、浸渍辊涂机、棒涂机、刀涂机、喷雾涂布机等惯用的涂布机进行涂布。另外，上述涂液的干燥优选在加热下、例如40℃～150℃左右的温度下进行。干燥后的含有药物的粘合剂层优选为10g/m²～1000g/m²，更优选为20g/m²～800g/m²。

实施例

下面，举出实施例及比较例进一步对本发明具体地进行说明，但本发明并不限定于上述实施例以及比较例。

[实施例1～10]含有卡巴拉汀的贴剂的制备

按照表1所示的处方称取构成粘合剂层的各成分。首先，将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)/苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物(SI)混合物(KRAYTON公司制“KRAYTOND1119”(重均分子量：207500)、JSR公司制“JSR SIS5505”、“JSR SIS5229”)相对于该混合物100重量份溶解于230重量份的甲苯。在上述溶解液中加入液体石蜡(Sonneborn公司制的“KAYDOL”、“Hydrobrite 550PO”、“Hydrobrite HV”)卡巴拉汀并混合搅拌，制备粘合剂层形成用的涂液。

另外，将上述涂液涂布于硅酮处理后的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制膜来制备(剥离衬层)，使干燥后的粘合剂层中的卡巴拉汀含量为1.8mg/cm²。在80℃的烘箱中干燥1小时后，在该粘合剂层的表面层压PET制膜(载体)，裁断成15cm×30cm的大小，得到目标贴剂。需要说明的是，表中的SIS/SI比为重量比。

[表1]

[比较例1]

在表1的实施例1的处方中，代替苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物/苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物混合物，称取市售的热固化性感压性丙烯酸类粘合剂(“Duro tak 87-2194”、Henkel公司制、固体成分含量＝40重量％)使固体成分含量与表1的热塑性弹性体含量相同并添加液体石蜡，溶解并加入卡巴拉汀进行混合搅拌，制备粘合剂层形成用的涂液。

将该涂液涂布于硅酮处理后的PET制膜(剥离衬层)，以干燥后的粘合剂层重量为100g/m²的方式制备，在80℃的烘箱中干燥60分钟，但未固化，无法得到贴剂。

[比较例2、3]

按照表2所示的处方称取构成粘合剂层的各成分，与实施例1同样地制备贴剂，但关于比较例2，无法得到充分的粘合性，关于比较例3，无法维持粘合剂层，无法进行评价。

[表2]

[试验例1]粘合特性试验

<剥离强度>

将裁断成25mm×300mm的贴剂贴附于不锈钢(SUS304)板，测定沿180°方向以300mm/min的速度剥离时的应力。

<初粘性>

在倾斜角为30°的斜面中，其贴附了以100mm宽度裁断的贴剂，测定经由100mm的助跑道滚动1/32英寸～1英寸的球，在贴剂上在停留5秒以上的最大的球的公称直径。

<保持力>

将裁断成25mm×300mm的贴剂贴附于不锈钢(SUS304)板，沿90°方向施加25g的负载60分钟，测定剥离的距离。

<溢出>

将实施例及比较例中制备的贴剂的端部，自载体的上面用指尖压缩，依据下述基准评价溢出的程度。

A：即使进行压缩，粘合层也完全未溢出。

B：即使进行压缩，粘合层也几乎未溢出。

C：压缩时，粘合层发生变形从载体中溢出，但放开压缩时复原。

D：压缩时，粘合层发生变形从载体溢出，即使放开压缩也不复原。

<入浴时剥离的程度>

将实施例及比较例中制备的贴剂冲切成直径36mm的圆形，贴附于5名健康志愿者的的胸部，依据下述基准评价入浴时的剥离的程度。

A：5名均未剥离。

B：1～2名发现端部的剥离，但未脱落。

C：1～2名贴剂脱落。

D：3名以上脱落。

在上述粘合特性试验中，将测定结果示于表3。

[表3]

物性

实施例1

实施例2

实施例3

实施例4

实施例5

实施例6

实施例7

实施例8

实施例9

实施例10

剥离强度(N/25mm)

1.07

1.16

3.63

4.38

4.65

3.63

2.29

3.38

2.74

2.82

初粘性

24

26

20

32以上

30

32以上

30

26

保持力(mm)

-

4

0

8

5

2

50

溢出

B

C

A

B

C

D

B

A

入浴时剥离

C

D

B

A

B

C

由表3可知，本发明的实施例的各贴剂显示适度的剥离强度和充分的粘性。另外，在使用高粘度的液体石蜡的情况下，剥离强度及保持力优异，另外，通过调整液体石蜡含量，可得到粘合层的溢出少，入浴时的剥离也少的制剂。

[试验例2]生物体外(in vitro)皮肤透过性试验

依据国际公开第2006/093139号小册子中所记载的方法,安装于Wister系雄性大鼠(5周龄)的腹部抽出皮肤安装于立式Franz扩散池。将在实施例1～3的各贴剂及载体上形成药物层及粘合剂层而成的市售的含有卡巴拉汀的贴剂(卡巴拉汀含量＝1.8mg/cm²)分别冲切成面积1.0cm²的圆形，作为试样，贴附于扩散池的大鼠皮肤上(n＝3)。接收侧使用10体积％乙醇生理食盐水，经时地将受体溶液中的卡巴拉汀含量利用高效液相色谱(HPLC)进行定量。将HPLC的测定条件表示如下。

<HPLC测定条件>

HPLC系统：高效液相色谱(LC2010C)株式会社岛津制作所制

柱：ODS、4.6mmφ×15cm、5μm

柱温：25℃、

流动相：缓冲液/甲醇＝50/50、

(缓冲液；5.0mM 1-庚烷磺酸钠、1体积％磷酸)

检测波长：220nm、

流量：0.8mL/min.

在上述皮肤透过性试验中，在试样贴附后24小时求得透过大鼠皮肤的卡巴拉汀量，示于表4。

[表4]

由表4显示，本发明的实施例1～3的各贴剂的每单位面积的卡巴拉汀含量比同量的市售的含有卡巴拉汀的贴剂多，在实施例4～10中为同等程度，皮肤透过性良好。

[试验例3]皮肤一次刺激性试验

在贴附开始日的3日前用电推子将kbs:JW雌性家兔(17周龄)的背部被毛剃毛，将实施例1的贴剂和市售的含有卡巴拉汀的贴剂分别裁断成2.5cm见方贴附于皮肤(n＝3)。载置油纸使其覆盖贴附位置，用UNDERLAP TAPE(Nichiban株式会社制)进行卷绕使其覆盖从胸部至腹部整体，进而使佩带家兔用外套(BJ03、BIORESEARCH CENTER株式会社制)。固定24小时后，除去试样，在除去后第1小时、第24小时、第48小时、及第72小时基于J.Pharmacol.Exp.Ther.82,377-390(1944)中记载的方法评价皮肤刺激反应的程度。

即，在上述各时间下，依据下述评价基准对红斑及痂皮形成以及水肿形成进行评价，进行计分。求出各评价分数的平均值，算出一次评价值，对于上述各时间的平均评价值，求出各家兔的平均值，作为一次刺激性指数P.I.I.(Primary Irritation Index)。P.I.I.值最低为0、最高为8，区分为示于表5的4个皮肤一次刺激反应的分类。

<皮肤刺激反应的评价基准>

[红斑及痂皮的形成]

未确认到红斑；0分

确认到非常轻微的(勉强可识别程度的)红斑；1分

确认到明显的红斑；2分

确认到中等程度至高度的红斑；3分

确认到高度的红斑至妨碍红斑的评分程度的痂皮的形成；4分

[水肿的形成]

未确认到水肿；0分

确认到非常轻微的(勉强可识别程度的)水肿；1分

确认到轻微的水肿(可识别明显膨隆产生的明显的边缘)；2分

确认到中等程度的水肿(约1mm的膨隆)；3分

确认到高度的水肿(1mm以上的膨隆和超过曝露范围的扩展)；4分

[表5]

皮肤一次刺激反应的分类	P.I.I.
		无刺激性	0～0.4
弱刺激性	0.5～1.9
		中等程度的刺激性	2～4.9
强刺激性	5～8

将皮肤一次刺激性试验的结果示于表6。

[表6]

	P.I.I
		实施例2	0
实施例5	0
		实施例8	0
实施例9	0
		实施例10	0
市售的含有卡巴拉汀的贴剂	2.92

根据表6市售的含有卡巴拉汀的贴剂的P.I.I.值为2.92，显示中等程度的刺激性。与此相对，实施例的贴剂的P.I.I.值为0，评价为无刺激性，显示皮肤刺激性低。

[试验例4]稳定性试验

在与市售的卡巴拉汀制剂相同的包装材料中封入实施例1及9中得到的制剂，与市售的卡巴拉汀制剂一同在40℃、75％RH下保管。来自初期及保管后(1个月后和3个月后)的制剂中的粘合剂层溶解于THF，用HPLC对卡巴拉汀含量进行定量，比较保管后相对于初期值的药物残留率。

上述稳定性试验中的测定结果示于表7。

[表7]

物性	实施例1	实施例9	市售的含有卡巴拉汀的贴剂
				1个月后药剂残留率	99.1	98.6	99.1
3个月后药剂残留率	-	99.2	97.2

根据表7，本发明的实施例1及9显示与市售的卡巴拉汀贴剂同等程度的稳定性。

[实施例11]含有卡巴拉汀的贴剂的制备

按照表8所示的处方称取构成药物储存层的各成分。首先，将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)/苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物(SI)混合物(KRAYTON公司制“KRAYTOND1119”(重均分子量：207500))相对于该混合物100重量份溶解于230重量份的甲苯。在上述溶解液中加入液体石蜡(Sonneborn公司制“Hydrobrite HV”)、卡巴拉汀并混合搅拌，制备药物储存层形成用的涂液。

将上述涂液涂布于硅酮处理后的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制膜(剥离衬层)来制备，使干燥后的药物储存层中的卡巴拉汀含量为1.8mg/cm²。在80℃的烘箱中干燥1小时后，在该药物储存层的表面层压PET制膜(载体)，得到目标药物储存层。

另一方面，按照表8所示的处方称取构成粘合剂层的各成分。首先，将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)/苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物(SI)混合物(KRAYTON公司制“KRAYTON D1119”(重均分子量：207500))相对于该混合物100重量份溶解于230重量份的甲苯。在上述溶解液中加入液体石蜡(Sonneborn公司制“Hydrobrite HV”)并混合搅拌，制备粘合剂层形成用的涂液。

将上述涂液涂布于硅酮处理后的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制膜(剥离衬层)来，使干燥后的粘合剂层重量为100g/m²。在80℃的烘箱中干燥1小时后，在该粘合剂层的表面层压药物储存层，裁断成15cm×30cm的大小，得到目标贴剂。

[表8]

*1：表中的数值表示药物储存层以及粘合剂层中的含量(重量％)。

将实施例11的贴剂供于上述的试验例2(生物体外皮肤透过性试验)，在试样贴附后24小时求得透过大鼠皮肤的卡巴拉汀量，示于表9。

[表9]

贴剂	试样贴附后24小时的卡巴拉汀皮肤透过量(μg/cm²)
		实施例1	380
市售的含有卡巴拉汀的贴剂	360

由表9显示，本发明的实施例1的贴剂的每单位面积的卡巴拉汀含量为与同量的市售的含有卡巴拉汀的贴剂同等程度，皮肤透过性良好。

将实施例11的贴剂供于上述的试验例3(皮肤一次刺激性试验)，评价皮肤刺激性。将其结果示于表10。

[表10]

	P.I.I
		实施例11	0
市售的含有卡巴拉汀的贴剂	2.92

根据表10，市售的含有卡巴拉汀的贴剂的P.I.I.值为2.92，显示中等程度的刺激性。与此相对，实施例11的贴剂的P.I.I.值为0，评价为无刺激性，显示皮肤刺激性低。

工业上的可利用性

综上所述，根据本发明，可提供一种具有充分的皮肤粘合性的同时皮肤刺激性低、且卡巴拉汀的皮肤透过性良好、显示充分的经皮吸收性的卡巴拉汀的贴剂。

本申请以在日本申请的日本特愿2012-133268、日本特愿2012-230286、日本特愿2012-230287、日本特愿2012-230284及日本特愿2012-230285为基础，这些内容均包含在本说明书中。

Claims

1.一种贴剂，其为在载体上形成有用于保持药物的粘合剂层的贴剂，其中，

所述粘合剂层任选进一步含有增粘剂，该增粘剂在粘合剂层中的含量为5重量％以下，

所述粘合剂层中不挥发性烃油的含量为35重量％以上且83重量％以下。

2.根据权利要求1所述的贴剂，其中，粘合剂层中不挥发性烃油的含量相对于热塑性弹性体100重量份为超过150重量份且250重量份以下。

3.根据权利要求1或2所述的贴剂，其中，粘合剂层中不挥发性烃油的含量为50重量％以上且70重量％以下。

4.根据权利要求1或2所述的贴剂，其中，不挥发性烃油为液体石蜡。

5.根据权利要求1或2所述的贴剂，其中，不挥发性烃油在40℃下的运动粘度为80mm²/s以上。

6.根据权利要求1或2所述的贴剂，其中，热塑性弹性体为苯乙烯类嵌段共聚物。

7.根据权利要求6所述的贴剂，其中，苯乙烯类嵌段共聚物为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。

8.根据权利要求6所述的贴剂，其中，苯乙烯类嵌段共聚物为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物。

9.根据权利要求1或2所述的贴剂，其中，在粘合剂层中不含增粘剂。

10.根据权利要求1或2所述的贴剂，其中，在粘合剂层中不含抗氧化剂。