TWI501790B - Contains percutaneous absorption preparations from Donepezil - Google Patents

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TWI501790B
TWI501790B TW100114873A TW100114873A TWI501790B TW I501790 B TWI501790 B TW I501790B TW 100114873 A TW100114873 A TW 100114873A TW 100114873 A TW100114873 A TW 100114873A TW I501790 B TWI501790 B TW I501790B
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Kazunosuke Aida
Yasunari Michinaka
Kenji Atarashi
Yasunori Takada
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Hisamitsu Pharmaceutical Co
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Description

含有多奈派齊(donepezil)的經皮吸收製劑
本發明係有關含有降低皮膚刺激性之多奈派齊之經皮吸收製劑及其製造方法，以及降低含有多奈派齊的經皮吸收製劑對皮膚的刺激之方法。
多奈派齊係乙醯膽鹼酶抑制劑，為阿茲海默氏症有效的治療藥物。目前可利用的多奈派齊製劑僅為含多奈派齊鹽酸鹽之口腔崩解錠，及細粒劑等經口投藥劑。然而，使用經口製劑時，無法避免會在肝臟代謝及分解，且發現在消化器官的副作用，以及一時性的急遽血中濃度上升的情況。
進而，期待多奈派齊治療效果的阿茲海默氏症患者以高齡者居多。因此，由於消化器官功能降低，無法固定經口投藥的生物利用率的一定性，進而有時亦出現遵囑性(compliance)的問題。另外，與阿茲海默氏症同樣期待多奈派齊治療效果的唐氏症及注意力不足過動障礙症的患者大多為幼兒。因此，有時多奈派齊會出現嚴重的副作用，進而與高齡者同樣有遵囑性的問題。
為了降低如上所述經口投藥劑之問題點及副作用，近年來已有許多提案取代經口劑的製劑之含有多奈派齊的經皮吸收製劑。然而一般皮膚不會讓藥物穿透，自皮膚難以吸收治療有效量的藥物至體內，而使含有多奈派齊的經皮吸收製劑具有充分的藥物皮膚通透性，成為一課題。於專利文件1中提案有除了多奈派齊之外，亦含有選自高級醇、高級醇之乳酸酯、高級脂肪酸與低級醇形成之酯類，以及碳數6～18的脂肪酸與丙二醇形成之酯類之經皮吸收製劑之經皮適用製劑。另外，專利文件2中記載含有相當於黏著劑總重量9～50重量%之含Type B結晶型多奈派齊之多奈派齊及/或其鹽之經皮吸收型製劑，具有優異的皮膚通透性。
已知具類固醇結構之類固醇類一般具有抗發炎效果，但如專利文件3記載，膽固醇並不具有抗發炎活性。另外專利文件4中記載膽固醇於含有雙磷酸鹽的貼劑型經皮吸收製劑中，具有抑制皮膚刺激性之效果。
先前技術文件
專利文件
專利文件1：美國專利US6815454號說明書
專利文件2：特開2007-302582號公報
專利文件3：特開平4-501415號公報
專利文件4：國際公開2009/075258號公報
然而本發明團隊發現先前的含有多奈派齊的經皮吸收製劑，於適用的局部皮膚，產生搔癢、紅潮、起疹、疼痛、濕疹及皮膚炎等對皮膚的刺激。因此，為了降低對皮膚的刺激性，使經皮吸收製劑中的多奈派齊的含量降低後，雖可減輕對皮膚的刺激性，但卻發現無法確保治療所必須的多奈派齊的皮膚通透速度(一定時間內的吸收量)。
因此，本發明之一實施方式係以提供對皮膚刺激小，具有充分的多奈派齊的皮膚通透速度，且含有1種以上選自多奈派齊及其藥學上許可之鹽之藥物之經皮吸收製劑為目的。
本發明團隊為解決上述課題反覆進行專心研究，發現含多奈派齊與降低皮膚刺激劑之經皮吸收製劑，對皮膚的刺激性小，且具有充分的多奈派齊的皮膚通透速度，本發明遂至完成。
本發明之一實施方式係提供含有1種以上選自多奈派齊及其藥學上許可之鹽之藥物，且含有降低皮膚刺激劑之經皮吸收製劑。藉由前述之經皮吸收製劑，於適用於皮膚時，可提供具有治療所必須的藥物的皮膚通透速度，同時亦可使因藥物對皮膚的刺激降低，且含有1種以上選自多奈派齊及其藥學上許可之鹽之藥物之經皮吸收製劑。
上述之降低皮膚刺激劑可由1種以上選自膽固醇、膽固醇衍生物以及膽固醇類似物之固醇類化合物所構成。藉此，可達成更大的多奈派齊的皮膚通透速度，同時可降低對皮膚刺激。
上述之降低皮膚刺激劑含量當以經皮吸收製劑全量為基準時可為0.5～5質量%。
根據本發明可提供對皮膚刺激小，具有充分的多奈派齊的皮膚通透速度，且含有1種以上選自多奈派齊及其藥學上許可之鹽之藥物之經皮吸收製劑。另外本發明亦可提供降低皮膚刺激之含有多奈派齊的經皮吸收製劑之製造方法，以及含有多奈派齊的經皮吸收製劑較低皮膚刺激之方法。
本發明之一實施方式係提供含有至少1種以上選自多奈派齊及其藥學上許可之鹽之藥物，及含有降低皮膚刺激劑之經皮吸收製劑。
多奈派齊(2-[(1-苄基-4-呱啶基)甲基]-5,6-二甲氧基茚-1-酮)係藉由可逆性地抑制能夠分解乙醯膽鹼的乙醯膽鹼酶，使腦內乙醯膽鹼量增加，而活化腦內膽鹼作用的中樞神經系統。適用於抑制阿茲海默氏症的進行。使用的藥物可為游離體的多奈派齊，亦可為藥學上許可之多奈派齊之鹽，也可為該等2種以上的組合。並未特別限定藥學上許可之鹽，可為無機鹽或有機鹽，無機鹽可舉出例如鹽酸鹽、溴酸鹽及矽酸鹽等，以鹽酸鹽為佳。有機鹽可舉出例如醋酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽及馬來酸鹽等，以醋酸鹽為佳。
經皮吸收製劑中，含有1種以上選自多奈派齊及其藥學上許可之鹽之藥物的含有量若為治療有效量即可，依經皮吸收製劑的種類而異，但一般以經皮吸收製劑全量為基準時可為4～50質量%，5～30質量%，更佳6～15質量%最佳。若為該含量，可使經皮吸收製劑之降低因多奈派齊的皮膚刺激，以及達成充分的多奈派齊的皮膚通透速度獲得兩立。且本說明書中經皮吸收製劑的全量係意指含有藥物部分的全質量。於軟膏劑、乳霜劑、凝膠劑、凝膠狀乳霜劑、擦劑及乳液劑等劑型時係指其全質量，於水性貼布劑、貼布劑及經皮吸收型貼劑等劑型時係意指除去支持體部分之質量，為噴霧劑及氣膠劑等劑型時係意指去除容器部分之部分的質量。
表現藥物對皮膚刺激機轉之一，係針對表皮細胞的免疫反應的各種研究。表皮細胞會放出細胞激素、化學趨素、發炎調解物質及細胞生長因子等許多發炎反應物質至細胞外，及藉由於細胞上表現細胞激素接受器、黏著因子及MHC class II而扮演於皮膚免疫中重要的角色(皮膚免疫手冊(中外醫學社))。
例如表皮細胞釋出之與發炎反應有關之物質介白素(IL)-1α、IL-10、IL-12、IL-18、TNF-α、GM-CSF、IL-6、IL-7、IL-15、TFG-α、amphiregulin、HB-EGF、bFGF、VEGF、PDGF、SCF、INF-β、INF-γ、TGF-β、MIP-3α、IP-9、IP-10、Mig、IL-8、GROα、RANTES、MCP-1、TRAC、前列腺素、白三烯素、P物質(Substance P)、活性氧及含氮氧化物，相當多元且各自具有複雜的交互作用而調解免疫反應。
因此，本說明書中降低皮膚刺激係意指於使用表皮細胞之in vitro試驗中，因使用藥物而使前列腺素2(PGE2)、IL-1α、IL-6、IL-8等，亦即皮膚刺激媒介的產生減少，以及/或於in vivo試驗中，因藥物而產生的紅斑、痂皮及浮腫等皮膚刺激被降低之意。皮膚刺激可藉由例如後述之皮膚刺激指數(Primary Irritation Index,PII)而評價。
降低皮膚刺激劑可使用例如氫氧化鋁、氧化鈦、蔗糖脂肪酸酯、依地酸鹽、聚甘油脂肪酸酯、對苯二酚配糖體、泛硫乙胺、傳明酸、卵磷脂以及類固醇性及非類固醇性抗發炎劑。本發明團隊發現多奈派齊之降低皮膚刺激劑以膽固醇、膽固醇衍生物及膽固醇類似物等固醇類化合物為佳。
已知膽固醇係(3β)-膽甾-5-烯-3-醇膽甾-5-烯-3β-醇，為高等動物細胞膜的必須成分。膽固醇衍生物係意指天然或合成的膽固醇衍生物，可舉出例如於部分羥基結合有脂肪酸之酯體之醯基膽固醇。另外，膽固醇類似物係意指天然或合成的膽固醇類似物，可舉出例如來自植物細胞的穀固醇、豆固醇、岩藻固醇、菠菜固醇、菜油固醇及菜籽固醇等植物固醇、來自真菌的麥角固醇等。
膽固醇、膽固醇衍生物以及膽固醇類似物被分類於類固醇類，屬於其中被稱為固醇類(類固醇醇)之亞群。經皮吸收製劑可含有該等固醇類化合物中的1種或2種以上之組合。由於該等固醇類化合物具有可降低因多奈派齊而造成的皮膚刺激之作用，藉由摻混該等化合物，可使因多奈派齊而造成的皮膚刺激降低。
降低皮膚刺激劑的含量依經皮吸收製劑種類而異，但一般以經皮吸收製劑全量為基準時可為0.1～30質量%，0.3～10質量%更佳，0.5～5質量%亦佳，0.5～3質量%最佳。0.1質量%以下時無法獲得充分的降低皮膚刺激效果，超過30質量%時，有時經皮吸收製劑會無法獲得充分的黏著性。
經皮吸收製劑以進而含有促進經皮吸收劑為佳。可使用之促進經皮吸收劑，若為先前發現具有於皮膚之促進經皮吸收作用之化合物即可。例如可舉出碳鏈數為6～20之脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、醯胺、醚類、芳香族系有機酸、芳香族系醇、芳香族系有機酸酯及醚(以上為飽和、不飽和均可，或可為環狀、直鏈狀、分支狀)、乳酸酯類、醋酸酯類、單萜烯系化合物、倍半萜烯系化合物、Azone、Azone衍生物、焦硫癸烷、甘油脂肪酸酯類、丙二醇脂肪酸酯類、山梨醇脂肪酸酯類(Span系)聚山梨醇酯(Tween系)、聚乙二醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯氫化蓖麻油系(HCO系)、聚氧乙烯基烷基醚類、蔗糖脂肪酸酯類以及植物油等。
具體可舉出辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉荳蔻酸、棕櫚酸、硬酯酸、異硬酯酸、油酸、亞油酸、亞麻油酸、月桂醇、肉荳蔻醇、油醇、異硬酯醇、鯨蠟醇、月桂酸甲酯、月桂酸己酯、月桂酸二乙醇胺、肉荳蔻酸異丙酯、肉荳蔻酸肉荳蔻酯、肉荳蔻酸辛基十二酯、棕櫚酸鯨蠟酯、水楊酸、水楊酸甲酯、水楊酸乙二酯、桂皮酸、桂皮酸甲酯、甲酚、乳酸鯨蠟酯、乳酸月桂酸酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、香葉醇、麝香草酚、丁香酚、松油醇、左旋薄荷醇、龍腦香、檸檬烯、異丁香酚、異龍腦香、橙花醇、樟腦、甘油單辛酸酯、甘油癸酸酯、甘油月桂酸酯、甘油油酸酯、山梨糖月桂酯、蔗糖月桂酯、聚山梨糖醇20、丙二醇、丙二醇單月桂酯、聚乙二醇月桂酯、聚乙二醇硬酯酯、聚氧乙烯月桂醚、HCO-60、吡喀硫代癸烷及橄欖油。其中以油醇、月桂醇、異硬酯醇、月桂酸二乙醇胺、甘油辛酯、甘油癸酯、甘油油酯、山梨糖月桂酯、丙二醇月桂酯、聚氧乙烯月桂醚及吡喀硫代癸烷特佳。其中以碳數6～20的脂肪酸為佳，特別以油酸為佳。促進經皮吸收劑可混合2種以上使用為佳。
藉由摻混促進經皮吸收劑，可達成充分的多奈派齊的皮膚通透速度。摻混油酸作為促進經皮吸收劑時，油酸含量一般以經皮吸收製劑全量為基準時為0.1～20質量%為佳，0.5～15質量%，5～10質量%，6～8質量%最佳。
經皮吸收製劑中，藥物與固醇類化合物之質量比可為20：1～1：10，10：1～1：5亦佳，進而可為5：1～1：1最佳。若為此質量比不會影響多奈派齊的皮膚通透速度，可減低對皮膚的刺激。另外，摻混油酸作為促進經皮吸收劑時，藥物與油酸之質量比為1：10～5：1，1：5～3：1亦佳，進而可為1：2～2：1最佳。若為該質量比不但可抑制皮膚刺激，亦可達成充分的多奈派齊的皮膚通透速度。
並未特別限制經皮吸收製劑之劑型，可舉出軟膏劑、乳霜劑、凝膠劑、凝膠狀乳霜劑、擦劑、乳液劑、噴霧劑、氣膠劑、水性貼布劑、貼布劑及經皮吸收型貼劑等。其中自附著性及吸收性之觀點而言，以實際上不含水的劑型之貼布劑及軟膏劑為佳。其中，含藥組成物容許來自原料或製造環境之1質量%以下的微量水份。
以下可舉出作為一實施方式之經皮吸收製劑之貼布劑。貼布劑係具備支持體，與於支持體的至少一面上層積有藥物層。藥物層係含有多奈派齊、1種以上之選自其藥學上許可之鹽之藥物、降低皮膚刺激劑及黏著基劑。降低皮膚刺激劑以含有1種以上選自膽固醇、膽固醇衍生物以及膽固醇類似物之固醇類化合物為佳。另外亦可進而含有油酸等促進經皮吸收劑。
貼布劑的藥物層以實際上未含有水份者為佳。實際上未含有水份係意指藥物層以非水系材料所構成。其中藥物層容許來自原料或製造環境之1質量%以下的微量水份。
黏著基劑係可舉出例如丙烯酸系黏著基劑、橡膠系黏著基劑、二氧化矽系黏著基劑等。丙烯酸系黏著基劑較適合使用烷基的碳數為4～18之(間)丙烯酸烷基酯的單獨聚合物或共聚合物，或為前述之(間)丙烯酸烷基酯與其他具功能性單體之共聚合物。且(間)丙烯基係指丙烯基或間丙烯基。
具體的黏著基劑可使用記載於醫藥品添加物事典2000(日本一藥品添加劑協會編輯)黏著劑一項之丙烯酸‧丙烯酸辛酯共聚合物、丙烯酸2-乙基己基‧吡喀烷酮共聚合物溶液、丙烯酸酯‧醋酸乙烯共聚物、丙烯酸2-乙基己基‧間丙烯酸2-乙基己基‧間丙烯酸十二酯共聚合物、丙烯酸甲基‧丙烯酸2-乙基己基共聚合物樹脂乳膠、於丙烯酸樹脂烷醇胺液中所含之丙烯酸系高分子等黏著劑、DURO-TAK丙烯酸系黏著劑系列(Henkel)、EUDRAGIT系列(Evonik Industries)等。
丙烯酸系黏著基劑若為含有2-丙烯酸異辛酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸羥乙酯及2-間丙烯酸異辛酯等代表(間)丙烯酸衍生物之至少一種共聚合物者，則無特別限定，但以含有50%以上之2-丙烯酸異辛酯為佳。
橡膠系黏著基劑可舉出例如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚合物(SIS)、聚異戊二烯橡膠、聚異丁烯(PIB)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚合物(SBS)、苯乙烯-丁二烯橡膠(SBR)以及聚矽氧烷等。其中以SIS、PIB及聚矽氧烷類為佳，SIS、PIB特佳。
二氧化矽系黏著基劑可使用有機聚矽氧烷、聚二甲基矽氧烷為主要成份者。
上述之黏著基劑可使用混合2種以上者，黏著基劑的混合量亦可考量藥物層之形成以及充分的多奈派齊的皮膚穿透速度，一般全量為基準時為5～90質量%為佳，10～70質量%，10～50質量%最佳。
藥物層亦可含有可塑劑。可塑劑可舉出石蠟系加工油、環烷系加工油及芳香族系加工油等石油系油；角鯊烷；角鯊烯；橄欖油、茶樹油、葵花子油、妥爾油及花生油等植物系油；二氧化矽油；鄰苯二酸二丁酯及鄰苯二酸二辛酯等二鹼基酸酯；聚丁烯及液狀異戊二烯橡膠等液狀橡膠；肉荳蔻酸異丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯及癸二酸二異丁酯等液狀脂肪酸酯類；二乙二醇；聚乙二醇；水楊酸甘油酯；丙二醇；二丙二醇；三乙酸甘油酯；檸檬酸三乙酯；丁烯醯苯胺等。其中以液體石蠟、液狀聚丁烯、肉荳蔻酸異丙酯、癸二酸二乙酯以及月桂酸己酯為佳，特別係以液狀聚丁烯、肉荳蔻酸異丙酯及液體石蠟更佳。可將該等可塑劑混合2種以上使用。
可塑劑之摻混量考量充分的多奈派齊的皮膚通透速度以及維持經皮吸收製劑之充分的凝集力，一般全量為基準時為10～70質量%為佳，10～60質量%，10～50質量%最佳。
藥物層中以進而含有賦予黏著性樹脂為佳。賦予黏著性樹脂可舉出例如松香、松香之甘油酯、加氫松香、加氫松香之甘油酯及松香之季戊四醇酯等松香衍生物、ALCON P100(商品名，荒川化學工業)等脂環族飽和烴樹脂、Quintone B170(商品名，日本ZEON)等脂肪族1系烴樹脂、Clearon P-125(商品名，YASUHARA化學)等萜烯樹脂、馬來酸樹脂等。其中以加氫松香之甘油酯、脂環族飽和烴樹脂、脂肪族烴樹脂及萜烯樹脂為佳。
賦予黏著性樹脂之摻混量考量作為經皮吸收製劑之充分的黏著力，以及於剝離時對皮膚的刺激性，一般全量為基準時為5～70質量%為佳，5～60質量%，10～50質量%最佳。
支持體若為適於支持藥物層者則無特別限定，可使用具伸縮性或非伸縮性者。可使用聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、聚氯化乙烯酯、聚酯、尼龍、聚胺基甲酸酯、薄片、該等之層積體、多孔體、發泡體、布以及不織布、以及該等之層膠板品等。貼布劑亦可於藥物層與支持體相接的面與相對側的面上，具備貼附於患部前撕去後使用之剝離披覆物。剝離披覆物可使用聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚對苯二甲二乙酯、以及該等之以二氧化矽進行離型處理後者及剝離紙等。
其次說明貼布劑的製造方法。使用丙烯酸系黏著基劑之貼布劑，可使藥物、油酸、固醇類化合物及黏著基劑因應需要溶解或分散於溶媒中，再將所得之溶液或分散液直接塗布於支持體表面並使其乾燥，形成厚度為30～200μm的藥物層，或將前述之溶液及分散液，塗布於經施以剝離處理之紙或薄膜上，將乾燥後所得之貼附層壓著轉印於支持體上。其次，於藥物層與支持體相接的面與相對側的面上披覆剝離披覆物，再裁斷為適當大小後，得貼布劑。且前述之製造方法中僅敘述各成分的摻混順序之一例，其摻混順序並無特別限定。使用於該製造方法之溶媒，若均具有與黏著基劑及藥物等摻混成份之相溶性的有機溶媒，則無特別限定，例如可使用甲苯、苯及二甲苯等芳香族烴類、醋酸乙酯等酯類、四氯化碳、氯仿及二氯甲烷等鹵化烴類。
使用橡膠系黏著基劑之貼布劑，可使用混練機、攪拌機等混合機器，加熱混合黏著基劑及因應需要的可塑劑以及賦予黏著性樹脂。其次，可使藥物、因應需要而加入之油酸、固醇類化合物均勻分散於支持體直接進行延展，或於經施以剝離處理之紙或薄膜上進行延展，之後再壓著轉印於支持體上。接著，於藥物層與支持體相接的面與相對側的面上披覆剝離披覆物，再裁斷為適當大小後，得貼布劑。且前述之製造方法中僅敘述各成分的摻混順序之一例，其摻混順序並無特別限定。
具有如上述構成之經皮吸收製劑，可藉由已知之任一種方法製造。例如使含有多奈派齊的黏著基劑熱溶解，塗布於離型紙或支持體後，再將支持體或紙張黏合而得本劑。另外，亦可將含有多奈派齊的黏著基劑成分溶解於甲苯、己烷或醋酸乙酯等溶媒中，於離型紙或支持體上進行延展，再進行乾燥去除溶劑後，黏合支持體或離型紙而得本劑。
另一實施方式係於下述中舉出經皮吸收製劑的軟膏劑。軟膏劑係含有多奈派齊及至少1種以上選自其藥學上許可之鹽之藥物，以及降低皮膚刺激劑。降低皮膚刺激劑以1種以上選自膽固醇、膽固醇衍生物以及膽固醇類似物之固醇類化合物為佳。另外亦可進而含有油酸等促進經皮吸收劑。
軟膏劑以實際上未含有水份者為佳。實際上未含有水份係意指軟膏劑以非水系材料所構成。其中軟膏劑容許來自原料或製造環境之1質量%以下的微量水份。
軟膏劑可含有藥物、及因應需要之油酸、固醇類化合物、肉荳蔻酸等高級脂肪酸或其之酯、鯨蠟等蠟類、聚氧乙烯等界面活性劑、親水凡士林等烴類。藉由使軟膏劑於全量為基準時，加入高級脂肪酸或其之酯為5～15質量%，界面活性劑為1～10質量%，藥物為0.1～30質量%，固醇類化合物為0.1～30質量%，蠟類為4～10質量%及烴類為50～90質量%並進行加熱，待全成分變為透明溶解液時，以均質機均勻混合，攪拌並同時使其降至室溫而製造。
可於不損及本發明目的之範圍內，於該等經皮吸收製劑中添加藥理上所許可之各種添加劑，例如安定劑、抗氧化劑、香料、填充劑及促進經皮吸收劑。
本發明之其他的實施方式係提供包含於經皮吸收製劑中摻混1種以上選自多奈派齊及其藥學上許可之鹽之藥物，以及降低皮膚刺激劑之步驟、降低對皮膚刺激之含多奈派齊之經皮吸收製劑的製造方法、以及降低經皮吸收製劑對皮膚刺激之方法。
 [實施例]
以下以實施例具體說明本發明，但本發明並未被限定於該等實施例，亦可於不脫離本發明之技術思想之範圍內，進行各種變更。
(製造例)
調製含多奈派齊之經皮吸收製劑。將材料依表1記載之摻混量進行混合，成為塗布液。於經離型處理之聚對苯二甲二乙酯薄膜上延展塗布液，並以溫風乾燥去除溶劑後形成藥物層，再將其層積於支持體(Sand matte PET，帝人杜邦薄膜股份有限公司製)。其後，裁斷為適當大小，得實施例1～9以及比較例1之含多奈派齊之經皮吸收製劑。且表1記載之比例係以含多奈派齊之經皮吸收製劑之全量基準(質量%)。
(實驗例1 無毛小鼠皮膚通透試驗)
剝離無毛小鼠體側部皮膚，於角質層側貼附實施例6及比較例1之含多奈派齊之經皮吸收製劑(約3cm2 )後，以真皮層側作為接受室側，並裝置使37℃溫水於外圍部位循環之擴散槽(flow-through cell)經皮吸收裝置。接受室側使用pH7.4的磷酸緩衝溶液(PBS)，以約5mL/hr之流速，針對實施例6之經皮吸收製劑進行每3小時一次，及比較例1之經皮吸收製劑進行每2小時一次至24小時為止之檢體採樣。正確地測定所得之接受室溶液之流量，並以高速液相層析儀測定多奈派齊之藥物濃度，計算出每小時多奈派齊之皮膚通透速度。結果如圖1所示。實施例6之含多奈派齊的經皮吸收製劑與比較例1相比，顯示具有較高之皮膚通透速度。
(實驗例2 藉由膽固醇而降低人類表皮細胞產生皮膚刺激媒介物質)
使用經重疊培養之人類正常表皮細胞之立體培養表皮模型(LabCyte EPI-MODEL,Japan Tissue Engineering製)。LabCyte係被培養於Transwell細胞培養盤內之培養皮膚。進行試驗時LabCyte於Transwell盤中同時使用。
受驗物質係使用膽固醇(和光純藥工業公司製)。藥物使用多奈派齊鹽酸鹽。溶媒使用橄欖油(和光純藥)。
以下述之群構成進行試驗。
．單獨添加藥物群：經添加作為試驗溶液之僅含有4× 10-4 M的鹽酸多奈派齊分散於溶媒之群。
．添加膽固醇群：經添加作為試驗溶液之4×10-4 M的鹽酸多奈派齊，與1質量%之膽固醇分散於溶媒之群。
添加各群試驗溶液至細胞，並培養48小時回收培養液，測定皮膚刺激媒介物質之產生量。皮膚刺激媒介物質係測定PGE2、IL-1α、IL-6及IL-8。皮膚刺激媒介物質之測定係使用市售ELISA試劑組(R&D SYSTEMS公司製)。單獨添加藥物群引起皮膚刺激媒介物質之產生量為100時，添加膽固醇群引起皮膚刺激媒介物質之相對產生量以下述方式計算。
相對產生量=(添加膽固醇群之媒介物質產生量)/(單獨添加藥物群之媒介物質產生量)×100
結果示於表2。根據表2可知，膽固醇具有降低因多奈派齊產生之皮膚刺激媒介物質之效果。
(實驗例3 兔子皮膚一次試驗)
將2cm×2cm之實施例5~9及比較例1之含多奈派齊之經皮吸收製劑，貼於兔子剃毛後之背部皮膚。於貼附24小時後剝離，於剝離後第1小時及第48小時以肉眼觀察形成紅斑‧痂皮以及浮腫之情形，並以表3所示之Draize等氏之評價標準為基礎進行評點，計算皮膚一次剌激指數(PII)。結果示於圖2。含多奈派齊之經皮吸收製劑，因摻混膽固醇而使PII減少，且膽固醇摻混量為0.5～5質量%之間時，與未摻混膽固醇之比較例1相比，可充分減少PII。
產業上之可利用性
根據本發明之一實施方式，可提供對皮膚刺激性小，且含有具充分的多奈派齊之皮膚穿透速度之1種以上選自多奈派齊及其藥學上許可之鹽之藥物的經皮吸收製劑。根據根據本發明之另一實施方式，可提供包含於經皮吸收製劑中摻混1種以上選自多奈派齊及其藥學上許可之鹽之藥物，以及降低皮膚刺激劑之步驟、使皮膚刺激降低之含多奈派齊之經皮吸收製劑的製造方法、以及降低經皮吸收製劑對皮膚刺激之方法。
[圖1]實驗例1結果之圖表。
[圖2]實驗例3結果之圖表。

Claims (2)

  1. 一種經皮吸收製劑，其係含有1種以上選自多奈派齊及其藥學上許可之鹽之藥物，以及，由膽固醇所構成之降低皮膚刺激劑。
  2. 如申請專利範圍第1項之經皮吸收製劑，其中該降低皮膚刺激劑之含量當以經皮吸收製劑全量為基準時為0.5~5質量%。
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