TWI515022B - 經皮吸收型製劑 - Google Patents

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Description

經皮吸收型製劑
本發明是關於一種經皮吸收型製劑，其特徵在於，在含有經皮吸收促進劑的經皮吸收型製劑中，進而含有脂肪酸酯及/或脂肪酸醯胺，該脂肪酸酯及/或脂肪酸醯胺，使經皮吸收促進劑之機能更加提升。
為了投予藥物而獲得藥效，通常是採用經口投予的方法，但相較於經口投予法，經皮投予法仍具有較多的優點。例如，在經口投予法中，經腸吸收的藥物會在該藥物於理想位置發揮藥效之前先在肝臟中受到代謝，其大多數的量會被分解掉，相對於此，經皮投子法中，經吸收的藥物在體內循環時不會在最初即通過肝臟，所以有著不會因在肝臟中被代謝而使其藥效大幅度減少的優點。而且，在經皮投予法中，藥物效果是持續性的，而也有著具有一定形態之藥物釋放特性的優點。
而且，經皮投予法的優點，尚期待其能夠藉由緩釋化來維持一定的血中濃度，藉此減輕副作用。其中，從患者的順從性(compliance)而言，又傾向於較期望能夠歷經長時間(1日～7日)投予的經皮投予型製劑。
在此種經皮吸收型製劑中，要如何有效率地進行從基劑釋放出藥物(藥效成分)，亦即將藥物從基劑轉移至皮膚，是重要的問題。一般而言，採用某種特定藥物來嘗試製劑設計時，常會因為藥物在基劑中的溶解不充分，而發生結晶化等，以致由於藥物的釋放量降低而無法獲得充分的治療效果。並且，因為藥物吸收是透過皮膚來進行，所以有必要先使藥物之皮膚穿透性增加。所以，藥物之最適溶解劑的選定，在製劑設計上是重要的要素，會因為溶解劑之選擇而使藥物溶解不充分，以致從基劑之釋放、甚至往患部之轉移性降低，而無法充分地發揮治療效果。
咪達那新(imidafenacin)(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,2-二苯基丁醯胺)是一種毒蕈鹼受體拮抗藥物，對膀胱具有選擇性的毒蕈鹼(muscarine)受體M3及M1拮抗作用，是一種頻尿、尿失禁的治療藥物。
賽洛多辛(silodosin)是一種選擇性的α1阻斷藥物，對前列腺或尿道選擇性地產生作用，是一種改善排尿障礙的治療藥物。
目前在臨床上，咪達那新和賽洛多辛是作為經口投予劑來使用，但是從肝障礙等副作用之減輕、長時間血中濃度安定化、及效果之持續性的觀點而言，比起經口投予，反而更期待貼劑等經皮投予型製劑的開發。
在此種現狀下，已提出了一些含有咪達那新或賽洛多辛的經皮吸收型製劑(專利文獻1～3)。
在專利文獻1及2中，記載了一種含有4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,2-二苯基丁醯胺(咪達那新)的經皮吸收型製劑，在專利文獻3中，則記載了一種含有賽洛多辛的經皮吸收型製劑。
但是，咪達那新和賽洛多辛的皮膚穿透性低，為了使用在使藥物透過皮膚吸收的皮膚吸收型製劑中，必須使其皮膚穿透性增加，但是專利文獻1～3中均沒有提供解決這樣的問題的手段。
[先前技術文獻] (專利文獻)
專利文獻1：國際公開第2005/011683號小冊
專利文獻2：國際公開第2006/082888號小冊
專利文獻3：國際公開第03/024432號小冊
於是，本發明人等認知到應該要製造一種皮膚吸收型製劑，其係在含有咪達那新或賽洛多辛等藥物的經皮吸收型製劑中，藉由使藥物的皮膚穿透性增加，而使藥物安定地透過皮膚而被吸收。亦即，本發明的問題在於提供一種經皮吸收型製劑，該製劑能夠實現透過皮膚安定地吸收咪達那新或賽洛多辛等藥物。
本發明人為了解決上述問題而專心研究，結果發現在含有咪達那新或賽洛多辛等藥物的經皮吸收型製劑中，藉由含有經皮吸收促進劑，並進而含有使經皮吸收促進劑之機能更加提升的脂肪酸酯及/或脂肪酸醯胺，則能夠實現透過皮膚安定地吸收藥物，而終於完成了本發明。
亦即，本發明是關於以下技術。
(a)一種經皮吸收型製劑，其係含有藥物以及前述藥物之經皮吸收促進劑，該經皮吸收促進劑係選自三乙酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、油醇、辛基十二烷醇及硬脂醇中之1種或2種以上，該經皮吸收型製劑進而含有脂肪酸酯及/或脂肪酸醯胺，該脂肪酸酯及/或脂肪酸醯胺，使前述經皮吸收促進劑之機能更加提升。
(b)　如(a)所述之經皮吸收型製劑，其中該藥物是咪達那新及/或其鹽、或是賽洛多辛及/或其鹽。
(c)　如(a)或(b)所述之經皮吸收型製劑，其中該脂肪酸酯是山梨醇酐單月桂酸酯。
(d)　如(a)～(c)中任一項所述之經皮吸收型製劑，其中該脂肪酸醯胺是月桂酸二乙醇醯胺(lauric acid diethanolamide)。
(e)　如(a)～(d)中任一項所述之經皮吸收型製劑，其係含有黏著劑組成物之皮膚外用貼劑，該黏著劑組成物含有：
(1)作為藥物之咪達那新及/或其鹽、或是賽洛多辛及/或其鹽；
(2)三乙酸甘油酯；
(3)山梨醇酐單月桂酸酯及/或月桂酸二乙醇醯胺；及
(4)黏著基劑。
(f)　如(a)～(c)中任一項所述之經皮吸收型製劑，其係含有黏著劑組成物之皮膚外用貼劑，該黏著劑組成物含有：
(1)作為藥物之咪達那新及/或其鹽；
(2)三乙酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、油醇、辛基十二烷醇、或硬脂醇；
(3)山梨醇酐單月桂酸酯；及
(4)黏著基劑。
(g)　如(f)所述之經皮吸收型製劑，其應用起15小時之後的皮膚穿透速度大於2.0 μg/cm2/hr，累積穿透量大於30 μg/cm2。
(h)　如(e)所述之經皮吸收型製劑，其中含有賽洛多辛及/或其鹽作為藥物，且應用起13小時之後的皮膚穿透速度大於7.0 μg/cm2/hr，累積穿透量大於100 μg/cm2。
(i)　如(e)～(h)中任一項所述之經皮吸收型製劑，其中該黏著基劑是(甲基)丙烯酸酯共聚物。
(j)　如(e)～(i)中任一項所述之經皮吸收型製劑，其係皮膚外用貼劑，該皮膚外用貼劑具有將黏著劑組成物積層於支持體並覆蓋襯墊而成的構造。
(k)　一種經皮吸收型製劑的製造方法，其係在經皮吸收型製劑中進而含有脂肪酸酯及/或脂肪酸醯胺，藉此增加皮膚穿透性，該經皮吸收型製劑係含有藥物以及前述藥物之經皮吸收促進劑，該經皮吸收促進劑係選自三乙酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、油醇、辛基十二烷醇及硬脂醇中之1種或2種以上，該脂肪酸酯及/或脂肪酸醯胺，使前述經皮吸收促進劑之機能更加提升。
本發明之經皮吸收型製劑，能夠使咪達那新或賽洛多辛等藥物透過皮膚而安定地被吸收，在頻尿、尿失禁或排尿障礙等的治療方面極為有用。
本發明之經皮吸收型製劑，是含有藥物、以及作為該藥物之經皮吸收促進劑的三乙酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、油醇、辛基十二烷醇、或硬脂醇，並進而含有脂肪酸酯及/或脂肪酸醯胺，該脂肪酸酯及/或脂肪酸醯胺係使經皮吸收促進劑之機能更加提升。
本發明之經皮吸收型製劑中所能使用的經皮吸收促進劑，只要是以往被認為在皮膚具有吸收促進作用之化合物的任一種均可，例如可舉出：碳鏈數為6～20的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪酸醯胺或醚類，芳香族有機酸、芳香族醇、芳香族有機酸酯或醚(以上可以是飽和或不飽和之任一種，而且也可以是環狀、直鏈狀、支鏈狀之任一種)，進而也有乳酸酯類、乙酸酯類、單萜烯類化合物、倍半萜烯類化合物、氮酮(Azone)、氮酮衍生物、焦硫癸烷(pyrothiodecane)、甘油脂肪酸酯類、丙二醇脂肪酸酯類、山梨醇酐脂肪酸酯類(Span系列)、聚山梨醇酯(polysorbate)類(Tween系列)、聚乙二醇脂肪酸酯類、聚氧伸乙基氫化蓖麻油類(HCO系列)、聚氧伸乙基烷基醚類、蔗糖脂肪酸酯類、植物油等，可以視使用目的(用法、用量)而適當地選擇經皮吸收促進劑。
較佳的經皮吸收促進劑，是三乙酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、油醇、辛基十二烷醇及硬脂醇，這樣的經皮吸收促進劑，能夠藉由與脂肪酸酯或脂肪酸醯胺一起使用，而加乘地改善咪達那新和賽洛多辛等的皮膚穿透性。
經皮吸收促進劑亦可混合2種以上來使用，考慮到作為經皮吸收型製劑之充分穿透性、及發紅或浮腫等對於皮膚之刺激性等，可以基於經皮吸收型製劑之組成全體的重量來進行調配，該調配量，以0.01～40質量%為佳，更佳為0.05～30質量%，特佳為0.1～20質量%的量。
在本發明之經皮吸收型製劑中，三乙酸甘油酯與山梨醇酐單月桂酸酯的調配比例並無特別限制，但以1：1～6：1為佳，較佳為3：1～6：1。
在本發明之經皮吸收型製劑中，三乙酸甘油酯與月桂酸二乙醇醯胺的調配比例並無特別限制，但以1：1～9：1為佳，較佳為1：1～5：1，最佳為1：1～3：1。
在本發明之經皮吸收型製劑中，作為經皮吸收促進劑之肉豆蔻酸異丙酯與山梨醇酐單月桂酸酯的調配比例並無特別限制，但以1：5～5：1為佳，較佳為1：3～3：1，最佳為1：2～2：1。
在本發明之經皮吸收型製劑中，作為經皮吸收促進劑的油醇、辛基十二烷醇或硬脂醇，與山梨醇酐單月桂酸酯的調配比例並無特別限制，但以1：5~5：1為佳，較佳為1：3~3：1，最佳為1：2~2：1。
本發明之經皮吸收型製劑中的咪達那新之含量，以0.5~10質量%為佳，較佳為1~5質量%。
本發明之經皮吸收型製劑中的賽洛多辛之含量，以1~10質量%為佳，較佳為3~7質量%。
本發明之經皮吸收型製劑中，亦可含有異硬脂酸來作為抗結晶劑。
本發明之經皮吸收型製劑的劑型，並無特別限制，可以使用以往即被使用作為外用劑的劑型，例如可以使用作為皮膚外用貼劑、敷劑、硬膏劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、乳液劑、儲藥型貼片劑(reservoir-type patch)、擦劑、氣霧劑(aerosols)等任意劑型的經皮吸收型製劑。
皮膚外用貼劑，較佳為具有將黏著劑組成物積層於支持體並覆蓋襯墊而成的構造。
皮膚外用貼劑之支持體，例如可以選擇：聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)或聚對苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯、耐論、聚胺酯(polyurethane)、棉、嫘縈(纖維素衍生物)、鋁等物質的薄膜、薄片或箔，或者這些物質的多孔體、發泡體以及紙、織布、編織布、不織布等伸縮性或非伸縮性的材質，也可以使用這些材質的積層體。
皮膚外用貼劑的襯墊，例如可以選擇：聚乙烯、聚丙烯、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)或聚萘二甲酸乙二酯等聚酯、耐綸、鋁等物質的薄膜、薄片、箔、或紙等材質，也可以使用這些材質的積層體。而且，為了使黏著劑的剝離較容易進行，可以將前述襯墊的表面以矽、鐵氟龍(註冊商標)、界面活性劑等來進行表面處理。
接著，說明敷劑與硬膏劑。例如，作為敷劑，考慮到經時穩定性、釋放性、經皮吸收性、皮膚安全性，其基劑可以設為調配水溶性高分子、多元醇與水而成的親水性基劑。
此親水性基劑所使用的水溶性高分子，可以從下述物質中適當地選擇1種或2種以上：明膠、酪蛋白、聚三葡萄糖、聚葡萄糖、褐藻酸鈉、可溶性澱粉、羧基澱粉、糊精、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯醇、聚環氧乙烷、聚丙烯酸、聚丙烯醯胺、聚丙烯酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、羧乙烯聚合物、聚乙烯醚、甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物、異丁烯-馬來酸酐共聚物、N-乙烯乙醯胺、N-乙烯乙醯胺與丙烯酸及/或丙烯酸鹽共聚物等。此時，水溶性高分子的調配量是製劑全體的1～30質量%，以1～20質量%為佳，較佳為1～15質量%。調配量若過少，則黏度會變低而使保型性降低，相反地，調配量若過多則黏度會變高而使捏合時或塗刷時的作業性降低。
作為多元醇，可以從下述物質中適當地選擇1種或視需要而選擇2種以上：聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、異丁二醇、甘油、二甘油、山梨醇等，其調配量是10～90質量%，以10～70質量%為佳，較佳為20～60質量%。調配量若過少，則保濕效果會降低，調配量若過多，則會影響水溶性高分子的溶解性。為了使水溶性高分子溶解，並引發增黏性、凝集性、保型性，水的調配量必須是10～90質量%，以20～80質量%為佳。
並且，除了前述必須成分以外，可以視需要而調配交聯劑，該交聯劑可舉出如：多價金屬化合物，具體而言是氫氧化鋁、氯化鋁、氫氧化鈣、氯化鈣、硫酸鋁、硫酸鋁銨、硫酸鋁鉀、偏矽酸鋁鎂、胺基乙酸二羥基鋁等，並且也可以舉出其他交聯劑如：在分子中具有至少2個以上環氧基的化合物，具體而言是乙二醇二縮水甘油醚、聚乙二醇二縮水甘油醚、丙二醇二縮水甘油醚、聚丙二醇二縮水甘油醚、聚四亞甲基二醇二縮水甘油醚、丙三醇聚縮水甘油醚(glycerol polyglycidyl ether)、聚丙三醇聚縮水甘油醚、山梨醇聚縮水甘油醚、山梨醇酐聚縮水甘油醚、三羥甲基丙烷聚縮水甘油醚、季戊四醇聚縮水甘油醚、間苯二酚二縮水甘油醚、新戊二醇二縮水甘油醚、1,6-己二醇二縮水甘油醚等，可以適當地調配這些交聯劑的1種或2種以上。
又，其他亦可適當調配下述成分的1種或2種以上，該成分包括：高嶺土、氧化鋅、二氧化鈦、滑石、膨土、合成矽酸鋁等填充劑，百里酚(thymol)、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯等防腐劑，抗壞血酸、硬脂酸酯、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、沒食子酸酯、維生素E、維生素E乙酸酯、依地酸二鈉(disodium edetate)等抗氧化劑，2-羥基-4-甲氧基二苯基酮、對胺基苯甲酸乙酯、2-(2-羥基-5-甲基苯基)苯并三唑、甘醇柳酸酯、柳酸甲酯、柳酸苯酯等紫外線吸收劑，山梨醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、十甘油(decaglycerin)脂肪酸酯、聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧伸乙基烷基醚等乳化劑。
該敷劑的支持體，重要的是選定不會對藥效成分之釋放造成影響的素材。也就是說，必須是與藥效成分之間沒有相互作用、不會吸附的支持體。例如可以選自：聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、耐綸、聚胺酯等物質的薄膜或薄片，或者這些物質的多孔體、發泡體、布、不織布，甚至薄膜或薄片與多孔體、發泡體、布、不織布所形成的積層品等。又，剝離覆蓋物，可以使用聚乙烯、聚丙烯、聚酯或將這些材質以矽酮進行脫模處理而成的材質、或是剝離紙等。
接著，說明此敷劑的製造方法，其可以藉由已為習知的製造方法而容易地製造。例如，將水溶性高分子混合、分散、溶解於多元醇、水中，而作成均勻的捏合物，視需要再添加安定劑、抗氧化劑、紫外線吸收劑、乳化劑、防腐劑、抗菌劑等。接著添加藥效成分，使其均勻分散並直接擴展於支持體，或也可以將其擴展於已施以剝離處理的紙或薄膜，之後再壓接轉印於所使用的支撐體，而進行製造。另外，前述製造法中調配各基劑、藥效成分或其他成分的順序，只是用以舉例敘述，並不限定於該調配順序。
接著，作為硬膏劑，可以考慮皮膚安全性、藥效成分釋放性、對皮膚之附著性等，而從習知物中適當地選擇。較佳的黏著劑，可以例示如：丙烯酸系黏著劑、橡膠系黏著劑、矽酮系黏著劑等。
作為丙烯酸系黏著劑，只要是含有至少一種(甲基)丙烯酸系衍生物並使其共聚合而成者即可，並無特別限定，該(甲基)丙烯酸系衍生物以下述為代表：丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸羥基乙酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯等，該丙烯酸系黏著劑例如可以使用：在醫藥品添加物事典2007(日本醫藥品添加劑協會編輯)中被收錄為黏著劑的丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙烯吡咯啶酮共聚物溶液、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸十二烷酯共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己酯共聚物樹脂乳化液、丙烯酸樹脂烷醇胺溶液中所含有的丙烯酸系高分子等黏著劑、Eudragit系列(樋口商會)等、DURO-TAK丙烯酸系黏著劑系列(Henkel公司製造)。而且，從藥物釋放性的方面而言，其中又以使用具有羥基的丙烯酸系黏著劑較佳。
作為橡膠系黏著劑，可例示如：天然橡膠、聚異戊二烯橡膠、聚異丁烯、聚乙烯醚、聚胺酯、聚異戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等。作為矽酮系黏著劑，可使用以聚有機矽氧烷、聚二甲基矽氧烷為主成分的黏著劑。
此處所使用的增黏劑，可以例示如：松香系的松香及經氫化、歧化、聚合、酯化的松香衍生物，α-蒎烯(α-pinene)、β-蒎烯等萜烯樹脂、萜烯-酚樹脂，脂肪族系、芳香族系、脂環族系、共聚合系的石油樹脂，以及烷基-苯基樹脂、二甲苯樹脂等。
軟化劑，是用以使基底聚合物可塑化、軟化，並使其維持對皮膚之適度附著性。作為該軟化劑，可以例示如：聚丁烯、聚異丁烯、流動石蠟、肉豆蔻酸異丙酯等高級脂肪酸酯類，矽油或杏仁油、橄欖油、山茶油、桃仁油、花生油等植物油。
作為硬膏劑的支持體，較期望是不會對藥效成分之釋放造成影響的材質，可以使用伸縮性及非伸縮性的材質。例如，作為合成樹脂製的支持體，可以選自聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚酯、耐綸、聚胺酯等的薄膜或薄片、或者這些材質的積層體、多孔質膜、發泡體、紙、布及不織布等。
該硬膏劑可以藉由以往習知的製造法而容易地製造，例如，若為合成橡膠系的膠帶，可以使用捏合機、攪拌機等混合機，以120～160℃加熱混合黏著性基劑、軟化劑及增黏劑，接著添加混合藥效成分，並直接擴展於聚丙烯或聚酯等的薄膜上，或也可以擴展於已施以脫模處理的紙或薄膜，之後再覆蓋所期望的支持體，使其壓接轉印即可。
在使用丙烯酸系黏著劑而成的硬膏劑的情形中，是使黏著基劑、藥效成分及吸收促進劑，以及視需要而使用的添加劑，溶解或分散於適度的溶劑中，將所獲得的溶液或分散液直接塗佈於支持體表面，使其乾燥，而形成典型而言厚度是30～200 μm的貼附層。又，亦可將此溶液或分散液塗佈於保護用的剝離紙上，再使乾燥後所獲得的貼附層密著於支持體。此製造法中所使用的溶劑，只要是與黏著基劑、藥效成分等全部的調配成分均具有相溶性的有機溶劑即可，並無特別限定，例如可以舉出：甲苯、苯及二甲苯等芳香族烴類，乙酸乙酯等酯類，四氯化碳、氯仿及二氯甲烷等鹵化烴類。
作為此硬膏劑的基底聚合物，可以考慮皮膚安全性、藥效成分釋放性、對皮膚之附著性等，而從習知的基劑中適當地選擇，特別以極性低的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物為佳。又，如同上述般例示了較佳的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，但亦可與其他聚合物併用，例如與聚異丁烯等併用來使用。
軟化劑，是用以使基底聚合物也就是苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物可塑化、軟化，並使其維持對皮膚之適度附著性。該軟化劑可以使用杏仁油、橄欖油、山茶油、桃仁油、花生油、流動石蠟等。從能夠確保充分黏著量的觀點而言，其調配比例是相對於苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物100重量份而以150～350重量份為佳。
接著，簡單地說明其他經皮吸收型製劑也就是軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、凝膠狀乳膏劑、乳液劑、儲藥型貼片劑、擦劑、氣霧劑的調配配方。
軟膏劑，是除了藥效成分以外，還至少調配：肉豆蔻酸等高級脂肪酸或其酯、鯨蠟等蠟類、聚環氧乙烷等界面活性劑、親水性凡士林等烴類。
此軟膏劑的製劑配方，例如是在室溫或加溫下混合：高級脂肪酸或其酯5～15質量%、界面活性劑1～10質量%、藥效成分0.5～10質量%，再添加蠟類4～10質量%、烴類50～90質量%，加溫或加熱融化，保持於50～100℃，當全部成分成為透明溶解液之後，以均質機混合均勻。之後，一邊攪拌、一邊降至室溫，而作成軟膏劑。
凝膠劑，是除了藥效成分以外，還至少調配下述而成：乙醇等低級醇、水、羧基乙烯聚合物等凝膠化劑、三乙醇胺等中和劑。
此凝膠劑的製劑配方，例如是在水55質量%以下，添加凝膠化劑0.5～5質量%而使其膨脹。另外，使藥效成分0.5～10質量%，溶解於甘醇類40質量%以下與低級醇60質量%以下的混合物中。將此兩者混合，再進而添加中和劑，調整為pH4～7，即獲得凝膠劑。
乳膏劑，是除了藥效成分以外，還至少調配下述而成：肉豆蔻酸酯等高級脂肪酸酯、水、流動石蠟等烴類、聚氧伸乙基烷基醚類等乳化劑。
此乳膏劑的調配配方，可以藉由下述方式獲得：適量添加上述藥效成分、高級脂肪酸酯、水、烴類、乳化劑，並加以混合、攪拌。
凝膠狀乳膏劑，是具有凝膠劑與乳膏劑之中間性質的藥劑，可以藉由下述方式獲得：除了上述乳膏劑的各成分以外，還調配羧基乙烯聚合物等凝膠化劑與二異丙醇胺等中和劑，調整至pH4～8、較佳為5～6.5。
此凝膠狀乳膏劑的調配配方，例如使藥效成分0.5～10質量%，溶解於高級脂肪酸酯25質量%以下與低級醇40質量%以下的混合物中，再進而添加乳化劑5質量%以下。另外，於水中添加凝膠化劑0.5～5質量%，使其膨脹。接著，將兩者混合，以均質機使其均勻乳化，乳化後添加中和劑，調整pH為4～8。
乳液劑，是除了藥效成分以外，還至少調配：乙醇等低級醇、水及/或甘醇類。
此乳液劑的調配配方，可以藉由下述方式獲得：適量添加上述藥效成分、低級醇、水及/或甘醇類，並加以混合、攪拌。
儲藥型貼片劑，是至少由(1)襯裡材料層、(2)藥物貯藏層、(3)藥物釋放層、(4)感壓黏著劑層所構成，其中該(2)藥物貯藏層是除了藥效成分以外，還包括由調配下述中任一者而成的基劑：(a)至少有甘醇類、低級醇、水、水溶性高分子、(b)至少有脂肪族醇及多元醇、(c)至少有石蠟類、矽類。
擦劑，是除了藥效成分以外，還至少調配下述而成：乙醇、聚乙二醇等醇類，水，己二酸、癸二酸等脂肪酸酯。
擦劑的調配配方，可以藉由下述方式獲得：將藥效成分0.5～10質量%與醇類10～70質量%、水55質量%以下、脂肪酸酯60質量%以下進行混合、攪拌。
氣霧劑，是除了藥效成分以外，還至少調配下述而成：低級醇、水、二甲基醚及/或液化石油氣，可以視需要而調配樟腦、α-生育酚、薄荷醇等藥效輔助劑。
氣霧劑的具體配方，可以藉由下述方式獲得：將藥效成分0.5～10質量%調配於低級醇、水中，再填充於氣霧容器，接著壓入二甲基醚及/或液化石油氣來作為噴射劑。
這些本發明之經皮吸收型製劑中，在無損於本發明之目的的範圍內，可以添加藥理上所容許的各種添加劑，例如安定劑、抗氧化劑、香料、填充劑、紫外線吸收劑、防腐劑、抗菌劑或其他經皮吸收促進劑等。
[實施例]
以下藉由實施例來詳細說明本發明的詳細內容，但本發明不受這些實施例所限制。另外，只要沒有特別記載，則「%」是表示「質量%」。
[咪達那新的皮膚穿透性評估(三乙酸甘油酯)]
(Jmax：最大皮膚穿透速度，Tmax：最大皮膚穿透速度達成時間)
使含OH基團之丙烯酸系黏著劑基材中含有咪達那新、三乙酸甘油酯及山梨醇酐單月桂酸酯而成為如上述表中所示的調配比例，來調製經皮吸收型製劑。各經皮吸收型製劑在無毛小鼠皮膚中的穿透性，分別是如同以下般地測定。
於摘取自無毛小鼠的皮膚(體側部)的角質層側，貼附上述經皮吸收型製劑，亦即應用上述經皮吸收型製劑，再將真皮側作為受體層側，而裝設於流動型擴散槽(flow through diffusion cell)。受體層是使pH7.4的磷酸緩衝生理食鹽水循環以使皮膚表面溫度呈32±1℃，每隔一定時間即進行採樣，藉由高效能液相色層分析法來測定藥物濃度，並進而計算出皮膚穿透速度(Flux(μg/cm2/hr))。
不含三乙酸甘油酯及山梨醇酐單月桂酸酯(例1)、以及僅含有任一者(例2及例3)之比較例的黏著劑組成物，在達到最大皮膚穿透速度前需要很長的時間，而且其最大皮膚穿透速度也僅顯示很低的值。另一方面，同時含有三乙酸甘油酯及山梨醇酐單月桂酸酯之實施例的黏著劑組成物(例4～9)，則在應用製劑起15小時之後的時間點測定到大於2.0 μg/cm2/hr的皮膚穿透速度，也就是在短時間(Tmax)獲得很高的Jmax值，而且獲得大於30 μg/cm2之很高的累積穿透量。
因此證實，同時含有三乙酸甘油酯及山梨醇酐單月桂酸酯的經皮吸收型製劑，具有咪達那新之加乘的皮膚穿透性。
[咪達那新的皮膚穿透性評估(山梨醇酐單月桂酸酯)]
(Jmax：最大皮膚穿透速度，Tmax：最大皮膚穿透速度達成時間)
使含OH基團之丙烯酸系黏著劑基材中含有咪達那新、山梨醇酐單月桂酸酯、肉豆蔻酸異丙酯及醇類而成為如上述表中所示的調配比例，來調製經皮吸收型製劑。
對於各經皮吸收型製劑，如同上述般地使用無毛小鼠皮膚來測定皮膚穿透性，結果，不含山梨醇酐單月桂酸酯、肉豆蔻酸異丙酯及醇類(例1)、以及僅含有任一者(例3及例10～13)之比較例的黏著劑組成物，在達到最大皮膚穿透速度前需要很長的時間，而且其最大皮膚穿透速度也僅顯示很低的值。另一方面，同時含有山梨醇酐單月桂酸酯、以及肉豆蔻酸異丙酯或醇類之實施例的黏著劑組成物(例14～17)，則在應用製劑起15小時之後的時間點測定到大於2.0 μg/cm2/hr的皮膚穿透速度，也就是在短時間(Tmax)獲得很高的Jmax值，而且獲得大於30 μg/cm2之很高的累積穿透量。
因此證實，同時含有山梨醇酐單月桂酸酯、以及肉豆蔻酸異丙酯或醇類的經皮吸收型製劑，具有咪達那新之加乘的皮膚穿透性。
[賽洛多辛的皮膚穿透性評估(山梨醇酐單月桂酸酯)]
(Jmax：最大皮膚穿透速度，Tmax：最大皮膚穿透速度達成時間)
使含OH基團之丙烯酸系黏著劑基材中含有賽洛多辛、三乙酸甘油酯及山梨醇酐單月桂酸酯而成為如上述表中所示的調配比例，來調製經皮吸收型製劑。
對於各經皮吸收型製劑，如同上述般地使用無毛小鼠皮膚來測定皮膚穿透性，結果，不含三乙酸甘油酯及山梨醇酐單月桂酸酯(例18)、以及僅含有任一者(例19及20)之比較例的黏著劑組成物，在達到最大皮膚穿透速度前需要很長的時間，而且其最大皮膚穿透速度也僅顯示很低的值。另一方面，同時含有三乙酸甘油酯及山梨醇酐單月桂酸酯之實施例的黏著劑組成物(例21～23)，則在應用製劑起13小時之後的時間點測定到大於7.0 μg/cm2/hr的皮膚穿透速度，也就是在短時間(Tmax)獲得很高的Jmax值，而且獲得大於100 μg/cm2之很高的累積穿透量。
因此證實，同時含有三乙酸甘油酯及山梨醇酐單月桂酸酯的經皮吸收型製劑，具有賽洛多辛之加乘的皮膚穿透性。
[賽洛多辛的皮膚穿透性評估(月桂酸二乙醇醯胺)]
(Jmax：最大皮膚穿透速度，Tmax：最大皮膚穿透速度達成時間)
使含OH基團之丙烯酸系黏著劑基材中含有賽洛多辛、三乙酸甘油酯及月桂酸二乙醇醯胺而成為如上述表中所示的調配比例，來調製經皮吸收型製劑。
對於各經皮吸收型製劑，如同上述般地使用無毛小鼠皮膚來測定皮膚穿透性，結果，不含三乙酸甘油酯及月桂酸二乙醇醯胺(例18)、以及僅含有任一者(例24及25)之比較例的黏著劑組成物，在達到最大皮膚穿透速度前需要很長的時間，而且其最大皮膚穿透速度也僅顯示很低的值。另一方面，同時含有三乙酸甘油酯及月桂酸二乙醇醯胺之實施例的黏著劑組成物(例26～33)，則在應用製劑起13小時之後的時間點測定到大於7.0 μg/cm2/hr的皮膚穿透速度，也就是在短時間(Tmax)獲得很高的Jmax值，而且獲得大於100 μg/cm2之很高的累積穿透量。因此證實，同時含有三乙酸甘油酯及月桂酸二乙醇醯胺的經皮吸收型製劑，具有賽洛多辛之加乘的皮膚穿透性。
[穿透性的經時變化]
包括了例3(山梨醇酐單月桂酸酯5質量%)、例11(油醇10質量%)、例4(山梨醇酐單月桂酸酯5質量%+三乙酸甘油酯10質量%)、例14(山梨醇酐單月桂酸酯5質量%+肉豆蔻酸異丙酯10質量%)及例15(山梨醇酐單月桂酸酯5質量%+油醇10質量%)在內，含有咪達那新(1.5質量%)之經皮吸收型製劑的穿透量(Flux，μg/cm2/hr)的經時變化，是顯示於上述表5及第1圖的圖表中。
使用三乙酸甘油酯的情形中，到達最大皮膚穿透速度達成時間(Tmax)之後，Flux顯出急遽降低的趨勢，但在使用油醇或肉豆蔻酸異丙酯的情形中，有到達Tmax之後仍維持高Flux的趨勢。因此，可以視使用目的(用法、用量)來適當地選擇經皮吸收促進劑。
[產業上之可利用性]
如同以上所述，本發明之經皮吸收型製劑藉由含有經皮吸收促進劑以及脂肪酸酯及/或脂肪酸醯胺，而獲得藥物之良好的皮膚穿透性，且即便是咪達那新和賽洛多辛等皮膚穿透性低的藥劑也能使用作為經皮吸收型製劑，因此，在頻尿、尿失禁或排尿障礙的治療方面極為有用。
第1圖是表示穿透量之經時變化的圖表。

Claims (14)

  1. 一種經皮吸收型製劑，其係含有黏著劑組成物之皮膚外用貼劑，該黏著劑組成物含有藥物、前述藥物的1種或2種以上之經皮吸收促進劑、以及脂肪酸酯及/或脂肪酸醯胺，該脂肪酸酯及/或脂肪酸醯胺會使前述經皮吸收促進劑之機能更加提升；而前述黏著劑組成物含有：(1)作為前述藥物之咪達那新及/或其鹽，以黏著劑組成物為基準時是1~5質量%；(2)作為前述經皮吸收促進劑之選自三乙酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、油醇、辛基十二烷醇及硬脂醇中之1種，以黏著劑組成物為基準時是0.1~20質量%；(3)作為脂肪酸酯之山梨醇酐單月桂酸酯；(4)黏著基劑；且前述黏著劑組成物中，前述經皮吸收促進劑與前述脂肪酸酯之調配比例為1：2~2：1。
  2. 如請求項1所述之經皮吸收型製劑，其應用起15小時之後的皮膚穿透速度大於2.0μg/cm2/hr，累積穿透量大於30μg/cm2。
  3. 如請求項1所述之經皮吸收型製劑，其中，經皮吸收促進劑係三乙酸甘油酯。
  4. 如請求項3所述之經皮吸收型製劑，其中，以黏著劑組成物為基準時，該黏著劑組成物含有5~10質量%之三乙酸甘油酯，以黏著劑組成物為基準時，該黏著劑組成物含有3~5質量%之山梨醇酐單月桂酸酯。
  5. 一種經皮吸收型製劑，其係含有黏著劑組成物之皮膚外用貼劑，該黏著劑組成物含有藥物、前述藥物的1種或2種以上之經皮吸收促進劑、以及脂肪酸酯及/或脂肪酸醯胺，該脂肪酸酯及/或脂肪酸醯胺會使前述經皮吸收促進劑之機能更加提升；而前述黏著劑組成物含有：(1)作為前述藥物之賽洛多辛及/或其鹽，以黏著劑組成物為基準時是1~10質量%；(2)作為前述經皮吸收促進劑之三乙酸甘油酯，以黏著劑組成物為基準時是0.1~20質量%；(3)作為脂肪酸酯之山梨醇酐單月桂酸酯及/或作為脂肪酸醯胺之月桂酸二乙醇醯胺；及(4)黏著基劑。
  6. 如請求項5所述之經皮吸收型製劑，其中，應用起13小時之後的皮膚穿透速度大於7.0μg/cm2/hr，累積穿透量大於100μg/cm2。
  7. 如請求項5所述之經皮吸收型製劑，其中，該黏著劑組成物是含有作為脂肪酸酯之山梨醇酐單月桂酸酯，且黏 著劑組成物中三乙酸甘油酯與山梨醇酐單月桂酸酯之調配比例為1：1~6：1。
  8. 如請求項7所述之經皮吸收型製劑，其中，以黏著劑組成物為基準時，該黏著劑組成物含有9~18質量%之三乙酸甘油酯、3~5質量%之山梨醇酐單月桂酸酯。
  9. 如請求項5所述之經皮吸收型製劑，其中，該黏著劑組成物是含有作為脂肪酸醯胺之月桂酸二乙醇醯胺，且黏著劑組成物中三乙酸甘油酯與月桂酸二乙醇醯胺之調配比例為1：1~9：1。
  10. 如請求項9所述之經皮吸收型製劑，其中，以黏著劑組成物為基準時，該黏著劑組成物含有3~9質量%之三乙酸甘油酯、1~3質量%之月桂酸二乙醇醯胺。
  11. 如請求項1所述之經皮吸收型製劑，其中，該黏著基劑是(甲基)丙烯酸酯共聚物。
  12. 如請求項1所述之經皮吸收型製劑，其係皮膚外用貼劑，該皮膚外用貼劑具有將黏著劑組成物積層於支持體並覆蓋襯墊而成的構造。
  13. 如請求項5所述之經皮吸收型製劑，其係皮膚外用貼 劑，該皮膚外用貼劑具有將黏著劑組成物積層於支持體並覆蓋襯墊而成的構造。
  14. 一種經皮吸收型製劑的製造方法，其係製造如請求項1~13中任一項所述之經皮吸收型製劑，該經皮吸收型製劑的製造方法是包含在黏著劑組成物中進而含有作為脂肪酸酯之山梨醇酐單月桂酸酯及/或作為脂肪酸醯胺之月桂酸二乙醇醯胺的步驟，來增加皮膚穿透性，該黏著劑組成物係含有藥物以及前述藥物之經皮吸收促進劑，該經皮吸收促進劑係選自三乙酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、油醇、辛基十二烷醇及硬脂醇中之1種或2種以上，該作為脂肪酸酯之山梨醇酐單月桂酸酯及/或作為脂肪酸醯胺之月桂酸二乙醇醯胺會使前述經皮吸收促進劑之機能更加提升。
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