ES2237515T3 - Dispositivo de administracion transdermica para el tratamiento de trastornos del tracto urinario. - Google Patents
Dispositivo de administracion transdermica para el tratamiento de trastornos del tracto urinario.Info
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Abstract
Un dispositivo para administración transdérmica, que contiene un compuesto de la fórmula (I) **(Fórmula)** en la cual R representa un grupo acilo alifático C2-7 saturado o insaturado sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo cicloalquilo de 5 a 7 miembros, un grupo fenilo o naftilo; un grupo hidroxialquilo C2-6; un grupo aciloxialquilo alifático que tiene un grupo acilo C2-7 y un grupo alquilo C1-6; un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo alcoxi C1-6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo alcoxicarbonilo C2-7 sustituido con un grupo fenilo o naftilo, un grupo carbamoílo, un grupo carbamoílo mono- o o disustituido con alquilo C C1-6 o un grupo ciano; un grupo benzoílo o naftoílo sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno; un grupo furoílo o un grupo piridilcarbonilo; y R1 representa un grupo alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, un grupo fenilo o un grupo naftilo; el átomo de carbono marcado ¿*¿ representa un átomo de carbono en configuración (R), configuración (S) o una mezcla de los mismos.
Description
Dispositivo de administración transdérmica para
el tratamiento de trastornos del tracto urinario.
La presente invención se refiere a dispositivos
para el suministro transdérmico de compuestos de indolina de fórmula
(I). Además, la invención se refiere al uso de compuestos de
indolina de fórmula (I) para la preparación de un medicamento de
aplicación transdérmica para el tratamiento o prevención de
trastornos del tracto urinario y/o síntomas asociados con estas
afecciones.
El ingrediente activo del dispositivo de acuerdo
con la presente invención es un compuesto de indolina de fórmula
(I)
en la
cual
R representa un grupo acilo alifático
C_{2-7} saturado o insaturado sustituido
opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un
grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo C_{2-7}, un grupo cicloalquilo de
5 a 7 miembros, un grupo fenilo o naftilo; un grupo hidroxialquilo
C_{2-6}; un grupo aciloxialquilo alifático que
tiene un grupo acilo C_{2-7} y un grupo alquilo
C_{1-6}; un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi
C_{1-6}, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo C_{2-7}, un grupo alcoxicarbonilo
C_{2-7} sustituido con un grupo fenilo o naftilo,
un grupo carbamoílo, un grupo carbamoílo mono- o disustituido con
alquilo C_{1-6} o un grupo ciano; un grupo
benzoílo o naftoílo sustituido opcionalmente con uno o más átomos
de halógeno; un grupo furoílo o un grupo piridilcarbonilo; y
R^{1} representa un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido opcionalmente con uno o más
átomos de halógeno, un grupo fenilo o un grupo naftilo;
el átomo de carbono marcado "*" representa
un átomo de carbono en configuración (R), configuración (S) o una
mezcla de los mismos.
Un compuesto particularmente preferido de fórmula
(I) es
(-)-(R)-1-(3-hidroxipropil)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]etil]amino]propil]indolina-7-carboxamida
(KMD 3213) que tiene la estructura que se muestra a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I), así como métodos
para su preparación, se describen en el documento EP A 600 675. Se
afirma que los compuestos son útiles para el tratamiento de la
disuria. KMD 3213 se describe en el documento EP A 600 675 como una
realización particularmente preferida de los compuestos de fórmula
(I).
Los compuestos de indolina de fórmula (I) son
antagonistas de los \alpha-adrenoceptores. Se
considera en general que los antagonistas de los
\alpha-adrenoceptores son útiles en el tratamiento
y la prevención de trastornos del tracto urinario, tales como
disuria, hipertrofia prostática benigna (BPH) o cáncer de próstata
(documentos EP A 799 618 y EP A 799 619).
Adicionalmente, se sabe que KMD 3213 es un
antagonista específico de subtipo de los
\alpha-adrenoceptores, que se fija específicamente
al receptor \alpha_{1a} (S. Murata, T. Taniguchi, I. Muramatsu,
British Journal of Pharmacology (1999) 127,
19-26).
La obstrucción de la salida de orina en los
pacientes con BPH se atribuye a un componente mecánico que es la
impresión uretral producida por el tejido prostático hipertrófico, y
un componente dinámico relacionado con el tono de la musculatura
lisa uretral y prostática. Se ha demostrado que la estimulación de
los \alpha_{1a}-adrenoceptores de los músculos
lisos uretrales y prostáticos causa obstrucciones de la salida de la
vejiga en los pacientes que padecen BPH.
Por esta razón, se ha ensayado KMD 3213 en
modelos animales en cuanto a su utilidad en el tratamiento de las
obstrucciones de la salida de orina en pacientes con BPH (K.
Akiyama, M. Hora, S. Tatemichi, N. Masuda, S. Nakamura, R.
Yamagishi, M. Kitazawa, J. Pharmacol. Exp. Thera. (1999) 241,
81-91).
Además, se ha postulado que los antagonistas de
los \alpha-adrenoceptores son capaces de prevenir
y tratar trastornos del tracto urinario tales como BPH y cáncer de
próstata causalmente (documento EP 799 618 y EP 799 619).
Los compuestos de indolina de fórmula (I) se han
sugerido actualmente sólo para administración oral o parenteral.
Otras formas de aplicación de estos compuestos no han sido sugeridas
previamente.
Con objeto de proporcionar un tratamiento fiable
para la BPH, los compuestos de indolina de fórmula (I), y
particularmente KMD 3213, tienen que administrarse de un modo que
asegure
- (a)
- una bio-disponibilidad suficiente,
- (b)
- un nivel constante en plasma o al menos un control riguroso del nivel en plasma teniendo en cuenta el bajo índice terapéutico, y
- (c)
- que proporcione una alta aceptación por el paciente.
La combinación deseada de (a), (b) y (c) era
anteriormente imposible de conseguir dado que se había demostrado
que todas las formas de administración utilizadas previamente de los
compuestos de indolina de fórmula (I), y en particular KMD 3213
presentaban ciertas desventajas.
En primer lugar, la
bio-disponibilidad de aquellos compuestos de fórmula
(I) cuando se administraban por vía oral es muy baja
(aproximadamente 20%), y la semi-vida de compuestos
tales como KMD 3213 es corta, a saber, del orden de 4,5 a 10
horas.
Además, el índice terapéutico relativamente bajo
de los antagonistas de los \alpha-adrenoceptores
tales como los compuestos de indolina de fórmula (I) requiere un
nivel constante en plasma sin picos periódicos de concentración
tales como se obtienen por administración oral.
Por otra parte, la administración parenteral
puede ser indeseable a menudo para el paciente teniendo en cuenta
los mayores esfuerzo y ansiedad (v.g. temor a las inyecciones) y el
mayor riesgo implicado. Adicionalmente, la inyección intramuscular o
subcutánea puede causar irritación local de la piel o el tejido
subyacente. Por último, es difícil proporcionar el nivel constante y
eficaz necesario en plasma incluso por administración parenteral a
no ser que se apliquen infusiones constantes.
Los compuestos de indolina de fórmula (I) son
compuestos relativamente grandes que tienen un peso molecular de
aproximadamente 500 Da o mayor. Por ejemplo, KMD 3213 tiene un peso
molecular de 495,5 Da. Una persona experta en la técnica considera
generalmente una masa molecular tan alta como aproximadamente 500 Da
como comprendida en un intervalo en el cual la aplicación
transdérmica ya no es posible, es decir los compuestos que tienen un
peso molecular de aproximadamente 400 Da o mayor no son adecuados
normalmente para administración transdérmica.
Se hace referencia a Pfister (Pfister W.R.
"Transdermal and Dermal Therapeutic Systems: Current Status" en
el libro de texto estándar de Ghosh, T.K., Pfister, W.R., Yum S.I.
(compiladores) "Transdermal and Topical Drug Delivery Systems",
Capítulo 2, Interpharm Press, Buffalo Grove, Illinois 1997, pp
33-112). En la página 48 de la misma publicación se
afirma: "En general, los atributos fisicoquímicos,
biofarmacéuticos y farmacocinéticos deseables de un candidato para
TDD pasiva incluyen los siguientes: ... peso molecular bajo, (es
decir menor que 400
\hbox{daltons) ...}".
Además, está generalmente aceptado que el PM
tiene una gran influencia sobre la absorción de los fármacos (v.g.
Potts y Guy han propuesto la ecuación siguiente para predecir la
permeabilidad de la piel a los fármacos:
log Kp (cm/s) =
-6,3 +0,71 log K_{oct} -0,0061
PM
(Potts, R.O. y Guy, R.H. (1992) "Predicting
skin permeability". Pharmaceutical Research 9,
663-669). De acuerdo con esta ecuación, la constante
de permeabilidad de membrana Kp tiene una relación exponencial con
el peso molecular (PM) de una sustancia dada.
Teniendo en cuenta lo que antecede, ha resultado
muy sorprendente que por utilización de un dispositivo que contiene
compuestos de indolina de fórmula (I) con un tamaño molecular de
aproximadamente 500 Da, tal como KMD 3213, el agente activo puede
administrarse con una bio-disponibilidad
satisfactoria y una tasa de flujo en estado estacionario de
aproximadamente 3 mg por día durante al menos 72 horas dando como
resultado niveles uniformes en plasma del agente activo.
El nivel en plasma obtenido es suficiente para
permitir una expectativa razonable de que pueda proporcionarse una
prevención o tratamiento eficaz de trastornos del tracto urinario
tales como BPH o cáncer de próstata con menos efectos
secundarios.
Debe entenderse que el término "tratamiento"
en el contexto de esta invención tiene por objeto designar el
tratamiento o alivio causal de los síntomas de trastornos del tracto
urinario.
La presente invención proporciona un dispositivo
para administración transdérmica de un compuesto de fórmula (I) con
objeto de conseguir un efecto en el tratamiento o la prevención de
trastornos del tracto urinario, tales como hipertrofia prostática
(BPH), en un mamífero con inclusión de un humano. Además, la
invención se refiere al uso de dichos compuestos de fórmula (I) para
la preparación de un medicamento para administración
transdérmica.
Fig. 1 Perfil de permeación dérmica en la piel
humana para una formulación de parche de acuerdo con la
invención.
La presente invención proporciona un dispositivo
para administración transdérmica de un compuesto de
\hbox{fórmula (I)}
en la
cual
R representa un grupo acilo alifático saturado o
insaturado C_{2-7} sustituido opcionalmente con
uno o más átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1-6}, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo C_{2-7}, un grupo cicloalquilo de
5 a 7 miembros, un grupo fenilo o naftilo; un grupo hidroxialquilo
C_{2-6}; un grupo aciloxialquilo alifático que
tiene un grupo acilo C_{2-7} y un grupo alquilo
C_{1-6}; un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi
C_{1-6}, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo C_{2-7}, un grupo alcoxicarbonilo
C_{2-7} sustituido con un grupo fenilo o naftilo,
un grupo carbamoílo, un grupo carbamoílo mono- o di- sustituido con
alquilo C_{1-6} o grupos ciano; un grupo benzoílo
o naftoílo sustituido opcionalmente con uno o más átomos de
halógeno; un grupo furoílo o un grupo piridilcarbonilo; y
R^{1} representa un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido opcionalmente con uno o más
átomos de halógeno, un grupo fenilo o grupo naftilo;
el átomo de carbono marcado "*" representa
un átomo de carbono en configuración (R), configuración (S) o una
mezcla de las mismas.
El dispositivo de la presente invención es
particularmente útil en el tratamiento o la prevención de trastornos
del tracto urinario, tales como hipertrofia prostática benigna (BPH)
en los mamíferos.
Debe entenderse que el término "mamíferos",
tal como se utiliza en esta memoria significa animales mamíferos con
inclusión de los humanos.
En una realización de la invención, el
dispositivo para administración transdérmica puede comprender una
mezcla racémica de compuestos de fórmula (I).
En otra realización de la presente invención, más
preferida, el dispositivo para administración transdérmica comprende
un compuesto de fórmula (I) que se encuentra esencialmente en su
forma isómera R o en su forma
\hbox{isómera S.}
El término "esencialmente", tal como se
utiliza en la presente invención, tiene por objeto significar al
menos 95%, preferiblemente al menos 97%, más preferiblemente al
menos 98% y todavía más preferiblemente al menos 99%. Dicho de otro
modo, un compuesto que se encuentra esencialmente en su forma
isómera R se encuentra en una cantidad de al menos 95% en su forma
isómera R y en una cantidad menor que 5% en la forma isómera S
correspondiente.
En una realización preferida de la invención, el
dispositivo para administración transdérmica comprende un compuesto
de fórmula (I) que es
(-)-(R)-1-(3-hidroxipropil)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]-amino]propil]-indolina-7-carboxamida
(KMD 3213).
Para conseguir un efecto en el tratamiento o la
prevención de trastornos del tracto urinario, los compuestos de
fórmula (I) tienen que administrarse preferiblemente a través de la
piel del mamífero en una tasa de flujo en estado estacionario de al
menos 0,5 mg por día. Son más preferidas tasas de flujo en estado
estacionario de al menos 1 mg/día, siendo todavía más preferidas
tasas de flujo de 1-5 mg/día y siendo especialmente
preferidas tasas de flujo de 2-4 mg/día.
Como se muestra en los Ejemplos 1 y 2 (véase más
adelante) con los dispositivos proporcionados para la presente
invención podrían alcanzarse tasas de flujo en estado estacionario
de KMD 3213 a través de la piel humana de 2,9 mg/día y a través de
la piel del ratón de 2,7 mg/día.
Como se muestra en la Figura 1, la tasa de flujo
en estado estacionario se mantiene durante al menos 72 horas después
de la administración del dispositivo a la piel de los pacientes. Una
vez que ha terminado la fase de retardo típica después de la
administración inicial del parche, puede alcanzarse así un nivel
continuo en plasma.
Una realización preferida de la presente
invención es por consiguiente un dispositivo para la administración
transdérmica caracterizado porque el mismo permite la administración
de un compuesto de fórmula (I) a través de la piel humana y/o animal
en una tasa de flujo en estado estacionario de al menos 0,5 mg/día,
siendo más preferido al menos 1 mg/día, todavía más preferido
1-5 mg/día y de modo particularmente preferido
2-4 mg/día.
El dispositivo de la presente invención puede
aplicarse a la piel del paciente durante al menos 24 horas,
preferiblemente durante 48 ó 72 horas o incluso 7 días.
Con objeto de alcanzar la tasa de flujo deseada,
es importante tener una concentración suficiente de fármaco disuelto
incorporada en el dispositivo. En una realización preferida de la
presente invención, el dispositivo comprende al menos una capa en la
cual el fármaco está disuelto en una concentración de al menos 1%
(p/p), de modo preferible aproximadamente 1 a 10% (p/p), de modo muy
preferible 3-7% (p/p) y de modo particularmente
preferido 4-6%
(p/p).
(p/p).
Dicho dispositivo de la presente invención
comprende sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS) tales como
parches o sistemas en los cuales la liberación de los compuestos
está controlada por medios eléctricos u osmóticos, v.g. dispositivos
iontoforéticos u osmóticos que son conocidos por el experto en la
técnica.
En una realización preferida, el dispositivo de
la presente invención es un parche.
En general, existen dos tipos de diseños para
parches: un tipo de "depósito" y un tipo de "matriz".
El tipo de depósito, el fármaco, que se encuentra
típicamente en la forma de un fluido, está contenido dentro de un
depósito provisto de paredes cuya superficie basal es permeable al
fármaco. El tipo de TTS de depósito puede contener varias capas
adicionales tales como una capa de respaldo, una membrana
semi-permeable que controla la tasa de liberación de
fármaco, una capa adhesiva y una película protectora que puede
retirarse.
En el tipo de matriz, el fármaco está dispersado
en una capa de polímero. Los sistemas de tipo de matriz en su
versión más simple comprenden una matriz de una sola fase
(monocapa). Dichos sistemas se componen de una capa de respaldo, una
matriz auto-adhesiva que contiene el agente activo y
una película protectora que se retira antes de la utilización.
Versiones más complicadas comprenden matrices
multi-capa, en las cuales el fármaco puede estar
contenido en una o más capas de polímero no adhesivas.
El TTS de acuerdo con la presente invención es
preferiblemente un sistema de matriz. Más preferiblemente, el mismo
es un sistema de matriz de una sola fase (monocapa).
Usualmente, el adhesivo será un adhesivo de
contacto (PSA) o una mezcla de tales adhesivos y formará una matriz
en la cual están incorporados el ingrediente activo y los otros
componentes del TTS.
Además, el adhesivo debería ser preferiblemente
farmacéuticamente aceptable en el sentido de que el mismo sea
biocompatible, no sensibilizante y no irritante para la piel.
Adhesivos particularmente ventajosos para uso en la presente
invención deberían satisfacer adicionalmente los requisitos
siguientes:
- 1.
- Propiedades adhesivas y co-adhesivas retenidas en presencia de humedad o transpiración, dentro de las variaciones normales de temperatura.
- 2.
- Compatibilidad satisfactoria con los compuestos de fórmula (I), tales como KMD 3213, así como con los excipientes adicionales utilizados en la formulación.
- 3.
- Proporcionar suficiente solubilidad de los compuestos de fórmula (I), tales como KMD 3213, especialmente de la forma de base libre de dichos compuestos.
Aunque en la presente invención puede utilizarse
tipos de adhesivos de contacto diferentes, se prefiere utilizar
adhesivos que exhiban parámetros de disolución que son similares a
los de los compuestos de fórmula (I). Un adhesivo de contacto
preferido de este tipo para uso en el dispositivo de la presente
invención puede ser un adhesivo de tipo poliacrilato.
Los poliacrilatos se producen por polimerización
radical de derivados de ácido (met)acrílico, en los cuales
pueden utilizarse como monómeros adicionales otros compuestos
adecuados, tales como por ejemplo acetato de vinilo. Debe entenderse
que, tal como se utiliza en esta memoria, el término
"poliacrilato" comprende polímeros que comprenden unidades
derivadas de ácido acrílico y/o ácido metacrílico así como
copolímeros y mezclas de los mismos.
Por selección de monómeros adecuados, los
adhesivos resultantes pueden diseñarse de modo que tengan
propiedades específicas, a saber una capacidad de disolución
favorable para el agente activo, una movilidad deseada del agente
activo en la matriz así como una tasa de transferencia deseada a
través de la piel. La tasa de transferencia está determinada
esencialmente por el coeficiente de distribución y la resorción del
agente activo por la piel.
El adhesivo de contacto del tipo poliacrilato
puede ser un homopolímero y/o copolímero de al menos un derivado de
ácido acrílico y/o metacrílico en la forma de una solución en un
disolvente orgánico (tipo de solución). El adhesivo de tipo
poliacrilato puede encontrarse en una forma reticulable o no
reticulable. El agente reticulable enlaza las cadenas de polímero a
través de grupos reactivos. Esto puede dar como resultado una
cohesión incrementada del adhesi-
vo.
vo.
Ventajosamente, el adhesivo de polímero del tipo
poliacrilato contiene al menos uno de los monómeros siguientes:
Ácido acrílico, acrilamida, acrilato de hexilo,
acrilato de 2-etil-hexilo, acrilato
de hidroxi-etilo, acrilato de octilo, acrilato de
butilo, acrilato de metilo, acrilato de glicidilo, acrilato de
metilo, ácido met-acrílico, metacrilamida,
metacrilato de hexilo, acrilato de
2-etil-hexilamida, metacrilato de
octilo, metacrilato de metilo, metacrilato de glicidilo, acetato de
vinilo, vinilpirrolidona, y acrilato de alilo.
Más preferiblemente, los adhesivos polímeros del
tipo acrilato son adhesivos reticulables polimerizados a partir de
una combinación de los monómeros siguientes:
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/acrilato de butilo/ácido acrílico,
acrilato de
2-etil-hexilo, acrilato de
n-butilo, acetato de vinilo/ácido acrílico,
acrilato de
2-etil-hexilo, acetato de vinilo,
ácido acrílico,
acrilato de
2-etil-hexilo/acetato de
vinilo/acrilato de alilo,
acrilato de
2-etil-hexilo/acetato de
vinilo/divinil-benceno/ácido acrílico,
acrilato de
2-etil-hexilo/acetato de
vinilo/metacrilato de alilo/ácido acrílico,
acrilato de
2-etil-hexilo/acetato de
vinilo/acrilato de
2-hidroxi-etilo,
acrilato de
2-etil-hexilo/acetato de
vinilo/metacrilato de
2-hidroxi-etilo,
acrilato de
2-etil-hexilo/éster dietílico de
ácido fumárico/ácido acrílico,
acrilato de
2-etil-hexilo/éster dietílico de
ácido maleico/acrilato de
2-hidroxi-etilo.
Como agentes de reticulación preferidos, pueden
mencionarse los compuestos siguientes:
difenil-metano-4-diisocianato,
hexametileno-isocianato,
isoforona-diisocianato, acetilacetonato de titanio,
acetilacetonato de aluminio, acetilacetonato de hierro,
acetilacetonato de cinc, acetilacetonato de magnesio,
acetilacetonato de circonio, titanato de
2-etil-1,3-hexanodiol,
titanato de tetra-iso-octilo,
titanato de tetra-nonilo, derivados polifuncionales
de propilen-imina, derivados éter de resinas de
melamina-formaldehído, resinas de uretano
fuertemente metiladas, y resinas de
imino-melamina.
Los adhesivos no reticulables del tipo de
solución pueden polimerizarse ventajosamente a partir de una
combinación de los monómeros siguientes:
acrilato
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/acetato de vinilo,
acrilato de
2-etil-hexilo/acetato de vinilo,
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/acetato de vinilo/acrilato de alilo,
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/metacrilato de alilo,
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/acetato de
vinilo/divinil-benceno,
acrilato de
2-etil-hexilo/éster dietílico de
ácido fumárico/metacrilato de alilo,
acrilato de
2-etil-hexilo/éster dietílico de
ácido maleico/acrilato de alilo,
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/acrilamida/acetato de vinilo/acrilato de
alilo,
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/acrilato de
iso-butilo/acetato de vinilo/acrilato de alilo.
Además, algunos adhesivos pueden utilizarse en la
forma de dispersiones acuosas (tipo de dispersión). El uso de estos
adhesivos de tipo dispersión puede llevar consigo la ventaja
adicional de que durante la aplicación del recubrimiento y el secado
no se evapora cantidad alguna de disolventes inflamables o
tóxicos.
Los adhesivos de tipo dispersión pueden
polimerizarse ventajosamente a partir de una combinación de los
monómeros siguientes:
acrilato de n-butilo/acrilato de
iso-butilo/ácido acrílico,
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/ácido acrílico,
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/2-hidroxi-etil-acrilamida,
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/acetato de vinilo/acrilamida,
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/acetato de vinilo/acrilato de
2-hidroxi-etilo,
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/acrilato de alilo/ácido acrílico,
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/acetato de vinilo/divinilbenceno.
Los poliacrilatos preferidos para uso en la
presente invención se reticulan utilizando iones metálicos
multivalentes, con objeto de mejorar las propiedades físicas del
adhesivo o adaptarlo a los requerimientos específicos. Los iones
metálicos se emplean normalmente en la forma de quelatos metálicos
que son solubles en disolventes orgánicos. Agentes de reticulación
particularmente adecuados son acetil-acetonato de
aluminio y acetil-acetonato de titanio.
Si el adhesivo utilizado de acuerdo con la
presente invención es un adhesivo de poliacrilato, la capacidad
disolvente depende generalmente del tipo y cantidad de grupos
funcionales libres en el adhesivo.
Los adhesivos más preferidos para uso en el
dispositivo de la presente invención son poliacrilatos con grupos
polares, especialmente con grupos hidroxi y/o carboxilo libres.
Ejemplos de tales adhesivos son poliacrilatos en los cuales se
utilizan monómeros polares tales como v.g. acrilato de
hidroxi-etilo, metacrilato de
hidroxi-etilo, ácido acrílico o ácido metacrílico en
una cantidad de aproximadamente 1-10% (p/p), más
preferiblemente en una cantidad de 3-8% (p/p), y muy
preferiblemente en una cantidad de 4-6% (p/p).
Dichos adhesivos están disponibles comercialmente bajo el nombre
comercial DuroTak® (National Starch & Chemicals; Hamburgo).
Todavía más preferidos para uso en el dispositivo
de la presente invención son adhesivos del tipo poliacrilato en los
cuales se incorporan monómeros de acrilato de
hidroxi-etilo y/o metacrilato de
hidroxi-etilo durante la polimerización en una
cantidad de 3-8% (p/p), muy preferiblemente en una
cantidad de 4-6% (p/p). Un adhesivo de este tipo
puede obtenerse en línea con el procedimiento general descrito en la
patente US 5.498.418 como sigue: el adhesivo se puede obtener por
polimerización radical en una primera etapa de una mezcla
constituida por 21 a 40% en peso de acetato de vinilo, 55 a 70% en
peso de un alquiléster C_{2-8} de ácido acrílico,
y 3 a 10% en peso de un hidroxi-acril-éster
C_{2-4} de ácido acrílico, con 100% en peso de
monómeros en la mezcla, en un disolvente orgánico, después de lo
cual, en una segunda etapa, se añade un agente de reticulación
convencional en un disolvente orgánico y el ingrediente activo en
la cantidad requerida para el uso propuesto del dispositivo
transdérmico (parche), en caso necesario en un disolvente orgánico,
y finalmente, en una tercera etapa, la mezcla resultante del
copolímero acrilato-acetato de vinilo particular se
reticula en una etapa adicional, acompañada de calentamiento y la
eliminación del disolvente o mezcla de disolventes orgánicos
utilizados; el ingrediente activo resultante se "incorpora en"
la sustancia adhesiva de una manera especial por la reticulación
subsiguiente y adicional del copolímero
acrilato-acetato de vinilo especial. El copolímero
acrilato-acetato de vinilo tiene una viscosidad
relativa de 3,0 a 4,2 a 20ºC.
Preferiblemente, la mezcla de monómeros contiene
acrilato de 2-etilhexilo y acrilato de hidroxietilo
además de acetato de vinilo. Preferiblemente, la reticulación
subsiguiente del copolímero acrilato-acetato de
vinilo especial se realiza con un éster de ácido titánico
constituido por poli(titanato de butilo) y/o acetilacetonato
de titanio, más particularmente en una cantidad de 0,3 a 3% en peso
del mismo, refiriéndose los porcentajes en peso al peso del
copolímero.
Un proceso para producir un TTS de acuerdo con la
invención puede incluir también los pasos de aplicar una solución de
un copolímero, que contiene el ingrediente activo en la cantidad
requerida para el uso propuesto del TTS y un reticulador
convencional o mezcla de los mismos, y obtenido por la
polimerización radical de una mezcla de monómeros constituida por 21
a 40% en peso de acetato de vinilo, 55 a 70% en peso de un
alquiléster C_{2-8} de ácido acrílico y 1 a 10% en
peso de un hidroxialquiléster C_{2-4} de ácido
acrílico, en el espesor de capa requerido a la película protectora
del TTS, y eliminar el disolvente o mezcla de disolventes por
calentamiento, efectuándose así una reticulación adicional del
copolímero especial acrilato-acetato de vinilo.
Una realización de un proceso de este tipo se
caracteriza porque el copolímero acrilato-acetato de
vinilo, el ingrediente activo y el agente de reticulación se
disuelven inicialmente en un disolvente que contiene 20 a 40% en
peso de etanol o una mezcla etanol-metanol, con una
proporción de sólidos constituida por 40 a 60% en peso de la mezcla
del copolímero especial acrilato-acetato de vinilo,
agente de reticulación y el ingrediente activo.
Un ejemplo práctico particular para la
preparación de un adhesivo acrilato-acetato de
vinilo de este tipo se describe en el documento
US-A-5.498.418, col. 2, línea 61 a
col. 3, línea 10.
Un adhesivo especialmente preferido para uso en
la presente invención es el adhesivo disponible comercialmente
DuroTak® 387-2287 (National Starch & Chemicals;
Hamburgo).
Para la preparación del TTS de acuerdo con la
invención, un compuesto de fórmula (I), tal como KMD 3213, se
disuelve o suspende en etanol otro disolvente orgánico adecuado y
subsiguientemente se añade el adhesivo mientras se agita.
Si el adhesivo contiene un sistema de disolvente
adecuado, el agente activo puede añadirse directamente a la solución
de adhesivo. Pueden añadirse agentes adyuvantes adicionales sea a la
solución de adhesivo, a la solución del agente activo o a la
solución del adhesivo que contiene el agente activo.
En una realización preferida particular de la
presente invención, el dispositivo de la presente invención es una
matriz de una sola fase, en la cual están disueltos uno o más
compuestos de fórmula (I) en un adhesivo de contacto del tipo
acrilato en una cantidad de 1-10% (p/p),
preferiblemente 3-7% (p/p), y muy preferiblemente
4-6% (p/p), y en la cual dicho acrilato contiene
preferiblemente grupos polares libres, tales como grupos hidroxi o
grupos carboxi, como se describe adicionalmente arriba.
El espesor de la capa adhesiva puede estar
comprendida entre 0,01 y 0,30 mm, preferentemente entre 0,02 y 0,20
mm y muy preferentemente entre 0,03 y 0,10 mm.
En una realización preferida adicional, el
dispositivo incluye adicionalmente un solubilizador.
Un solubilizador es un aditivo que inhibe la
cristalización del agente activo durante el almacenamiento del
dispositivo. Ejemplos de solubilizadores conocidos en la técnica
son, v.g. ésteres de ácido ftálico, ésteres de ácido adípico,
monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos, ácidos y ésteres grasos
y derivados de los mismos, alcoholes superiores y sus derivados,
derivados de nonilfenol u octilfenol, derivados de sorbitol o
manitol, agentes tensioactivos no ionógenos, alquiléteres de
polioxietileno, derivados de aceite de ricino, sitosterina o
polivinilpirrolidona.
Solubilizadores preferidos para uso en el
dispositivo de la presente invención son solubilizadores que son
capaces de mantener los compuestos de fórmula (I) en solución si
dicho dispositivo se almacena durante un periodo de tiempo
prolongado.
Actualmente se considera que solubilizadores
preferidos para inhibir la precipitación de los compuestos de
fórmula (I) son aditivos que tienen un pKa de aproximadamente 4,5 a
6,0, más preferiblemente 4,5 a 5,5, todavía más preferiblemente
entre 4,8 y 5,1 y de modo particularmente preferido aproximadamente
5,0 tales como, v.g., ácidos carboxílicos, con inclusión
particularmente de ácidos grasos.
En una realización preferida, los dispositivos de
la presente invención contienen por tanto un solubilizador, en el
cual dichos solubilizadores son ácidos carboxílicos. Solubilizadores
muy preferidos son ácidos grasos que tienen un pKa de 4,8 a 5,1 y al
menos 10 átomos de carbono y que pueden tener o no uno o más enlaces
dobles.
En una realización todavía más preferida de la
presente invención, el solubilizador puede seleccionarse del grupo
que comprende ácido láurico, ácido linoleico, ácido esteárico, ácido
palmítico y ácido oleico.
Un solubilizador particularmente preferido para
uso en el dispositivo de la presente invención es ácido oleico.
El solubilizador está presente preferiblemente en
una cantidad de aproximadamente 50 a 500% molar, más preferentemente
en una cantidad de 100 a 400% molar, todavía más preferentemente en
una cantidad de 100 a 300% molar y de modo particularmente preferido
en una cantidad de aproximadamente 200% molar basada en el compuesto
activo.
Si, por ejemplo, se utiliza KMD 3213 como el
ingrediente activo, entonces se utiliza preferiblemente ácido oleico
en una cantidad de aproximadamente 50 a 500% molar, es decir en una
cantidad de 28 a 280% (p/p) basada en la cantidad de KMD 3213.
El dispositivo de la presente invención puede
contener por consiguiente ácido oleico en una concentración de
aproximadamente 0,28% a 28% (p/p) en una capa que contiene 1 a 10%
(p/p) de KMD 3213. Típicamente, puede estar presente KMD 3230 en una
concentración de 5% (p/p) en la capa adhesiva, la cual puede
contener también aproximadamente 5 a 6% (p/p) de ácido oleico.
El dispositivo de la presente invención puede
comprender adicionalmente un mejorador de la penetración. Los
mejoradores de la penetración son aditivos que mejoran la
penetración del agente activo a través de la piel del mamífero.
Ejemplos de mejoradores de la penetración son bien conocidos para
los expertos en la técnica y comprenden citrato; ácidos grasos;
ésteres de ácidos grasos; glicerol y ésteres del mismo tales como
v.g. monolaurato de glicerol (GML); alcoholes que tienen hasta 8
átomos carboxílicos, tales como etanol,
1,2-propanodiol, Dexpanthenol o polietilenglicol;
mezclas de alcohol y agua; vitamina E y derivados de la misma;
copolímeros de etileno y acetato de vinilo; polivinilpirrolidona;
copolímeros de polivinilpirrolidona y acetato de vinilo; y
polipropilenglicol.
Aunque la adición de un mejorador de la
penetración puede ser posiblemente útil en algunas realizaciones de
la invención, usualmente no es necesaria la misma. Como se muestra
en el Ejemplo (I), se alcanzaron tasas de flujo de 2,7 a 2,9 mg de
KMD 3213 por día utilizando una matriz tipo TTS de una sola
fase.
En una realización preferida, el dispositivo de
la presente invención está desprovisto por consiguiente de cualquier
aditivo que mejore la penetración de los compuestos de fórmula (I) a
través de la piel de los mamíferos.
En otras realizaciones de la invención, el
dispositivo puede comprender aditivos adicionales tales como
estabilizadores o agentes susceptibles de hinchamiento que son bien
conocidos por el experto en la técnica.
En una realización preferida de la presente
invención, el dispositivo tiene una superficie externa basal de 5 a
50 cm^{2}, particularmente de 10 a 20 cm^{2}. Es innecesario
decir que un dispositivo que tiene una superficie externa de, por
ejemplo, 20 cm^{2} es farmacológicamente equivalente a y puede
intercambiarse por dos dispositivos de 10 cm^{2} o cuatro
dispositivos de 5 cm^{2} que tengan el mismo contenido de fármaco
por cm^{2}. Así pues, debe entenderse que las superficies externas
tal como se indican en esta memoria se refieren a la superficie
total de todos los dispositivos administrados simultáneamente a un
paciente.
La provisión y aplicación de uno o varios
dispositivos de acuerdo con la invención tiene la ventaja
farmacológica sobre la terapia oral de que el médico que tiene a su
cargo el tratamiento puede valorar la dosis óptima para el paciente
individual de modo relativamente rápido y exacto, v.g. por aumento
simple del número o tamaño de los dispositivos aplicados al
paciente. Así pues, la dosificación individual óptima puede
determinarse a menudo después de un periodo de tiempo de sólo
aproximadamente 3 semanas con pocos efectos secundarios.
El contenido preferido del compuesto de fórmula
I, tal como KMD 3213 en los dispositivos de acuerdo con la invención
se encuentra en el intervalo de 0,1 a 2,0 mg/cm^{2}. Son todavía
más preferidos 0,20 a 1,0 mg/cm^{2}. Si se desea un parche para 7
días, se requerirán generalmente contenidos mayores de fármaco.
El dispositivo utilizado en la presente invención
es preferiblemente un parche que tiene una matriz adhesiva continua
en al menos su porción central que contiene el fármaco. Sin embargo,
equivalentes transdérmicos a parches de este tipo están comprendidos
asimismo por la presente invención, v.g. una realización en la cual
el fármaco se encuentra en una matriz inerte pero no adhesiva en la
porción central del dispositivo y está rodeado por una porción
adhesiva a lo largo de los bordes.
El dispositivo de la presente invención puede
comprender adicionalmente una película de respaldo, que es una
película impermeable a los compuestos activos. Una película de este
tipo puede estar constituida por poliéster, poliamida, polietileno,
polipropileno, poliuretano, poli(cloruro de vinilo) o
combinaciones de los materiales mencionados anteriormente que pueden
estar recubiertos o no con una película de aluminio o con vapor de
aluminio. El espesor de la película de respaldo puede estar
comprendido entre 10 y 100 \mum, preferiblemente entre 20 y 40
\mum.
El dispositivo de la presente invención puede
contener adicionalmente una lámina metálica delgada de revestimiento
separable, que se retirará inmediatamente antes que el dispositivo
se ponga en contacto con la piel del mamífero. La lámina metálica
delgada de revestimiento separable puede estar constituida por
poliéster, polietileno o polipropileno que puede estar recubierto o
no con película de aluminio o vapor de aluminio o polímeros
fluorados. Típicamente, el espesor de un revestimiento separable de
este tipo está comprendido entre 20 y 300 \mum, y preferentemente
entre 50 y 100 \mum.
El dispositivo de acuerdo con la presente
invención se prepara por un proceso de fabricación que comprende
preparación de un adhesivo cargado de fármaco, aplicación del
recubrimiento, secado o enfriamiento y estratificación para obtener
el producto a granel, conversión del estratificado en unidades de
parche mediante corte, y envasado.
En un aspecto adicional, esta invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), por ejemplo KMD 3213,
para preparar un medicamento para administración transdérmica para
tratamiento o prevención de trastornos del tracto urinario, tales
como hipertrofia prostática benigna y cáncer de próstata, y/o
síntomas asociados con estas afeccio-
nes.
nes.
Un medicamento de este tipo puede comprender los
dispositivos arriba descritos así como ungüentos, cremas,
pulverizaciones, geles o películas, y análogos, con tal que se
alcance una tasa de flujo en estado estacionario de al menos 0,5 mg
por día a través de la piel del mamífero. Son todavía más preferidas
tasas de flujo en estado estacionario de al menos 1 mg/día, v.g. 1 a
5 mg/día o 2 a 4 mg/día.
En una realización preferida, se utiliza un
compuesto de fórmula (I) para preparar un medicamento, siendo el
medicamento un parche de tipo matriz, y muy preferiblemente un
parche de tipo matriz de una sola fase.
En una realización preferida particular, se
utiliza un compuesto de fórmula (I) para preparar un medicamento,
que es un parche de tipo matriz de una sola fase, en el cual dicho
compuesto está disuelto en la capa de adhesivo y en el cual el
adhesivo es uno del tipo poliacrilato que incluye grupos
polares.
La invención y el modo óptimo para realización de
la misma se explicarán con mayor detalle en los ejemplos
siguientes.
Se preparó un TTS utilizando un adhesivo de
contacto basado en poliacrilato como sigue.
Se disolvió 1 g de
(-)-(R)-1-(3-hidroxipropil)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]etil]amino]propil]-indolina-7-carboxamida
(KMD 3213) en 8 g de etanol, y se añadieron 1 g de ácido oleico y
32,1 g de una solución que contenía 18 g de DuroTak®
387-2287 (en acetato de etilo) mientras se agitaba.
La mezcla resultante se agitó (350 revoluciones/min) durante
aproximadamente 1 hora hasta que se obtuvo una dispersión
homogénea.
La dispersión se aplicó como recubrimiento sobre
un revestimiento separable de poliéster (SCOTCHPAK® 1022) con una
cuchilla doctor adecuada y los disolventes se eliminaron en una
estufa de secado a una temperatura de 50ºC durante aproximadamente
30 minutos para obtener una matriz adhesiva de 76 g/m^{2} de peso
de recubrimiento, que contenía 5% (p/p) de fármaco. La película de
matriz secada se estratificó con una lámina delgada de respaldo de
tipo poliéster (SCOTCHPAK® 1109). Los parches individuales se
cortaron mediante punzón del estratificado completo a un tamaño de
parche deseado (por ejemplo 5 cm^{2}, 10 cm^{2}, 20 cm^{2}, 30
cm^{2}) y se cerraron herméticamente en bolsas en corriente de
nitrógeno. Los parches obtenidos se estudiaron utilizando varios
métodos de ensayo.
Se preparó un TTS utilizando el adhesivo de
contacto basado en poliacrilato como sigue.
Se disolvió 1 g de KMD 3213 en 8 g de etanol, y
se añadieron mientras se agitaba 1,2 g de ácido oleico y 31,8 g de
una solución que contenía 17,8 g de DuroTak®
387-2287 (en acetato de etilo). La mezcla resultante
se agitó (350 revoluciones/min) durante aproximadamente 1 hora hasta
que se obtuvo una dispersión homogénea.
La dispersión se aplicó como recubrimiento sobre
un revestimiento separable de poliéster (SCOTCHPAK® 1022) con una
cuchilla doctor adecuada y los disolventes se eliminaron en una
estufa de secado a una temperatura de 50ºC durante aproximadamente
30 minutos para obtener una matriz adhesiva de 81 g/m^{2} de peso
de recubrimiento, que contenía 5% (p/p) de fármaco. La película de
matriz secada se estratificó con una lámina delgada de adherente de
tipo poliéster (SCOTCHPAK® 1109). Los parches individuales se
cortaron mediante punzón del estratificado completo a un tamaño de
parche deseado (por ejemplo 5 cm^{2}, 10 cm^{2}, 20 cm^{2}, 30
cm^{2}) y se cerraron herméticamente en bolsas en corriente de
nitrógeno. Los parches obtenidos se estudiaron utilizando varios
métodos de ensayo.
Se disolvieron 0,75 g de KMD 3213 en 4 g de
etanol, y se añadieron 0,5 g de Kollidon 90F y 15,6 g de una
solución que contenía 8,75 g de DuroTak® 387-2287
(en acetato de etilo) mientras se agitaba. La mezcla resultante se
agitó (700 revoluciones/min) durante aproximadamente 1 hora hasta
que se obtuvo una dispersión homogénea.
La dispersión se aplicó como recubrimiento sobre
un revestimiento separable de poliéster (SCOTCHPAK® 1022) con una
cuchilla doctor adecuada y los disolventes se eliminaron en una
estufa de secado a una temperatura de 50ºC durante aproximadamente
30 minutos para obtener una matriz adhesiva de 90 g/m^{2} de peso
de recubrimiento, que contenía 7,5% (p/p) de fármaco. La película de
matriz secada se estratificó con una lámina delgada adherente de
tipo poliéster (SCOTCHPAK® 1109). Los parches individuales se
cortaron mediante punzón del estratificado completo a un tamaño de
parche deseado (por ejemplo 5 cm^{2}, 10 cm^{2}, 20 cm^{2}, 30
cm^{2}) y se cerraron herméticamente en bolsas en corriente de
nitrógeno. Los parches obtenidos se estudiaron utilizando varios
métodos de ensayo.
Se disolvieron 0,5 g de KMD 3213 en 4 g de
etanol, y se añadieron 0,5 g de miristato de isopropilo y 16,1 g de
una solución que contenía 9 g de DuroTak® 387-2287
(en acetato de etilo) mientras se agitaba. La mezcla resultante se
agitó (700 revoluciones/min) durante aproximadamente 1 hora hasta
que se obtuvo una dispersión homogénea.
La dispersión se aplicó como recubrimiento sobre
un revestimiento separable de poliéster (SCOTCHPAK® 1022) con una
cuchilla doctor adecuada y los disolventes se eliminaron en una
estufa de secado a una temperatura de 50ºC durante aproximadamente
30 minutos para obtener una matriz adhesiva de 55 g/m^{2} de peso
de recubrimiento, que contenía 5% (p/p) de fármaco. La película de
matriz secada se estratificó con una lámina delgada adherente de
tipo poliéster (SCOTCHPAK® 1109). Los parches individuales se
cortaron mediante punzón del estratificado completo a un tamaño de
parche deseado (por ejemplo 5 cm^{2}, 10 cm^{2}, 20 cm^{2}, 30
cm^{2}) y se cerraron herméticamente en bolsas en corriente de
nitrógeno. Los parches obtenidos se estudiaron utilizando varios
métodos de ensayo.
El ensayo se realizó de acuerdo con Tanojo et
al. (Journal of Controlled Release 45 (1997),
41-47).
En este ensayo, el parche exhibió una tasa de
liberación alta por unidad de área. Debido a un empobrecimiento
rápido del depósito, la tasa de liberación de fármaco era
dependiente del tiempo, de acuerdo con lo esperado.
Se evaluó también la permeación de KMD 3213 a
través de la piel sobre piel de ratón lampiño y piel humana. Los
ensayos de penetración de la piel humana se realizaron como ha sido
descrito por Tanojo et al. en Journal of Controlled Release
45 (1997), 41-47. La concentración de KMD 3213 se
midió por HPLC con una columna Symmetry Shield RP-8,
3,9*150 mm, 5 \mum; T = 35ºC; eluyente: agua/acetonitrilo/ácido
trifluoroacético 800/200/1 (v/v/v); detección por UV a 225 nm; tasa
de flujo 1,5 ml/min; volumen de inyección: 100 \mul a 23ºC.
Las medidas de flujo sobre la piel del ratón
lampiño se condujeron utilizando un área de TTS de 2,55 cm^{2}
fijado sobre la piel abdominal y del lomo del ratón en una celda de
difusión horizontal. Inmediatamente después de ello la cámara
aceptora de la celda se llenó con solución tampón de fosfato (0,066
molar) ajustada previamente a 32 \pm 0,5ºC y pH 6,2, en un estado
exento de burbujas, y el medio de desprendimiento se termostatizó a
32 \pm 0,5ºC. En el momento de la toma de muestras (después de 3,
6, 24 y 48 horas) el medio de liberación se intercambió con medio de
nuevo aporte termostatizado a 32 \pm 0,5ºC. Se midió KMD 3213 por
HPLC como se ha explicado arriba.
En la piel del ratón lampiño se observó una tasa
de permeación de la piel en estado estacionario de aproximadamente
2,7 mg/20 cm^{2} por día. En la piel humana, la tasa de flujo en
estado estacionario era equivalente a 2,9 mg/20 cm^{2} por
día.
La tasa de permeación acumulada en la piel humana
del dispositivo producido de acuerdo con el Ejemplo 1 se muestra en
Fig. 1.
Las tasas de permeación en la piel humana o del
ratón de los dispositivos producidos de acuerdo con los Ejemplos 1 a
4 se muestran en la Tabla 1.
Penetración de KMD 3213
(\mug/5 cm^{2}) a través de piel humana (Ejemplos 1 y
2)
y a través de piel de ratón (Ejemplos 3 y
4)
Estabilidad: Los ensayos de estabilidad de los
dispositivos producidos de acuerdo con los Ejemplos 1 y 2 revelaron
que no podían observarse formación de núcleos o crecimiento de
cristales durante un almacenamiento a 40ºC y 75% de humedad relativa
durante al menos 3 meses.
Claims (23)
1. Un dispositivo para administración
transdérmica, que contiene un compuesto de la fórmula (I)
en la
cual
R representa un grupo acilo alifático
C_{2-7} saturado o insaturado sustituido
opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un
grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo C_{2-7}, un grupo cicloalquilo de
5 a 7 miembros, un grupo fenilo o naftilo; un grupo hidroxialquilo
C_{2-6}; un grupo aciloxialquilo alifático que
tiene un grupo acilo C_{2-7} y un grupo alquilo
C_{1-6}; un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi
C_{1-6}, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo C_{2-7}, un grupo alcoxicarbonilo
C_{2-7} sustituido con un grupo fenilo o naftilo,
un grupo carbamoílo, un grupo carbamoílo mono- o disustituido con
alquilo C_{1-6} o un grupo ciano; un grupo
benzoílo o naftoílo sustituido opcionalmente con uno o más átomos
de halógeno; un grupo furoílo o un grupo piridilcarbonilo; y
R^{1} representa un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido opcionalmente con uno o más
átomos de halógeno, un grupo fenilo o un grupo naftilo;
el átomo de carbono marcado "*" representa
un átomo de carbono en configuración (R), configuración (S) o una
mezcla de los mismos.
2. El dispositivo para administración
transdérmica de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque dicho compuesto de fórmula (I) se
encuentra esencialmente en su forma isómera R, su forma isómera S o
su forma racémica.
3. El dispositivo para administración
transdérmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque dicho compuesto de fórmula
(I) es
(-)-(R)-1-(3-hidroxipropil)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]etil]amino]propil]-indolina-7-carboxamida
(KMD 3213).
4. El dispositivo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque
administra un compuesto de fórmula (I) a través de la piel de
mamífero con una tasa de flujo en estado estacionario de al menos
0,5 mg por día.
5. El dispositivo para administración
transdérmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado por tener una carga de un compuesto
representado por la fórmula (I) de aproximadamente
0,1-2 mg/cm^{2}.
6. El dispositivo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque
comprende al menos una capa en la cual un compuesto de fórmula (I)
está disuelto en una concentración de al menos 1% (p/p).
7. El dispositivo de acuerdo con la
reivindicación 6, en el cual el compuesto de fórmula (I) está
disuelto en una concentración comprendida entre 3% y 7% (p/p).
8. El dispositivo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque es
un parche del tipo depósito o de tipo matriz.
9. El dispositivo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque es
un parche de tipo matriz, en el cual dicho compuesto de fórmula (I)
está disuelto en el adhesivo.
10. El dispositivo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque
contiene un adhesivo de tipo poliacrilato.
11. El dispositivo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque
comprende adicionalmente un solubilizador.
12. El dispositivo de acuerdo con la
reivindicación 11, en el cual el solubilizador es un ácido
carboxílico.
13. El dispositivo de acuerdo con las
reivindicaciones 11 ó 12, en el cual el solubilizador es ácido
oleico.
14. El dispositivo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 11 a 13, en el cual el solubilizador está
presente en una cantidad de 50 a 500% molar basada en la cantidad
del compuesto de fórmula (I) que se incorpora en el dispositivo.
15. El dispositivo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el cual el dispositivo tiene
un área basal de 5 a 50 cm^{2}.
16. El dispositivo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
mismo libera el compuesto representado por la fórmula (I) durante un
periodo de tiempo predefinido, preferiblemente durante 48 ó 72
horas, o hasta 7 días.
17. El uso de un compuesto de la fórmula (I)
en la
cual
R representa un grupo acilo alifático
C_{2-7} saturado o insaturado sustituido
opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un
grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo C_{2-7}, un grupo cicloalquilo de
5 a 7 miembros, un grupo fenilo o naftilo; un grupo hidroxialquilo
C_{2-6}; un grupo aciloxialquilo alifático que
tiene un grupo acilo C_{2-7} y un grupo alquilo
C_{1-6}; un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi
C_{1-6}, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo C_{2-7}, un grupo alcoxicarbonilo
C_{2-7} sustituido con un grupo fenilo o naftilo,
un grupo carbamoílo, un grupo carbamoílo mono- o disustituido con
alquilo C_{1-6} o un grupo ciano; un grupo
benzoílo o naftoílo sustituido opcionalmente con uno o más átomos
de halógeno; un grupo furoílo o un grupo piridilcarbonilo; y
R^{1} representa un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido opcionalmente con uno o más
átomos de halógeno, un grupo fenilo o un grupo naftilo;
el átomo de carbono marcado "*" representa
un átomo de carbono en configuración (R), configuración (S) o una
mezcla de los mismos,
para la preparación de un medicamento para
aplicación transdérmica para el tratamiento o la prevención de un
trastorno del tracto urinario y/o síntomas asociados con esta
afección.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17,
en el cual el trastorno del tracto urinario es hipertrofia
prostática benigna.
19. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 17-18, caracterizado porque
dicho compuesto de fórmula (I) se encuentra esencialmente en su
forma isómera R, su forma isómera S o su forma racémica.
20. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 17-18, en el cual el compuesto de
fórmula (I) es
(-)-(R)-1-(3-hidroxi-propil)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]etil]amino]propil]indolina-7-carboxamida
(KMD 3213).
21. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 17-20, en el cual dicho compuesto
de fórmula (I) se administra a través de la piel de mamífero con una
tasa de flujo en estado estacionario de al menos 0,5 mg/día.
22. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 17-21, en el cual el medicamento
para aplicación transdérmica es el dispositivo para administración
transdérmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-16.
23. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 17-21, en el cual el medicamento
para aplicación transdérmica es un ungüento, crema, pulverización,
gel o película.
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