ES2848729T3 - Preparación de parche de tipo de absorción transdérmica que comprende zonisamida - Google Patents

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Abstract

Una preparación para parche de absorción transdérmica que comprende una capa adhesiva, comprendiendo la capa adhesiva Zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma, Un agente adhesivo que comprende un copolímero (met)acrílico que tiene un grupo pirrolidona, y Un promotor de absorción transdérmica que comprende N-alquilpirrolidona, En donde la N-alquilpirrolidona es N-laurilpirrolidona, N-octilpirrolidona, N-heptilpirrolidona, N-hexilpirrolidona, Nnonilpirrolidona, N-decilpirrolidona, N-undecilpirrolidona, N-tridecilpirrolidona, N-tetradecilpirrolidona, Npentadecilpirrolidona, N-hexadecilpirrolidona, N-heptadecilpirrolidona o N-octadecilpirrolidona.

Description

DESCRIPCIÓN
Preparación de parche de tipo de absorción transdérmica que comprende zonisamida
La presente invención se refiere a una preparación para parche de absorción transdérmica que comprende una capa adhesiva que incluye zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma, un agente adhesivo y un promotor de absorción transdérmica.
La zonisamida (nombre químico: 3-sulfamoilmetil-1,2-benzisoxazol o 1,2-benzisoxazol-3-metanosulfonamida) actualmente se usa ampliamente como un agente terapéutico para los ataques epilépticos en niños o adultos (crisis parciales, crisis generalizadas, crisis mixtas) o como un agente terapéutico para la enfermedad del Parkinson en varios países en del mundo. En Japón, se usa como un fármaco profiláctico para los ataques epilépticos bajo el nombre comercial de EXCEGRAN (marca registrada), y se proporciona un fármaco administrado oralmente como un agente terapéutico para la enfermedad de Parkinson bajo el nombre comercial de TRERIEF (marca registrada).
En años recientes, se ha estudiado una preparación para parche de absorción transdérmica que comprende zonisamida. El documento de patente 1 describe una preparación para absorción transdérmica que comprende zonisamida que contiene ácido láctico y un promotor de absorción tal como a-monoisoestearil-gliceril-éter y lauromacrogol. Además, el documento de patente 2 describe una preparación para absorción transdérmica que comprende zonisamida que contiene un aditivo tipo éter específico.
Documentos de patente
Documento de patente 1: WO-A-2012/105625
Documento de patente 2: WO-A-2014/021393
En general, una preparación para parche de absorción transdérmica es superior a una formulación de dosificación oral en que puede mantener de forma sostenible la concentración de fármaco en sangre y puede administrarse a pacientes que tienen dificultad para tragar, y similares. Por otro lado, es difícil enviar una cantidad efectiva de una preparación para parche de absorción transdérmica en el cuerpo dependiendo del tipo de fármaco, ya que el fármaco necesita administrarse mientras se evita la función barrera de la piel. Además, para dar una alta capacidad de absorción transdérmica, es necesario contener muchos fármacos en un estado disuelto en la preparación. Sin embargo, dependiendo de los componentes base tales como un promotor de absorción y un agente adhesivo, los cristales del fármaco precipitan en el agente adhesivo durante la conservación dla preparación, o similar, por lo que es difícil mantener la estabilidad. Por otro lado, cuando se añade un promotor de absorción al preparado a la espera del efecto de debilitamiento de la función barrera de la piel, a menudo se dan efectos secundarios tales como la irritación de la piel.
Aunque los preparados para parches de absorción transdérmica descritos en el documento de patente 1 y el documento de patente 2 tienen cierta capacidad de absorción transdérmica, se desea una preparación para parche de absorción transdérmica mejorado adicionalmente en seguridad y capacidad de absorción transdérmica.
Un objeto de la presente invención es proporcionar una preparación para parche de absorción transdérmica que comprende zonisamida, es decir una preparación para parche de absorción transdérmica que comprende zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma, que sea capaz de mantener una alta concentración de un fármaco en un estado disuelto en la preparación y que muestre una efectividad de fármaco suficiente y sostenida. Además, un objeto de la presente invención es proporcionar una preparación para parche de absorción transdérmica que comprenda zonisamida que tenga baja irritación de la piel y alta seguridad incluso para administración a largo plazo.
Como resultado de estudios intensivos, los actuales inventores han encontrado que, mediante un uso combinado de un copolímero (met)acrílico que tiene un grupo pirrolidona como un agente adhesivo (en adelante denominado a veces como copolímero (met)acrílico que contiene un grupo pirrolidona) con una N-alquilpirrolidona específica como un promotor de absorción transdérmica, es posible mantener una alta concentración de zonisamida en un estado disuelto durante un largo tiempo y alcanzar una capacidad de absorción transdérmica suficiente y sostenida, completando así la presente invención.
Además, conteniendo un copolímero (met)acrílico que tiene un grupo carboxilo (en adelante denominado a veces como copolímero (met)acrílico que contiene un grupo carboxilo) en el agente adhesivo, se suprimió la irritación de la piel y se alcanzó una alta seguridad durante un largo tiempo, sin reducir la permeabilidad del fármaco.
Es decir, la presente invención es como sigue.
[Punto 1] Una preparación para parche de absorción transdérmica que comprende una capa adhesiva, comprendiendo la capa adhesiva
Zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma,
Un agente adhesivo que comprende un copolímero (met)acrílico que tiene un grupo pirrolidona, y
Un promotor de absorción transdérmica que comprende N-alquilpirrolidona,
En donde la N-alquilpirrolidona es N-laurilpirrolidona, N-octilpirrolidona, N-heptilpirrolidona, N-hexilpirrolidona, N-nonilpirrolidona, N-decilpirrolidona, N-undecilpirrolidona, N-tridecilpirrolidona, N-tetradecilpirrolidona, N-pentadecilpirrolidona, N-hexadecilpirrolidona, N-heptadecilpirrolidona o N-octadecilpirrolidona.
[Punto 2] La preparación para parche de absorción transdérmica según el punto 1, en donde la N-alquilpirrolidona es N-laurilpirrolidona o N-octilpirrolidona.
[Punto 3] La preparación para parche de absorción transdérmica según el punto 2, en donde la N-alquilpirrolidona es N-laurilpirrolidona.
[Punto 4] La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de los puntos 1 a 3, en donde el agente adhesivo comprende un copolímero (met)acrílico que tiene un grupo pirrolidona y un copolímero (met)acrílico que tiene un grupo carboxilo.
[Punto 5] La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de los puntos 1 a 4, en donde el promotor de absorción transdérmica comprende N-laurilpirrolidona, y
Al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en monolaurato de polietilenglicol, lauromacrogol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, oleato de oleilo y laurato de hexilo.
[Punto 6] La preparación para parche de absorción transdérmica según el punto 5, en donde el promotor de absorción transdérmica comprende N-laurilpirrolidona, y
Al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en monolaurato de polietilenglicol y miristato de isopropilo.
[Punto 7] La preparación para parche de absorción transdérmica según el punto 6, en donde el promotor de absorción transdérmica comprende N-laurilpirrolidona y miristato de isopropilo.
[Punto 8] La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de los puntos 1 a 7, en donde el copolímero (met)acrílico que tiene un grupo pirrolidona es un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-vinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de hidroxietilo-vinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de butilo-vinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de ciclohexilo-vinilpirrolidona, un copolímero de metacrilato de 2-etilhexilo-vinilpirrolidona, un copolímero de metacrilato de ciclohexilo-vinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-metilvinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-acrilato de hidroxietilo-vinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de 2-etilhexiloácido acrílico-vinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de butilo-ácido acrílico-vinilpirrolidona o un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-ácido acrílico-metilvinilpirrolidona.
[Punto 9] La preparación para parche de absorción transdérmica según el punto 8, en donde el copolímero (met)acrílico que tiene un grupo pirrolidona es un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-vinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de hidroxietilo-vinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de butilo-vinilpirrolidona, un copolímero de metacrilato de 2-etilhexilo-vinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-metilvinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-acrilato de hidroxietilo-vinilpirrolidona, o un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-ácido acrílicovinilpirrolidona.
[Punto 10] La preparación para parche de absorción transdérmica según el punto 9, en donde el copolímero (met)acrílico que tiene un grupo pirrolidona es un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-vinilpirrolidona.
[Punto 11] La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de los puntos 4 a 10, en donde el copolímero (met)acrílico que tiene un grupo carboxilo es un copolímero de ácido acrílico-acrilato de octilo, un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-acetato de vinilo-ácido acrílico, un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-acrilato de metilo-ácido acrílico-metacrilato de glicidilo, un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-ácido acrílico-vinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-ácido acrílico-metilvinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de butilo-ácido acrílico-vinilpirrolidona, un copolímero de ácido acrílico-acrilato de butilo, un copolímero de ácido acrílico-acrilato de hidroxietilo, o un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-acetato de vinilo-acrilato de butilo-ácido acrílico.
[Punto 12] La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de los puntos 4 a 10, en donde el copolímero (met)acrílico que tiene un grupo carboxilo es un copolímero de ácido acrílico-acrilato de octilo, un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-acetato de vinilo-ácido acrílico, un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-acrilato de metilo-ácido acrílico-metacrilato de glicidilo, un copolímero de ácido acrílico-acrilato de butilo, un copolímero de ácido acrílico-acrilato de hidroxietilo, o un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-acetato de vinilo-acrilato de butiloácido acrílico.
[Punto 13] La preparación para parche de absorción transdérmica según el punto 11, en donde el copolímero (met)acrílico que tiene un grupo carboxilo es un copolímero de ácido acrílico-acrilato de octilo, o un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-acetato de vinilo-ácido acrílico.
[Punto 14] La preparación para parche de absorción transdérmica según el punto 13, en donde el copolímero (met)acrílico que tiene un grupo carboxilo es un copolímero de ácido acrílico-acrilato de octilo.
[Punto 15] La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de los puntos 1 a 14, en donde un contenido de la zonisamida o la sal de metal alcalino de la misma en la preparación para parche de absorción transdérmica es 1% en masa a 20% en masa, en base a la cantidad total de la capa adhesiva en términos de zonisamida.
[Punto 16] La preparación para parche de absorción transdérmica según el punto 15, en donde un contenido de la zonisamida o la sal de metal alcalino de la misma en la preparación para parche de absorción transdérmica es 3% en masa a 10% en masa, en base a la cantidad total de la capa adhesiva en términos de zonisamida.
[Punto 17] La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de los puntos 1 a 14, en donde un contenido del agente adhesivo en la preparación para parche de absorción transdérmica es 30% en masa a 98% en masa, en base a la cantidad total de la capa adhesiva.
[Punto 18] La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de los puntos 1 a 14, 16 y 17, en donde un contenido del agente adhesivo en la preparación para parche de absorción transdérmica es 60% en masa a 85% en masa, en base a la cantidad total de la capa adhesiva.
[Punto 19] La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de los puntos 1 a 14 y 16 a 18, en donde el contenido del copolímero (met)acrílico que tiene un grupo pirrolidona en la preparación para parche de absorción transdérmica es 50% en masa a 85% en masa, en base a la cantidad total de la capa adhesiva.
[Punto 20] La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de los puntos 1 a 18, en donde el contenido de copolímero (met)acrílico que tiene un grupo pirrolidona en la preparación para parche de absorción transdérmica es 50% en masa a 70% en masa, en base a la cantidad total de la capa adhesiva.
[Punto 21] La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de los puntos 1 a 16 y 20, en donde el contenido del copolímero (met)acrílico que contiene grupo carboxilo en la preparación para parche de absorción transdérmica es 1% en masa a 20% en masa, en base a la cantidad total de la capa adhesiva.
[Punto 22] La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de los puntos 1 a 16 y 18 a 21, en donde el contenido del copolímero (met)acrílico que contiene grupo carboxilo en la preparación para parche de absorción transdérmica es 5% en masa a 15% en masa, en base a la cantidad total de la capa adhesiva.
[Punto 23] La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de los puntos 1 a 16, 21 y 22, en donde el contenido del promotor de absorción transdérmica en la preparación para parche de absorción transdérmica es 1% en masa a 40% en masa, en base a la cantidad total de la capa adhesiva.
[Punto 24] La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de los puntos 1 a 16 y 21 a 23, en donde el contenido del promotor de absorción transdérmica en la preparación para parche de absorción transdérmica es 25% en masa a 35% en masa, en base a la cantidad total de la capa adhesiva.
[Punto 25] La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de los puntos 1 a 16 y 20 a 24, en donde el contenido de la N-alquilpirrolidona en la preparación para parche de absorción transdérmica es 1% en masa a 30% en masa, en base a la cantidad total de la capa adhesiva.
[Punto 26] La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de los puntos 1 a 16 y 20 a 25, en donde el contenido de la N-alquilpirrolidona en la preparación para parche de absorción transdérmica es 13% en masa a 20% en masa, en base a la cantidad total de la capa adhesiva.
[Punto 27] La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de los puntos 1 a 26, en donde la cantidad de composición del agente adhesivo en la preparación para parche de absorción transdérmica es 1,5 partes en masa a 40 partes en masa, en base a 1 parte en masa de la zonisamida o la sal de metal alcalino de la misma.
[Punto 28] La preparación para parche de absorción transdérmica según el punto 27, en donde la cantidad de composición del agente adhesivo en la preparación para parche de absorción transdérmica es 10 partes en masa a 25 partes en masa, en base a 1 parte en masa de la zonisamida o la sal de metal alcalino de la misma.
[Punto 29] La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de los puntos 1 a 28, en donde la cantidad de composición del promotor de absorción transdérmica en la preparación para parche de absorción transdérmica es 0,05 partes en masa a 40 partes en masa, en base a 1 parte en masa de la zonisamida o la sal de metal alcalino de la misma.
[Punto 30] La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de los puntos 1 a 29, en donde la cantidad de composición del promotor de absorción transdérmica en la preparación para parche de absorción transdérmica es 0,1 partes en masa a 30 partes en masa, en base a 1 parte en masa de la zonisamida o la sal de metal alcalino de la misma.
[Punto 31] La preparación para parche de absorción transdérmica según el punto 30, en donde la cantidad de composición del promotor de absorción transdérmica en la preparación para parche de absorción transdérmica es 1 parte en masa a 10 partes en masa, en base a 1 parte en masa de la zonisamida o la sal de metal alcalino de la misma.
[Punto 32] La preparación para parche de absorción transdérmica según el punto 1, en donde el agente adhesivo comprende un copolímero (met)acrílico que tiene un grupo pirrolidona,
El promotor de absorción transdérmica comprende N-laurilpirrolidona, y
La cantidad de composición del agente adhesivo es 1,5 partes en masa a 40 partes en masa, y la cantidad de composición del promotor de absorción transdérmica es 1 parte en masa a 30 partes en masa, en base a 1 parte en masa de la zonisamida o la sal de metal alcalino de la misma.
[Punto 33] La preparación para parche de absorción transdérmica según el punto 1, en donde el agente adhesivo comprende un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-vinilpirrolidona,
El promotor de absorción transdérmica comprende N-laurilpirrolidona, y
La cantidad de composición del agente adhesivo es 5 partes en masa a 30 partes en masa, y la cantidad de composición del promotor de absorción transdérmica es 1 parte en masa a 20 partes en masa, en base a 1 parte en masa de la zonisamida o la sal de metal alcalino de la misma.
[Punto 34] La preparación para parche de absorción transdérmica según el punto 1, en donde el agente adhesivo comprende un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-vinilpirrolidona,
El promotor de absorción transdérmica comprende N-laurilpirrolidona y miristato de isopropilo, y la cantidad de composición del agente adhesivo es 10 partes en masa a 30 partes en masa, y la cantidad de composición del promotor de absorción transdérmica es 1 parte en masa a 15 partes en masa, en base a 1 parte en masa de la zonisamida o la sal de metal alcalino de la misma.
[Punto 35] La preparación para parche de absorción transdérmica según el punto 1, en donde el agente adhesivo comprende un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-vinilpirrolidona y un copolímero de ácido acrílico-acrilato de octilo, y
El promotor de absorción transdérmica comprende N-laurilpirrolidona y miristato de isopropilo, y la cantidad de composición del agente adhesivo es 10 partes en masa a 25 partes en masa, y la cantidad de composición del promotor de absorción transdérmica es 1 parte en masa a 10 partes en masa, en base a 1 parte en masa de la zonisamida o la sal de metal alcalino de la misma.
[Punto 36] La preparación para parche de absorción transdérmica según el punto 1, en donde el agente adhesivo comprende un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-vinilpirrolidona y un copolímero de ácido acrílico-acrilato de octilo,
El promotor de absorción transdérmica comprende N-laurilpirrolidona y miristato de isopropilo, y la cantidad de composición del copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-vinilpirrolidona es 10 partes en masa a 20 partes en masa, la cantidad de composición del copolímero de ácido acrílico-acrilato de octilo es 1 parte en masa a 3 partes en masa, la cantidad de composición de la N-laurilpirrolidona es 1 parte en masa a 5 partes en masa, y la cantidad de composición del miristato de isopropilo es 1 parte en masa a 5 partes en masa, en base a 1 parte en masa de la zonisamida o la sal de metal alcalino de la misma.
[Punto 37] La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de los puntos 1 a 36, en donde el espesor de la capa adhesiva (capa que contiene zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma, un promotor de absorción transdérmica, un agente adhesivo, y otros aditivos que sean necesarios) es 30 gm a 200 gm.
Como la preparación para parche de absorción transdérmica que comprende zonisamida de la presente invención está compuesto por una combinación de un agente adhesivo específico y un promotor de absorción transdérmica específico, es seguro y puede mostrar excelente capacidad de absorción transdérmica durante un largo tiempo.
En adelante, las realizaciones preferidas de la presente invención se describirán en detalle.
1. Zonisamida o sal de metal alcalino de la misma
En la presente invención, se usa zonisamida (nombre químico: 3-sulfamoilmetil-1,2-benzisoxazol o 1,2-benzisoxazol-3-metanosulfonamida) o una sal de metal alcalino de la misma. El ejemplo incluye preferiblemente zonisamida.
Ejemplos de la sal de metal alcalino de zonisamida incluyen sales sódicas, sales de potasio y sales de litio, preferiblemente incluyen sales sódicas y sales de potasio, y más preferiblemente incluyen sales sódicas. La zonisamida puede producirse, por ejemplo, según los métodos descritos en los documentos JP-B-60-33114, JP-B-61-59288 y US 4.172.896.
El polimorfismo cristalino puede existir en zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma, y zonisamida en la presente invención incluye aquellas en cualquier forma cristalina.
Como la zonisamida de la presente invención puede existir en una o ambas formas de un hidrato y un solvato, uno o ambos de un hidrato y un solvato de zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma se incluyen también en el compuesto de la presente invención.
La disolución de un fármaco en la presente invención significa un estado en que el fármaco se disuelve entero en la preparación, y además un estado en que una parte del fármaco está disuelto.
El contenido de zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma (el valor en términos de zonisamida en el caso de sal de metal alcalino de zonisamida) en la preparación para parche de absorción transdérmica de la presente invención se capta como % en masa cuando la cantidad total de la capa adhesiva es 100% en masa, y no está particularmente limitado hasta donde la formulación sea posible. El contenido de zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma en la preparación para parche de absorción transdérmica es preferiblemente 1% en masa a 20% en masa, más preferiblemente 3% en masa a 20% en masa, más preferiblemente 3% en masa a 15% en masa, y lo más preferiblemente 3% en masa a 10% en masa.
El límite inferior del contenido de zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma en la preparación para parche de absorción transdérmica es preferiblemente 1% en masa o más, y más preferiblemente 3% en masa o más.
El límite superior del contenido de zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma en la preparación para parche de absorción transdérmica es preferiblemente 20% en masa o menos, más preferiblemente 15% en masa o menos, más preferiblemente 10% en masa o menos, y además más preferiblemente 6% en masa o menos.
Cuando el contenido de zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma es menor que 1% en masa, no puede obtenerse el efecto de absorción transdérmica sostenida. Por otro lado, cuando el contenido de zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma supera el 20% en masa, la solubilidad del fármaco puede ser insuficiente.
2. Agente adhesivo
El agente adhesivo que es un componente base dla preparación para parche de absorción transdérmica de la presente invención contiene un copolímero (met)acrílico que tiene un grupo pirrolidona. La zonisamida es un fármaco poco soluble, y cuando el agente adhesivo no tiene un grupo pirrolidona, no puede obtenerse suficiente solubilidad del fármaco. Usando un copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona, la solubilidad de zonisamida en el agente adhesivo puede mejorarse.
El contenido del agente adhesivo en la preparación para parche de absorción transdérmica de la presente invención es preferiblemente 30% en masa a 98% en masa, más preferiblemente 40% en masa a 95% en masa, más preferiblemente 50% en masa a 90% en masa, y lo más preferiblemente 60% en masa a 85% en masa, cuando la cantidad total de la capa adhesiva es 100% en masa.
La cantidad de composición del agente adhesivo en la preparación para parche de absorción transdérmica de la presente invención es preferiblemente una relación de 1,5 partes en masa a 40 partes en masa, más preferiblemente una relación de 5 partes en masa a 30 partes en masa, más preferiblemente una relación de 10 partes en masa a 30 partes en masa, y lo más preferiblemente una relación de 10 partes en masa a 25 partes en masa, en base a 1 parte en masa de zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma.
El copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona de la presente invención no está particularmente limitado mientras tenga un grupo pirrolidona. El copolímero (met)acrílico que tiene un grupo pirrolidona es un copolímero de al menos un monómero de éster de (met)acrilato y al menos un monómero que tiene un grupo pirrolidona (en adelante se denomina a veces como monómero que contiene grupo pirrolidona).
El copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona puede tener un grupo carboxilo.
Ejemplos del monómero de éster de (met)acrilato incluyen ácidos acrílicos, ácidos metacrílicos o derivados de los mismos. Estos pueden usarse de forma individual o en combinación de dos o más clases. Ejemplos de los derivados incluyen ésteres de acrilato o ésteres de metacrilato.
Ejemplos específicos de los ésteres de acrilato son preferiblemente acrilato de n-butilo, acrilato de n-hexilo, acrilato de n-octilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de isooctilo, acrilato de isononilo, acrilato de n-decilo, acrilato de isodecilo, acrilato de hidroxietilo y acrilato de ciclohexilo.
Ejemplos específicos de los ésteres de metacrilato son preferiblemente metacrilato de n-decilo, metacrilato de dodecilo, metacrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de isodecilo, metacrilato de laurilo, metacrilato de ciclohexilo y similares.
Incidentalmente, cada uno de los ésteres de (met)acrilato pueden usarse de forma individual o en combinación de dos o más clases.
Un ejemplo específico del monómero que contiene grupo pirrolidona es preferiblemente vinilpirrolidona o metilvinilpirrolidona, y más preferiblemente N-vinil-2-pirrolidona.
Incidentalmente, cada uno de los monómeros que contienen grupo pirrolidona puede usarse de forma individual o en combinación de dos o más clases.
Un ejemplo específico del copolímero (met)acrílico que tiene un grupo pirrolidona es preferiblemente un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-vinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de hidroxietilo-vinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de butilo-vinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de ciclohexilo-vinilpirrolidona, un copolímero de metacrilato de 2-etilhexilo-vinilpirrolidona, un copolímero de metacrilato de ciclohexilo-vinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-metilvinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-acrilato de hidroxietilo-vinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-ácido acrílico-vinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de butilo-ácido acrílicovinilpirrolidona o un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-ácido acrílico-metilvinilpirrolidona.
Un ejemplo específico del copolímero de (met)acrílico que tiene un grupo pirrolidona es más preferiblemente un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-vinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de hidroxietilo-vinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de butilo-vinilpirrolidona, un copolímero de metacrilato de 2-etilhexilo-vinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-metilvinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-acrilato de hidroxietilo-vinilpirrolidona, o un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-ácido acrílico-vinilpirrolidona.
Un ejemplo específico del copolímero (met)acrílico que tiene un grupo pirrolidona es además preferiblemente un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-vinilpirrolidona.
Como el agente adhesivo del copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona usado en la presente invención, puede usarse un producto comercialmente disponible. Los ejemplos específicos incluyen agentes adhesivos acrílicos tales como MAS683 fabricados por CosMED Pharmaceutical Co. Ltd.
El contenido (el único contenido cuando se contiene de forma individual, y la cantidad total cuando está contenido en combinación de dos o más clases de componentes) del copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona en la preparación para parche de absorción transdérmica de la presente invención es preferiblemente 30% en masa a 98% en masa, más preferiblemente 40% en masa a 95% en masa, más preferiblemente 50% en masa a 90% en masa, además más preferiblemente 50% en masa a 85% en masa, y lo más preferiblemente 50% en masa a 70% en masa, cuando la cantidad total de la capa adhesiva es 100% en masa.
El límite inferior del contenido del copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona en la preparación para parche de absorción transdérmica es preferiblemente 30% en masa o más, más preferiblemente 40% en masa o más, y más preferiblemente 50% en masa o más.
El límite superior del contenido del copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona en la preparación para parche de absorción transdérmica es preferiblemente 98% en masa o menos, más preferiblemente 95% en masa o menos, más preferiblemente 90% en masa o menos, además más preferiblemente 85% en masa o menos, y lo más preferiblemente 70% en masa o menos.
Cuando el contenido del copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona es menor que 30% en masa, se provoca un problema en que la fuerza cohesiva de la capa adhesiva no es suficiente de manera que el agente adhesivo permanece en la piel, o un problema tal como precipitación de cristales debido a la disminución en la solubilidad del fármaco. Por otro lado, cuando el contenido del copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona excede del 98% en masa, la concentración del fármaco disminuye y la propiedad de liberación de fármaco dla preparación disminuye, de manera que no puede obtenerse suficiente capacidad de absorción transdérmica.
La cantidad de composición (el único contenido cuando se contiene individualmente, y la cantidad total cuando está contenido en combinación de dos o más clases) del copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona como un agente adhesivo en la preparación para parche de absorción transdérmica de la presente invención es preferiblemente una relación de 1,5 partes en masa a 40 partes en masa, más preferiblemente una relación de 5 partes en masa a 30 partes en masa, más preferiblemente una relación de 10 partes en masa a 30 partes en masa, y lo más preferiblemente una relación de 10 partes en masa a 20 partes en masa, en base a 1 parte en masa de zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma.
El agente adhesivo usado en la presente invención preferiblemente contiene un copolímero (met)acrílico que contiene un grupo carboxilo, además del copolímero (met)acrílico que tiene un grupo pirrolidona. Dependiendo del tipo o cantidad de adición del promotor de absorción transdérmica, la irritación de la piel es un problema, pero permitiendo que coexista una cantidad apropiada del copolímero (met)acrílico que contiene grupo carboxilo, es posible mejorar la capacidad de absorción transdérmica del fármaco, y además suprimir la irritación de la piel debido al promotor de absorción. El copolímero (met)acrílico que contiene grupo carboxilo no está particularmente limitado mientras tenga un grupo carboxilo, y puede tener un grupo carboxilo en el componente homólogo de copolimerización del ácido acrílico. El ejemplo del copolímero (met)acrílico que contiene grupo carboxilo incluye un copolímero de al menos dos o más monómeros de ácido (met)acrílico, o un copolímero de al menos un monómero de ácido (met)acrílico y monómero de acetato de vinilo.
Ejemplos del monómero de ácido (met)acrílico incluyen ácidos acrílicos, ácidos metacrílicos o derivados de los mismos. Ejemplos específicos de los derivados incluyen monómeros de éster de (met)acrilato.
Ejemplos específicos de los ésteres de acrilato son preferiblemente acrilato de n-butilo, acrilato de n-hexilo, acrilato de n-octilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de isooctilo, acrilato de isononilo, acrilato de n-decilo, acrilato de isodecilo y acrilato de hidroxietilo.
Ejemplos específicos de los ésteres de metacrilato incluyen metacrilato de n-decilo, metacrilato de dodecilo, metacrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de isodecilo, metacrilato de laurilo, metacrilato de glicidilo y similares.
Un ejemplo específico del monómero de éster de (met)acrilato es preferiblemente acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de octilo, acrilato de butilo, acrilato de ciclohexilo, metacrilato de octilo, metacrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de butilo o metacrilato de ciclohexilo.
Incidentalmente, cada uno de los ésteres de (met)acrilato puede usarse individualmente o en combinación de dos o más clases.
Un ejemplo específico del copolímero (met)acrílico que contiene grupo carboxilo es preferiblemente un copolímero de ácido acrílico-acrilato de octilo, un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-acetato de vinilo-ácido acrílico, un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-acrilato de metilo-ácido acrílico-metacrilato de glicidilo, un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-ácido acrílico-vinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-ácido acrílico-metilvinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de butilo-ácido acrílico-vinilpirrolidona, un copolímero de ácido acrílico-acrilato de butilo, un copolímero de ácido acrílico-acrilato de hidroxietilo, o un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-acetato de vinilo-acrilato de butilo-ácido acrílico.
Un ejemplo específico del copolímero (met)acrílico que contiene un grupo carboxilo es más preferiblemente un copolímero de ácido acrílico-acrilato de octilo, un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-acetato de vinilo-ácido acrílico, un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-acrilato de metilo-ácido acrílico-metacrilato de glicidilo, un copolímero de ácido acrílico-acrilato de butilo, un copolímero de ácido acrílico-acrilato de hidroxietilo, o un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-acetato de vinilo-acrilato de butilo-ácido acrílico.
Un ejemplo más específico del copolímero (met)acrílico que contiene grupo carboxilo es más preferiblemente un copolímero de ácido acrílico-acrilato de octilo, o un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-acetato de vinilo-ácido acrílico.
Un ejemplo específico del copolímero (met)acrílico que contiene grupo carboxilo es además más preferiblemente un copolímero de ácido acrílico-acrilato de octilo.
Incidentalmente, aquellos clasificados tanto en un copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona como un copolímero (met)acrílico que contiene grupo carboxilo puede usarse como un copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona o puede usarse como un copolímero (met)acrílico que contiene grupo carboxilo.
Como el agente adhesivo del copolímero (met)acrílico que contiene grupo carboxilo usado en la presente invención, puede usarse un producto disponible comercialmente. Un ejemplo específico del copolímero (met)acrílico que contiene grupo carboxilo incluye Duro-Tak 87-200A, Duro-Tak 87-2194, Duro-Tak 87-2353, Duro-Tak 87-2051, Duro-Tak 87-235A, o similares producidos por Henkel.
El contenido (el único contenido cuando está contenido individualmente, y la cantidad total cuando está contenido en combinación de dos o más clases) del copolímero (met)acrílico que contiene grupo carboxilo en la preparación para parche de absorción transdérmica de la presente invención es preferiblemente 20% en masa o menos, más preferiblemente 1% en masa a 20% en masa, más preferiblemente 5% en masa a 20% en masa, y además más preferiblemente 5% en masa a 15% en masa, cuando la cantidad total de la capa adhesiva es 100% en masa.
El límite inferior del contenido del copolímero (met)acrílico que contiene grupo carboxilo en la preparación para parche de absorción transdérmica es preferiblemente 1% en masa o más, y más preferiblemente 5% en masa o más.
El límite superior del contenido del copolímero (met)acrílico que contiene grupo carboxilo en la preparación para parche de absorción transdérmica es preferiblemente 20% en masa o menos, y más preferiblemente 15% en masa o menos.
Cuando el contenido del copolímero (met)acrílico que contiene grupo carboxilo es menor que 1% en masa, se disminuye el efecto de supresión en la irritación de la piel del promotor de absorción. Por otro lado, cuando el contenido del copolímero (met)acrílico que contiene grupo carboxilo supera el 20% en masa, se dan efectos indeseables tales como disminución relativa en el contenido del copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona, disminución en la solubilidad del fármaco, y la precipitación de cristales.
La cantidad de composición (el único contenido cuando está contenido individualmente, y la cantidad total cuando está contenido en combinación de dos o más clases) del copolímero (met)acrílico que tiene un grupo carboxilo como un agente adhesivo en la preparación para parche de absorción transdérmica de la presente invención es preferiblemente una relación de 20 partes en masa o menos, más preferiblemente una relación de 10 partes en masa o menos, más preferiblemente una relación de 0,05 partes en masa a 5 partes en masa, y lo más preferiblemente una relación de 1 parte en masa a 3 partes en masa, en base a 1 parte en masa de zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma.
3. Promotor de absorción transdérmica
La preparación para parche de absorción transdérmica de la presente invención contiene una N-alquilpirrolidona específica como un promotor de absorción transdérmica. Usando dicha N-alquilpirrolidona, puede alcanzarse una absorción transdérmica suficiente y sostenida.
Según la presente invención, la N-alquilpirrolidona es N-laurilpirrolidona, N-octilpirrolidona, N-heptilpirrolidona, N-hexilpirrolidona, N-nonilpirrolidona, N-decilpirrolidona, N-undecilpirrolidona, N-tridecilpirrolidona, N-tetradecilpirrolidona, N-pentadecilpirrolidona, N-hexadecilpirrolidona, N-heptadecilpirrolidona o N-octadecilpirrolidona, más preferiblemente N-laurilpirrolidona o N-octilpirrolidona, y más preferiblemente N-laurilpirrolidona.
El promotor de absorción transdérmica en la preparación para parche de absorción transdérmica de la presente invención es preferiblemente 1% en masa a 40% en masa, más preferiblemente 5% en masa a 40% en masa, más preferiblemente 15% en masa a 35% en masa, y lo más preferiblemente 25% en masa a 35% en masa, cuando la cantidad total de la capa adhesiva es 100% en masa.
La cantidad de composición del promotor de absorción transdérmica en la preparación para parche de absorción transdérmica de la presente invención es preferiblemente una relación de 0,05 partes en masa a 40 partes en masa, más preferiblemente una relación de 0,1 partes en masa a 30 partes en masa, más preferiblemente una relación de 0,5 partes en masa a 30 partes en masa, además más preferiblemente una relación de 1 parte en masa a 30 partes en masa, aún más preferiblemente una relación de 1 parte en masa a 20 partes en masa, aún más preferiblemente una relación de 1 parte en masa a 15 partes en masa, y lo más preferiblemente una relación de 1 parte en masa a 10 partes en masa, en base a 1 parte en masa de zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma.
El contenido (el único contenido cuando se contiene individualmente, y la cantidad total cuando se contiene en combinación de dos o más clases) de N-alquilpirrolidona en la preparación para parche de absorción transdérmica de la presente invención es preferiblemente 1% en masa a 30% en masa, más preferiblemente 5% en masa a 30% en masa, más preferiblemente 13% en masa a 25% en masa, y lo más preferiblemente 13% en masa a 20% en masa, cuando la cantidad total de la capa adhesiva es 100% en masa.
El límite inferior del contenido de N-alquilpirrolidona en la preparación para parche de absorción transdérmica es preferiblemente 1 % en masa o más, más preferiblemente 5% en masa o más, y más preferiblemente 13% en masa o más.
El límite superior del contenido de N-alquilpirrolidona en la preparación para parche de absorción transdérmica es preferiblemente 30% en masa o menos, más preferiblemente 25% en masa o menos, y más preferiblemente 20% en masa o menos.
Cuando el contenido de N-alquilalquilpirrolidona es menor que 1% en masa, no puede obtenerse suficiente capacidad de absorción transdérmica del fármaco. Por otro lado, cuando el contenido de N-alquilpirrolidona supera el 30% en masa, pueden darse problemas de irritación de la piel tal como rojez y edema.
La cantidad de composición (el único contenido cuando se contiene individualmente, y la cantidad total cuando está contenido en combinación de dos o más clases) de N-alquilpirrolidona como un promotor de absorción transdérmica en la preparación para parche de absorción transdérmica de la presente invención es preferiblemente una relación de 1 parte en masa a 30 partes en masa, más preferiblemente una relación de 1 parte en masa a 20 partes en masa, más preferiblemente una relación de 1 parte en masa a 10 partes en masa, y lo más preferiblemente una relación de 1 parte en masa a 5 partes en masa, en base a 1 parte en masa de zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma.
El promotor de absorción transdérmica usado en la presente invención puede contener además un promotor de absorción distinto de N-alquilpirrolidona (en adelante denominado a veces como otro promotor de absorción). Los ejemplos específicos de otro promotor de absorción son preferiblemente al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de monolaurato de polietilenglicol, lauromacrogol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, oleato de oleilo, laurato de hexilo, sebacato de dietilo, adipato de diisopropilo, propilenglicol, dipropilenglicol, aceite de ricino hidrogenado POE, monooleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, POE esteariléter, y PEG monoestearato, más preferiblemente al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en monolaurato de polietilenglicol, lauromacrogol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, oleato de oleilo y laurato de hexilo, más preferiblemente al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en monolaurato de polietilenglicol y miristato de isopropilo, y lo más preferiblemente, se contiene miristato de isopropilo.
El contenido (el único contenido cuando se contiene individualmente, y la cantidad total cuando está contenido en combinación de dos o más clases) del otro promotor de absorción en la preparación para parche de absorción transdérmica de la presente invención es preferiblemente 1% en masa a 30% en masa, más preferiblemente 5% en masa a 30% en masa, más preferiblemente 10% en masa a 30% en masa, y lo más preferiblemente 10% en masa a 20% en masa, cuando la cantidad total de la capa adhesiva es 100% en masa.
El límite inferior del contenido del otro promotor de absorción en la preparación para parche de absorción transdérmica es preferiblemente 1% en masa o más, más preferiblemente 5% en masa o más, y más preferiblemente 10% en masa o más.
El límite superior del contenido del otro promotor de absorción en la preparación para parche de absorción transdérmica es preferiblemente 30% en masa o menos, y más preferiblemente 20% en masa o menos.
Cuando el contenido del otro promotor de absorción es menor que 1% en masa, no se obtiene suficiente capacidad de absorción transdérmica del fármaco en algunos casos. Por otro lado, cuando el contenido del otro promotor de absorción supera el 30% en masa, pueden darse problemas de irritación de la piel tal como rojez y edema, y debido al deterioro de las propiedades físicas dla preparación, puede darse residuo adhesivo o similar después de la aplicación dla preparación.
La cantidad de composición (el único contenido cuando se contiene individualmente, y la cantidad total cuando está contenido en combinación de dos o más clases) del otro promotor de absorción en la preparación para parche de absorción transdérmica de la presente invención es preferiblemente una relación de 0,1 partes en masa a 20 parte en masa, más preferiblemente una relación de 1 parte en masa a 10 partes en masa, y lo más preferiblemente una relación de 1 parte en masa a 5 partes en masa, en base a 1 parte en masa de zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma.
Cuando se añade un aditivo descrito a continuación, el contenido de zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma, un promotor de absorción transdérmica, un agente adhesivo, y similares se construirán como % en masa en base a la capa adhesiva entera a la que se añade el aditivo (que no incluye un soporte y un revestimiento de liberación).
4. Otro
La preparación de la presente invención incluye una capa adhesiva que contiene la zonisamida o la sal de metal alcalino de la misma, el promotor de absorción transdérmica y el agente de adhesivo. En la preparación de la presente invención, además de lo anterior, un aditivo usado normalmente en preparados para parches de absorción transdérmica puede incluirse como sea necesario en el intervalo sin afectar el efecto de la presente invención.
Por ejemplo, para ajustar la adhesividad y estabilidad de una base adhesiva usando el agente adhesivo acrílico como la base adhesiva, la preparación de la presente invención puede contener un agente suavizante tal como poliisobutileno, polibuteno o parafina líquida, un polímero soluble en agua tal como polivinilpirrolidona o alcohol de polivinilo, un derivado de celulosa tal como etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, un compuesto de silicio tal como anhídrido de ácido silícico o ácido silícico anhidro ligero, una carga inorgánica tal como sílices, y un antioxidante tal como dibutilhidroxitolueno en cantidades apropiadas. Además, cuando sea necesario, pueden contenerse cantidades apropiadas de un conservante, un agente de enfriamiento, un fungicida, un agente aromatizante y un agente colorante.
Los componentes que constituyen la preparación de la presente invención se han descrito anteriormente.
La preparación para parche de absorción transdérmica de la presente invención puede usarse como una estructura laminada preparada laminando una composición adhesiva que contiene la zonisamida o la sal de metal alcalino de la misma, el promotor de absorción transdérmica, y el agente adhesivo descrito anteriormente como una capa adhesiva en un soporte, y recubriendo un revestimiento de liberación en la capa adhesiva. Tras el uso, el revestimiento de liberación se quita, y la superficie de la capa adhesiva puede unirse a una piel deseada.
El soporte usado en la presente invención no está particularmente limitado, y se usa uno elástico o no elástico normalmente usado para un parche. Un ejemplo específico del soporte es preferiblemente una película o lámina formada por una resina sintética tal como poli(tereftalato de etileno) (en adelante denominado a veces como PET), polietileno, polipropileno, polibutadieno, copolímero de etileno acetato de vinilo, poli(cloruro de vinilo), poliéster, nailon o poliuretano, un cuerpo laminado de estos, una membrana porosa, una espuma, una tela tejida, una tela no tejida o un material de papel.
El revestimiento de liberación usado en la preparación para parche de absorción transdérmica de la presente invención no está particularmente limitado mientras se use normalmente para un parche. Los ejemplos específicos del revestimiento de liberación son preferiblemente poli(tereftalato de etileno), polipropileno, papel y similares, y más preferiblemente poli(tereftalato de etileno). Para optimizar la fuerza de pelado del revestimiento de liberación, puede llevarse a cabo el tratamiento con silicio cuando sea necesario.
La preparación para parche de absorción transdérmica de la presente invención puede producirse, por ejemplo, por el método siguiente.
Zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma, un promotor de absorción transdérmica y un agente adhesivo (otros componentes aditivos cuando sea necesario) se disuelven en un disolvente apropiado para obtener una disolución adhesiva. Como el disolvente, uno adecuado puede seleccionarse de forma apropiada según el tipo de componentes constituyentes, y por ejemplo, tolueno, acetato de etilo, N-metil-2-pirrolidona, etanol, metanol o similares pueden usarse individualmente o en una mezcla de dos o más clases. Después, la disolución adhesiva así obtenida se extiende en un revestimiento de liberación o un soporte para secar y eliminar el disolvente, y después se une a un soporte o un revestimiento de liberación, por lo que puede obtenerse la preparación para parche de absorción transdérmica de la presente invención.
El espesor de la capa adhesiva (la capa que contiene la zonisamida o la sal de metal alcalino de la misma, el promotor de absorción transdérmica, el agente adhesivo y otros aditivos cuando sea necesario) es preferiblemente de 30 gm a 200 gm, más preferiblemente de 50 gm a 200 gm, y más preferiblemente, de 50 gm a 150 gm.
Cuando el espesor de la capa adhesiva es menor que 30 gm, la sostenibilidad de la liberación del fármaco disminuye. El espesor de la capa adhesiva es preferiblemente 30 gm o más, y más preferiblemente 50 gm o más. Por otro lado, cuando el espesor de la capa adhesiva supera los 200 gm, el contenido en fármaco en la capa adhesiva aumenta, la cantidad de fármaco restante aumenta, y el coste de producción aumenta. El espesor de la capa adhesiva es preferiblemente 200 gm o menos, y más preferiblemente 150 gm o menos.
Ejemplos
En adelante, la presente invención se describirá más específicamente con referencia a los ejemplos, aunque la presente invención no está limitada a los siguientes ejemplos. En la siguiente descripción, “%” significa “% en masa” cuando la cantidad total de la capa adhesiva es 100% en masa, a menos que se especifique otra cosa.
Estudio 1-1: Estudio en diversos promotores de absorción
Los siguientes experimentos se realizaron usando zonisamida como zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma. Ejemplo 1
Se disolvieron 4 g de zonisamida y 7,5 g de N-laurilpirrolidona (N-lauril-2-pirrolidona) en 20 mL de N-metil-2-pirrolidona para preparar una disolución de fármaco principal. La disolución de fármaco principal y 295 g de una disolución de acetato de etilo en que 88,5 g de un copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona (copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-vinilpirrolidona) estaba disuelto se mezclaron, después se añadió acetato de etilo a una cantidad total de 400 g, y la mezcla se agitó hasta la homogeneización para obtener una disolución adhesiva. Después, se extendió una cantidad apropiada de esta disolución adhesiva en un revestimiento de liberación (película PET), y después se eliminaron la N-metil-2-pirrolidona y el acetato de etilo mediante secado para formar una capa adhesiva con un espesor de 50 gm. Posteriormente, se laminó un soporte (película PET) para obtener el ejemplo 1. La tabla 1 muestra el contenido de cada componente. En la tabla 1, los cuadros en blanco indican que no hay adición.
Ejemplo comparativo 1
El ejemplo comparativo 1 se obtuvo mediante el mismo método de producción que en el ejemplo 1, excepto que no se usó N-laurilpirrolidona y el contenido del copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona se cambió al contenido mostrado en la tabla 1. La tabla 1 muestra el contenido de cada componente.
Ejemplos comparativos 2 a 4
Los ejemplos comparativos 2 a 4 se obtuvieron por el mismo método de producción que en el ejemplo 1, excepto que el promotor de absorción transdérmica mostrado en la tabla 1 se usó en lugar de N-laurilpirrolidona. La tabla 1 muestra el contenido de cada componente.
Ejemplos comparativos 5 a 13
Los ejemplos comparativos 5 a 13 se obtuvieron por el mismo método de producción que en el ejemplo 1, excepto que el promotor de absorción transdérmica mostrado en la tabla 1 se usó en lugar de N-laurilpirrolidona y el contenido del copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona y el promotor de absorción transdérmica se cambió al contenido mostrado en la tabla 1. La tabla 1 muestra el contenido de cada componente.
Ejemplo 2
El ejemplo 2 se obtuvo por el mismo método de producción que en el ejemplo 1, excepto que el contenido del copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona y la N-laurilpirrolidona se cambió al contenido mostrado en la tabla 2. La tabla 2 muestra el contenido de cada componente. En la tabla 2, los cuadros en blanco indican que no hay adición.
Ejemplos comparativos 14 a 19
Los ejemplos comparativos 14 a 19 se obtuvieron por el mismo método de producción que en el ejemplo 1, excepto que el promotor de absorción transdérmica mostrado en la tabla 2 se usó en lugar de la N-laurilpirrolidona y el contenido del copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona y el promotor de absorción transdérmica se cambió al contenido mostrado en la tabla 2. La tabla 2 muestra el contenido de cada componente.
Prueba de permeabilidad de la piel de rata sin pelo in vitro de zonisamida
Para estudiar la capacidad de absorción transdérmica de la zonisamida en la preparación para parche de absorción transdérmica de la presente invención, se realizó la prueba de permeabilidad de la piel in vitro en una rata sin pelo en los preparados de los ejemplos 1 y 2 y los ejemplos comparativos 1 a 19. Se puso piel abdominal escindida de rata sin pelo macho (serie HWY, 7 semanas de edad) en una célula de difusión de Franz, y se aplicó cada preparado de prueba cortado en una forma redonda (9 14 mm). El lado receptor se llenó con solución salina tamponada con fosfato y se hizo circular agua caliente a 372C en una camisa de agua. Se muestreó una disolución receptora con el tiempo, el contenido de zonisamida permeada por la piel se midió por cromatografía líquida, y se calculó la cantidad de permeación de fármaco acumulativa 24 horas después del comienzo de la prueba. Las condiciones del método de cromatografía líquida son como sigue.
Condiciones de medida de HPLC
Columna: columna Acquity BEH C18 (diámetro de partícula de 1,7 pm, diámetro interno x longitud; 2,1 x 100 mm). Caudal: 0,4 mL/min
Temperatura de la columna: 30°C
Longitud de onda: 285 nm
Fase móvil: metanol/agua/ácido acético = 18:82:1
Los resultados se muestran en las tablas 1 y 2.
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En base a las tablas 1 y 2, puede considerarse como sigue.
El ejemplo 1 en la tabla 1 es un ejemplo que satisface una necesidad básica de la presente invención, y los ejemplos comparativos 1 a 13 son ejemplos en que un promotor de absorción transdérmica (N-alquilpirrolidona) especificado en la presente invención no se usa, o ejemplos en que se usa otro promotor de absorción transdérmica. En el ejemplo 1, la cantidad de permeación de fármacos acumulativa aumentó mucho más que en los ejemplos comparativos 1 a 13, y se mostró una excelente capacidad de absorción transdérmica.
Entre ellos, los ejemplos comparativos 5 a 13 son ejemplos en que el contenido del promotor de absorción transdérmica es 10% en masa y el contenido del promotor de absorción transdérmica es mayor que los del ejemplo 1 (7,5% en masa). El ejemplo 1 mostró una capacidad de absorción transdérmica de aproximadamente 1,2 a 4 veces la de los ejemplos comparativos 5 a 13, aunque el contenido del promotor de absorción transdérmica fue menor que el de los ejemplos comparativos 5 a 13.
El ejemplo 2 en la tabla 2 es un ejemplo que satisface la necesidad básica de la presente invención, y los ejemplos comparativos 14 a 19 son ejemplos en que otro promotor de absorción transdérmica se usa sin usar el promotor de absorción transdérmica (N-alquilpirrolidona) especificado en la presente invención. El ejemplo 2 mostró la capacidad de absorción transdérmica de aproximadamente 1,7 a 4,8 veces la de los ejemplos comparativos 14 a 19 usando otro promotor de absorción transdérmica.
En base a lo anterior, en la presente invención, es insuficiente para usar solo un copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona como un agente adhesivo, y es importante usar N-laurilpirrolidona (N-alquilpirrolidona) como un promotor de absorción transdérmica para mejorar la capacidad de absorción transdérmica.
Estudio 1-2: Estudio de la combinación de N-laurilpirrolidona y otro promotor de absorción, y estudio de combinación de copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona y copolímero (met)acrílico que contiene grupo carboxilo.
Ejemplos 3 a 7
Los ejemplos 3 a 7 se obtuvieron por el mismo método de producción que en el ejemplo 1, excepto que el promotor de absorción transdérmica mostrado en la tabla 3 se usó y el contenido del copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona y el promotor de absorción transdérmica se cambió al contenido mostrado en la tabla 3. La tabla 3 muestra el contenido de cada componente. En la tabla 3, los huecos en blanco indican que no hay adición.
Ejemplo comparativo 20
El ejemplo comparativo 20 se obtuvo por el mismo método de producción que en el ejemplo 1, excepto que el promotor de absorción transdérmica mostrado en la tabla 3 se usó en lugar de N-laurilpirrolidona y el contenido del copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona y el promotor de absorción transdérmica se cambió al contenido mostrado en la tabla 3. La tabla 3 muestra el contenido de cada componente.
Ejemplos 8 a 11
Los ejemplos 8 a 11 se obtuvieron por el mismo método de producción que en el ejemplo 1, excepto que el promotor de absorción transdérmica mostrado en la tabla 4 se usó y el contenido de zonisamida, el copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona, y el promotor de absorción transdérmica se cambió al contenido mostrado en la tabla 4. La tabla 4 muestra el contenido de cada componente. En la tabla 4, los huecos en blanco indican que no hay adición.
Ejemplo 12
El ejemplo 12 se obtuvo por el mismo método de producción que en el ejemplo 1, excepto que se usó un copolímero (met)acrílico que contiene grupo carboxilo (un copolímero de ácido acrílico-acrilato de octilo) y el contenido de zonisamida, el copolímero acrílico, y el promotor de absorción transdérmica se cambió al contenido mostrado en la tabla 4. La tabla 4 muestra el contenido de cada componente.
Ejemplos 13 a 21
Los ejemplos 13 a 21 se obtuvieron por el mismo método de producción que en el ejemplo 12, excepto que se usó el promotor de absorción transdérmica mostrado en la tabla 4 y el contenido del copolímero acrílico y el promotor de absorción transdérmica se cambió al contenido mostrado en la tabla 4. La tabla 4 muestra el contenido de cada componente.
Ejemplo comparativo 21
El ejemplo comparativo 21 se obtuvo por el mismo método de producción que en el ejemplo 1, excepto que el promotor de absorción transdérmica mostrado en la tabla 4 se usó en lugar de N-laurilpirrolidona y el contenido de zonisamida, el copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona, y el promotor de absorción transdérmica se cambió al contenido mostrado en la tabla 4. La tabla 4 muestra el contenido de cada componente.
Prueba de permeabilidad de la piel de rata sin pelo in vitro de zonisamida
La prueba de permeabilidad de la piel in vitro en ratas sin pelo se realizó en los preparados de los ejemplo 3 a 21 y los ejemplos comparativos 20 y 21, de la misma manera que la prueba de permeabilidad de la piel de ratas sin pelo in vitro anteriores. Los resultados se muestran en las tablas 3 y 4.
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En base a las tablas 3 y 4, puede considerarse como sigue.
Los ejemplos 3 a 7 en la tabla 3 son ejemplos que satisfacen la necesidad básica de la presente invención en que se usan el promotor de absorción transdérmica (N-alquilpirrolidona) especificado en la presente invención y otro promotor de absorción transdérmica. Además, el ejemplo comparativo 20 en la tabla 3 es un ejemplo en que dos tipos de promotores de absorción transdérmica diferentes se usaron si usar el promotor de absorción transdérmica especificado en la presente invención. En los ejemplos 3 a 7, la cantidad de permeación de fármaco acumulativa aumentó más que en el ejemplo comparativo 20, y se mostró una excelente capacidad de absorción transdérmica. Entre ellos, en el ejemplo 4 en que se usó miristato de isopropilo como otro promotor de absorción transdérmica, la cantidad de permeación de fármaco acumulativa fue la más alta.
En base a lo anterior, quedó claro que es también efectivo usar N-laurilpirrolidona y otro promotor de absorción transdérmica en la presente invención. En particular, quedó claro que la combinación de N-laurilpirrolidona y miristato de isopropilo es efectivo para mejorar la capacidad de absorción transdérmica.
Los ejemplos 8 a 11 en la tabla 4 son ejemplos que satisfacen la necesidad básica de la presente invención en que se usan el promotor de absorción transdérmica (N-alquilpirrolidona) especificado en la presente invención y uno o dos promotores de absorción transdérmica distintos. Además, el ejemplo comparativo 21 en la tabla 4 es un ejemplo en que se usaron dos tipos de promotores de absorción transdérmica sin usar el promotor de absorción transdérmica especificado en la presente invención. En los ejemplos 8 a 11, la cantidad de permeación de fármaco acumulativa aumentó más que en el ejemplo comparativo 21, y se mostró una excelente capacidad de absorción transdérmica.
El ejemplo 12 en la tabla 4 es un ejemplo que satisface la necesidad básica de la presente invención en que un copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona y un copolímero (met)acrílico que contiene grupo carboxilo se usan como agentes adhesivos y se usa además el promotor de absorción transdérmica (N-alquilpirrolidona) especificado en la presente invención. En el ejemplo 12, la cantidad de permeación de fármaco acumulativa aumentó más que en el ejemplo comparativo 21, y se mostró una excelente capacidad de absorción transdérmica.
El ejemplo 13 a 21 en la tabla 4 son ejemplos que satisfacen la necesidad básica de la presente invención en que se usan un copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona y un copolímero (met)acrílico que contiene grupo carboxilo como agentes adhesivos y el promotor de absorción transdérmica (N-alquilpirrolidona) especificado en la presente invención y se usan además uno o dos promotores de absorción transdérmica distintos. En los ejemplos 13 a 21, la cantidad de permeación de fármaco acumulativa aumentó más que en el ejemplo comparativo 21, y se mostró una excelente capacidad de absorción transdérmica.
Cuando se compara el ejemplo 11 y el ejemplo 17 en la tabla 4, en el ejemplo 17 que contiene copolímero (met)acrílico que contiene grupo carboxilo, la cantidad de permeación de fármaco acumulativa aumentó más que en el ejemplo 11, y se mostró una excelente capacidad de absorción transdérmica.
En base a lo anterior, quedó claro que es también efectivo usar un copolímero (met)acrílico que contiene grupo carboxilo además del copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona como agentes adhesivos, para mejorar la capacidad de absorción transdérmica en la presente invención.
Estudio 2: Estudio en la irritación de la piel
Ejemplo comparativo 22
El ejemplo comparativo 22 se obtuvo por el mismo método de producción que en el ejemplo 1, excepto que el promotor de absorción transdérmica mostrado en la tabla 5 se usó en lugar de N-laurilpirrolidona y el contenido del copolímero (met)acrílico que contiene grupo pirrolidona y el promotor de absorción transdérmica se cambió al contenido mostrado en la tabla 5. La tabla 5 muestra el contenido de cada componente. En la tabla 5, los huecos en blanco indican que no hay adición.
Prueba de irritación primaria de la piel de conejo
La prueba de irritación primaria de la piel de conejo se realizó en cada uno de los preparados de los ejemplos 2, 11 y 17 y los ejemplos comparativos 1 y 22. Cada parche se aplicó a la espalda depilada de un conejo durante 24 horas, y se obtuvo el índice de irritación primaria (P.I.I.) de un promedio de la suma de puntuaciones de eritema y puntuaciones de edema a 1 hora, 24 horas y 48 horas después del pelado, según el siguiente método de Draize. Los valores de P.I.I. se muestran en la tabla 5. Además, se muestran criterios de evaluación de seguridad en la tabla 6. El valor de P.I.I. del ejemplo 11 se tomó como un valor de referencia ya que se dan residuos adhesivos después del pelado.
(Criterios de evaluación y puntuaciones)
Formación de eritema y costra
Sin eritema: 0
Eritema muy suave (apenas discernible): 1
Eritema definido: 2
Eritema moderado a severo: 3
Eritema severo a formación de costra suave (daño profundo): 4
Formación de edema
Sin edema: 0
Edema muy suave (apenas discernible): 1
Edema suave (el borde definido debido a un bulto definido es discernible): 2 Edema moderado (bulto de aproximadamente 1 mm): 3
Edema severo (bulto de 1 mm o más y extensión más allá del intervalo de exposición): 4
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Tabla 6
(Criterios de evaluación)
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Los ejemplos 2, 11 y 17 en la tabla 5 son ejemplos que satisfacen la necesidad básica de la presente invención. El ejemplo comparativo 22 en la tabla 5 es un ejemplo en que se usó lauromacrogol (BL-4.2) en lugar del promotor de absorción transdérmica (la N-laurilpirrolidona) especificado en la presente invención. Quedó claro que, mientras el ejemplo comparativo 22 que contenía lauromacrogol (BL-4.2) tenía un índice de irritación de 5,8, los ejemplos 2 y 11 de la presente invención tenían índices de irritación de alrededor de 2,0, respectivamente, que tienen alta seguridad, aunque el contenido del promotor de absorción transdérmica era igual que o más que el del ejemplo comparativo 22.
Además, quedó claro que el ejemplo 17 que contiene el agente adhesivo acrílico que contiene grupo carboxilo tenía un índice de irritación de 0,9 que es de una seguridad extremadamente alta. Como se muestra en la tabla 4, el ejemplo 17 tiene mejor capacidad de absorción transdérmica que el ejemplo 11, y conteniendo un agente adhesivo acrílico que contiene grupo carboxilo, se mejoró la capacidad de absorción transdérmica y pudo reducirse la irritación de la piel.
Aunque el ejemplo comparativo 1 que no contiene un promotor de absorción transdérmica tenía un índice de irritación de 1,5, el ejemplo 17 tenía un índice de irritación de 0,9, y la seguridad aumentó más que en la preparación que no contiene un promotor de absorción transdérmica, conteniendo un agente adhesivo acrílico que contiene grupo carboxilo.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Una preparación para parche de absorción transdérmica que comprende una capa adhesiva, comprendiendo la capa adhesiva
Zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma,
Un agente adhesivo que comprende un copolímero (met)acrílico que tiene un grupo pirrolidona, y
Un promotor de absorción transdérmica que comprende N-alquilpirrolidona,
En donde la N-alquilpirrolidona es N-laurilpirrolidona, N-octilpirrolidona, N-heptilpirrolidona, N-hexilpirrolidona, N-nonilpirrolidona, N-decilpirrolidona, N-undecilpirrolidona, N-tridecilpirrolidona, N-tetradecilpirrolidona, N-pentadecilpirrolidona, N-hexadecilpirrolidona, N-heptadecilpirrolidona o N-octadecilpirrolidona.
2. La preparación para parche de absorción transdérmica según la reivindicación 1, en donde la N-alquilpirrolidona es N-laurilpirrolidona o N-octilpirrolidona.
3. La preparación para parche de absorción transdérmica según la reivindicación 2, en donde la N-alquilpirrolidona es N-laurilpirrolidona.
4. La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente adhesivo comprende un copolímero (met)acrílico que tiene un grupo pirrolidona y un copolímero (met)acrílico que tiene un grupo carboxilo.
5. La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el promotor de absorción transdérmica comprende N-laurilpirrolidona, y
Al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en monolaurato de polietilenglicol, lauromacrogol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, oleato de oleilo y laurato de hexilo.
6. La preparación para parche de absorción transdérmica según la reivindicación 5, en donde el promotor de absorción transdérmica comprende N-laurilpirrolidona y miristato de isopropilo.
7. La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el copolímero (met)acrílico que tiene un grupo pirrolidona es un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-vinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de hidroxietilo-vinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de butilo-vinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de ciclohexilo-vinilpirrolidona, un copolímero de metacrilato de 2-etilhexilo-vinilpirrolidona, un copolímero de metacrilato de ciclohexilo-vinilpirrolidona, copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-metilvinilpirrolidona, copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-acrilato de hidroxietilo-vinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-ácido acrílicovinilpirrolidona, un copolímero de acrilato de butilo-ácido acrílico-vinilpirrolidona o un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-ácido acrílico-metilvinilpirrolidona.
8. La preparación para parche de absorción transdérmica según la reivindicación 7, en donde el copolímero (met)acrílico que tiene un grupo pirrolidona es un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-vinilpirrolidona.
9. La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, en donde el copolímero (met)acrílico que tiene un grupo carboxilo es un copolímero de ácido acrílico-acrilato de octilo, copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-acetato de vinilo-ácido acrílico, un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-acrilato de metiloácido acrílico-metacrilato de glicidilo, un copolímero de ácido acrílico-acrilato de butilo, un copolímero de ácido acrílicoacrilato de hidroxietilo, o un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-acetato de vinilo-acrilato de butilo-ácido acrílico.
10. La preparación para parche de absorción transdérmica según la reivindicación 9, en donde el copolímero (met)acrílico que tiene un grupo carboxilo es un copolímero de ácido acrílico-acrilato de octilo.
11. La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde un contenido de la zonisamida o la sal de metal alcalino de la misma en la preparación para parche de absorción transdérmica es 1% en masa a 20% en masa, en base a la cantidad total de la capa adhesiva en términos de zonisamida.
12. La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde un contenido del agente adhesivo en la preparación para parche de absorción transdérmica es 30% en masa a 98% en masa, en base a la cantidad total de la capa adhesiva.
13. La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde un contenido del promotor de absorción transdérmica en la preparación para parche de absorción transdérmica es 1% en masa a 40% en masa, en base a la cantidad total de la capa adhesiva.
14. La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde una cantidad de composición del agente adhesivo en la preparación para parche de absorción transdérmica es 1,5 partes en masa a 40 partes en masa, en base a 1 parte en masa de la zonisamida o la sal de metal alcalino de la misma.
15. La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde una cantidad de composición del promotor de absorción transdérmica en la preparación para parche de absorción transdérmica es 0,05 partes en masa a 40 partes en masa, en base en 1 parte en masa de la zonisamida o la sal de metal alcalino de la misma.
16. La preparación para parche de absorción transdérmica según la reivindicación 1, en donde el agente adhesivo comprende un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-vinilpirrolidona y un copolímero de ácido acrílico-acrilato de octilo, y el promotor de absorción transdérmica comprende N-laurilpirrolidona y miristato de isopropilo, la cantidad de composición del agente adhesivo es 10 partes en masa a 25 partes en masa, y la cantidad de composición del promotor de absorción transdérmica es 1 parte en masa a 10 partes en masa, en base a 1 parte en masa de la zonisamida o la sal de metal alcalino de la misma.
17. La preparación para parche de absorción transdérmica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde un espesor de la capa adhesiva es 30 gm a 200 gm.
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