CN108883097A - 含唑尼沙胺的经皮吸收型贴剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了作为唑尼沙胺或其碱金属盐的含有唑尼沙胺或其碱金属盐的经皮吸收型贴剂，该经皮吸收型贴剂能够在制剂中使高浓度的药物保持溶解状态，发挥充分且持续的药效。本发明的经皮吸收型贴剂包括含有唑尼沙胺或其碱金属盐，含有具有吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物的粘合剂，以及含有N‑烷基吡咯烷酮的经皮吸收促进剂的粘合剂层。

Description

含唑尼沙胺的经皮吸收型贴剂
技术领域
本发明涉及具有含有唑尼沙胺或其碱金属盐、粘合剂和经皮吸收促进剂的粘合剂层的经皮吸收型贴剂。
背景技术
唑尼沙胺(化学名：3-氨磺酰甲基-1,2-苯并异恶唑或1,2-苯并异恶唑-3-甲磺酰胺)现已作为儿童或成人的癫痫发作(部分性发作、全身性发作、混合性发作)治疗药或作为帕金森病治疗药，在世界各国广泛使用。在日本国内，以EXCEGRAN(注册商标)的商品名作为癫痫发作的预防药使用，以TRERIEF(注册商标)的商品名作为帕金森病治疗药口服剂提供。
近年，针对配合唑尼沙胺的经皮吸收型贴剂正在进行探讨。专利文献1中公开了配合有乳酸、以及α-单异硬脂基甘油醚和聚桂醇等的吸收促进剂的含唑尼沙胺的经皮吸收型制剂。另外，专利文献2中公开了含有特定的醚类添加剂的含唑尼沙胺的经皮吸收型制剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2012/105625号小册子
专利文献2：国际公开第2014/021393号小册子
发明内容
通常，经皮吸收型贴剂由于能够持续地维持血药浓度，在可以给予难以吞咽的患者等的方面优于口服剂。另一方面，经皮吸收型贴剂由于需要在回避皮肤屏障功能的同时给药，因此根据药物类型难以向体内输送有效量。另外，为了赋予高经皮吸收性，在制剂中需要含有许多溶解状态的药物。然而，根据吸收促进剂、粘合剂等的主剂成分，在制剂的保存中在粘合剂中药物的结晶析出等，难以保持稳定性。另一方面，为了减弱皮肤屏障功能的效果而向制剂中加入吸收促进剂时，则发生皮肤刺激等的副作用的情况较多。
上述专利文献1和专利文献2中记载的经皮吸收型贴剂，虽然显示出一定的经皮吸收性，但期望进一步提高安全性和经皮吸收性的经皮吸收型贴剂。
本发明的目的在于提供一种含有唑尼沙胺或其碱金属盐的经皮吸收型贴剂，该经皮吸收型贴剂为能够在制剂中使高浓度的药物保持溶解状态，发挥充分且持续的药效的含唑尼沙胺的经皮吸收型贴剂。进而，本发明的目的在于提供即使在长时间给药中，皮肤刺激性低、安全性高的含唑尼沙胺的经皮吸收型贴剂。
本发明的发明人进行了深入研究，其结果发现，通过组合使用作为粘合剂的具有吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物(以下也称为含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物。)，以及作为经皮吸收促进剂的N-烷基吡咯烷酮，能够长时间、将高浓度的唑尼沙胺保持为溶解状态，实现充分且持续的经皮吸收性，从而完成了本发明。
进而，通过使上述粘合剂中含有具有羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物(以下也称为含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物。)，经过长时间，药物的透过性不降低，抑制皮肤刺激性，实现高安全性。
即，本发明如下。
[项1]一种经皮吸收型贴剂，该经皮吸收型贴剂包括含有下述的粘合剂层：
唑尼沙胺或其碱金属盐，
含有具有吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物的粘合剂，以及
含有N-烷基吡咯烷酮的经皮吸收促进剂。
[项2]根据项1所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述N-烷基吡咯烷酮为N-月桂基吡咯烷酮、N-辛基吡咯烷酮、N-庚基吡咯烷酮、N-己基吡咯烷酮、N-壬基吡咯烷酮、N-癸基吡咯烷酮、N-十一烷基吡咯烷酮、N-十三烷基吡咯烷酮、N-十四烷基吡咯烷酮、N-十五烷基吡咯烷酮、N-十六烷基吡咯烷酮、N-十七烷基吡咯烷酮或N-十八烷基吡咯烷酮。
[项3]根据项2所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述N-烷基吡咯烷酮为N-月桂基吡咯烷酮或N-辛基吡咯烷酮。
[项4]根据项3所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述N-烷基吡咯烷酮为N-月桂基吡咯烷酮。
[项5]根据项1-4中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述粘合剂为具有吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物以及具有羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物。
[项6]根据项1-5中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述经皮吸收促进剂含有N-月桂基吡咯烷酮，以及选自聚乙二醇单月桂酸酯、聚桂醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸油醇酯和月桂酸己酯中的至少1种以上。
[项7]根据项6所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述经皮吸收促进剂含有N-月桂基吡咯烷酮，以及选自聚乙二醇单月桂酸酯和肉豆蔻酸异丙酯中的至少1种以上。
[项8]根据项7所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述经皮吸收促进剂含有N-月桂基吡咯烷酮和肉豆蔻酸异丙酯。
[项9]根据项1-8中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述具有吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物为丙烯酸2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸羟乙酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸丁酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸环己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、甲基丙烯酸2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、甲基丙烯酸环己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/甲基乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸羟乙酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸丁酯/丙烯酸/乙烯基吡咯烷酮共聚物或丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸/甲基乙烯基吡咯烷酮共聚物。
[项10]根据项9所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述具有吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物为丙烯酸2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸羟乙酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸丁酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、甲基丙烯酸2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/甲基乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸羟乙酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物或丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸/乙烯基吡咯烷酮共聚物。
[项11]根据项10所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述具有吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物为丙烯酸2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物。
[项12]根据项5-11中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述具有羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物为丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/乙酸乙烯酯/丙烯酸共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸甲酯/丙烯酸/甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸/甲基乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸丁酯/丙烯酸/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、丙烯酸/丙烯酸羟乙酯共聚物或丙烯酸2-乙基己酯/乙酸乙烯酯/丙烯酸丁酯/丙烯酸共聚物。
[项13]根据项5-11中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述具有羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物为丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/乙酸乙烯酯/丙烯酸共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸甲酯/丙烯酸/甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、丙烯酸/丙烯酸羟乙酯共聚物或丙烯酸2-乙基己酯/乙酸乙烯酯/丙烯酸丁酯/丙烯酸共聚物。
[项14]根据项12所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述具有羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物为丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物或丙烯酸2-乙基己酯/乙酸乙烯酯/丙烯酸共聚物。
[项15]根据项14所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述具有羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物为丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物。
[项16]根据项1-15中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，相对于所述粘合剂层总量，以唑尼沙胺换算，所述经皮吸收型贴剂中的所述唑尼沙胺或其碱金属盐的含量为1质量％～20质量％。
[项17]根据项16所述的经皮吸收型贴剂，其中，相对于所述粘合剂层总量，以唑尼沙胺换算，所述经皮吸收型贴剂中的所述唑尼沙胺或其碱金属盐的含量为3质量％～10质量％。
[项18]根据项1-15中任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，相对于所述粘合剂层总量，所述经皮吸收型贴剂中的所述粘合剂的含量为30质量％～98质量％。
[项19]根据项1-15、17或18中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，相对于所述粘合剂层总量，所述经皮吸收型贴剂中的所述粘合剂的含量为60质量％～85质量％。
[项20]根据项1-15或17-19中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，相对于所述粘合剂层总量，所述经皮吸收型贴剂中的所述具有吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物的含量为50质量％～85质量％。
[项21]根据项1-19中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，相对于所述粘合剂层总量，所述经皮吸收型贴剂中的所述具有吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物的含量为50质量％～70质量％。
[项22]根据项1-17或21中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，相对于所述粘合剂层总量，所述经皮吸收型贴剂中的所述含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物的含量为1质量％～20质量％。
[项23]根据项1-17或19-22中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，相对于所述粘合剂层总量，所述经皮吸收型贴剂中的所述含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物的含量为5质量％～15质量％。
[项24]根据项1-17、22或23中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，相对于所述粘合剂层总量，所述经皮吸收型贴剂中的所述经皮吸收促进剂的含量为1质量％～40质量％。
[项25]根据项1-17或22-24中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，相对于所述粘合剂层总量，所述经皮吸收型贴剂中的所述经皮吸收促进剂的含量为25质量％～35质量％。
[项26]根据项1-17或21-25中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，相对于所述粘合剂层总量，所述经皮吸收型贴剂中的所述N-烷基吡咯烷酮的含量为1质量％～30质量％。
[项27]根据项1-17或21-26中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，相对于所述粘合剂层总量，所述经皮吸收型贴剂中的所述N-烷基吡咯烷酮的含量为13质量％～20质量％。
[项28]根据项1-27中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，相对于所述唑尼沙胺或其碱金属盐1质量份，所述经皮吸收型贴剂中的所述粘合剂的配合量为1.5质量份～40质量份。
[项29]根据项28所述的经皮吸收型贴剂，其中，相对于所述唑尼沙胺或其碱金属盐1质量份，所述经皮吸收型贴剂中的所述粘合剂的配合量为10质量份～25质量份。
[项30]根据项1-29中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，相对于所述唑尼沙胺或其碱金属盐1质量份，所述经皮吸收型贴剂中的所述经皮吸收促进剂的配合量为0.05质量份～40质量份。
[项31]根据项1-30中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，相对于所述唑尼沙胺或其碱金属盐1质量份，所述经皮吸收型贴剂中的所述经皮吸收促进剂的配合量为0.1质量份～30质量份。
[项32]根据项31所述的经皮吸收型贴剂，其中，相对于所述唑尼沙胺或其碱金属盐1质量份，所述经皮吸收型贴剂中的所述经皮吸收促进剂的配合量为1质量份～10质量份。
[项33]根据项1所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述粘合剂含有具有吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物，
所述经皮吸收促进剂含有N-月桂基吡咯烷酮，
相对于所述唑尼沙胺或其碱金属盐1质量份，所述粘合剂的配合量为1.5质量份～40质量份，所述经皮吸收促进剂的配合量为1质量份～30质量份。
[项34]根据项1所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述粘合剂含有丙烯酸2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物，
所述经皮吸收促进剂含有N-月桂基吡咯烷酮，
相对于所述唑尼沙胺或其碱金属盐1质量份，所述粘合剂的配合量为5质量份～30质量份，所述经皮吸收促进剂的配合量为1质量份～20质量份。
[项35]根据项1所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述粘合剂含有丙烯酸2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物，
所述经皮吸收促进剂含有N-月桂基吡咯烷酮和肉豆蔻酸异丙酯，相对于所述唑尼沙胺或其碱金属盐1质量份，所述粘合剂的配合量为10质量份～30质量份，所述经皮吸收促进剂的配合量为1质量份～15质量份。
[项36]根据项1所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述粘合剂含有丙烯酸2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物和丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物，
所述经皮吸收促进剂含有N-月桂基吡咯烷酮和肉豆蔻酸异丙酯，相对于所述唑尼沙胺或其碱金属盐1质量份，所述粘合剂的配合量为10质量份～25质量份，所述经皮吸收促进剂的配合量为1质量份～10质量份。
[项37]根据项1所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述粘合剂含有丙烯酸2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物和丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物，
所述经皮吸收促进剂含有N-月桂基吡咯烷酮和肉豆蔻酸异丙酯，相对于所述唑尼沙胺或其碱金属盐1质量份，所述丙烯酸2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物的配合量为10质量份～20质量份，所述丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物的配合量为1质量份～3质量份，所述N-月桂基吡咯烷酮的配合量为1质量份～5质量份，所述肉豆蔻酸异丙酯的配合量为1质量份～5质量份。
[项38]根据项1-37中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，粘合剂层(含有唑尼沙胺或其碱金属盐、经皮吸收促进剂、粘合剂、根据需要的其它添加剂的层)的厚度为30μm～200μm。
本发明的含唑尼沙胺的经皮吸收型贴剂，由于将特定的粘合剂和特定的经皮吸收促进剂组合构成，安全且能够发挥长时间、良好的经皮吸收性。
具体实施方式
以下，针对本发明的优选实施方式进行详细说明。
1.唑尼沙胺或其碱金属盐
在本发明中，使用唑尼沙胺(化学名：3-氨磺酰甲基-1,2-苯并异恶唑或1,2-苯并异恶唑-3-甲磺酰胺)或其碱金属盐。优选可举出唑尼沙胺。
作为唑尼沙胺的碱金属盐，可举出钠盐、钾盐、锂盐。优选地，可举出钠盐和钾盐。更优选地，可举出钠盐。唑尼沙胺例如能够按照日本特公昭60-33114号公报、日本特公昭61-59288号公报和美国专利第4172896号说明书记载的方法进行制备。
唑尼沙胺或其碱金属盐有存在结晶多态性的情况，本发明中的唑尼沙胺中包括任意的晶型。
由于本发明的唑尼沙胺也以水合物和溶剂化物中的一种或两种形式存在，因此唑尼沙胺或其碱金属盐的水和物和溶剂化物中的一种或两种也包括在本发明的化合物中。
本发明中药物的溶解不仅表示制剂中全部的药物溶解的状态，也表示药物的一部分溶解的状态。
本发明的经皮吸收型贴剂中的唑尼沙胺或其碱金属盐的含量(唑尼沙胺碱金属盐的情况，为换算为唑尼沙胺时的值)，作为以粘合剂层的总量为100质量％时的质量％掌握，可以制剂化即可，没有特别的限定。作为经皮吸收型贴剂中的唑尼沙胺或其碱金属盐的含量，优选地，可举出1质量％～20质量％。更优选地，可举出3质量％～20质量％。进一步优选地，可举出3质量％～15质量％。最优选地，可举出3质量％～10质量％。
作为经皮吸收型贴剂中的唑尼沙胺或其碱金属盐的含量的下限，优选地，可举出1质量％以上。更优选地，可举出3质量％以上。
作为经皮吸收型贴剂中的唑尼沙胺或其碱金属盐的含量的上限，优选地，可举出20质量％以下，更优选为15质量％以下，进一步优选为10质量％以下，更进一步优选为6质量％以下。
此外，唑尼沙胺或其碱金属盐的含量不足1质量％时，不能得到持续的经皮吸收效果。另一方面，唑尼沙胺或其碱金属盐的含量超过20质量％时，药物的溶解性可能不充分。
2.粘合剂
作为本发明的经皮吸收型贴剂的主剂成分的粘合剂，含有具有吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物。唑尼沙胺为难溶性的药物，当粘合剂不含有吡咯烷酮基时，药物不能得到充分的溶解性。通过使用含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物，能够提高唑尼沙胺在粘合剂中的溶解性。
作为本发明的经皮吸收型贴剂中的粘合剂的含量，以粘合剂层的总量为100质量％时，优选地，可举出30质量％～98质量％。更优选地，可举出40质量％～95质量％。进一步优选地，可举出50质量％～90质量％。最优选地，可举出60质量％～85质量％。
作为本发明的经皮吸收型贴剂中的粘合剂的配合量，相对于唑尼沙胺或其碱金属盐1质量份，优选地，可举出1.5质量份～40质量份的比例。更优选地，可举出5质量份～30质量份的比例。进一步优选地，可举出10质量份～30质量份的比例。最优选地，可举出10质量份～25质量份的比例。
本发明的含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物具有吡咯烷酮基即可，没有特别的限定。具有吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物为至少1种以上的(甲基)丙烯酸酯类单体与至少1种以上的具有吡咯烷酮基的单体(以下也称为含吡咯烷酮基的单体。)的共聚物。
此外，含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物也可以具有羧基。
作为上述(甲基)丙烯酸酯类单体，可举出丙烯酸、甲基丙烯酸或它们的衍生物。它们可以分别单独使用，或者2种以上组合使用。作为上述衍生物，可举出丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。
作为丙烯酸酯的具体例子，优选地，可举出丙烯酸正丁酯、丙烯酸正己酯、丙烯酸正辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸异壬酯、丙烯酸正癸酯、丙烯酸异癸酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸环己酯。
作为甲基丙烯酸酯的具体例子，优选地，可举出甲基丙烯酸正癸酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸异癸酯、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸环己酯等。
此外，(甲基)丙烯酸酯可以分别单独使用，或者2种以上组合使用。
作为上述含吡咯烷酮基的单体的具体例子，优选可举出乙烯基吡咯烷酮或甲基乙烯基吡咯烷酮。更优选地，可举出N-乙烯基-2-吡咯烷酮。
此外，含吡咯烷酮基的单体可以分别单独使用，或者2种以上组合使用。
作为具有吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物的具体例子，优选地，可举出丙烯酸2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸羟乙酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸丁酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸环己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、甲基丙烯酸2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、甲基丙烯酸环己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/甲基乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸羟乙酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸丁酯/丙烯酸/乙烯基吡咯烷酮共聚物或丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸/甲基乙烯基吡咯烷酮共聚物。
作为具有吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物的具体例子，更优选地，可举出丙烯酸2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸羟乙酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸丁酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、甲基丙烯酸2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/甲基乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸羟乙酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物或丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸/乙烯基吡咯烷酮共聚物。
作为具有吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物的具体例子，进一步优选地，可举出丙烯酸2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物。
本发明中使用的含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物的粘合剂，可以使用市售品。具体地，例如可举出CosMED社制的MAS683等的丙烯酸类粘合剂。
作为本发明的经皮吸收型贴剂中的含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物的含量(单独含有时为该单独的含量，含有2种以上的成分时为它们的合计量。)，以粘合剂层的总量为100质量％时，优选地，可举出30质量％～98质量％。更优选地，可举出40质量％～95质量％。进一步优选地，可举出50质量％～90质量％。更进一步优选地，可举出50质量％～85质量％。最优选地，可举出50质量％～70质量％。
作为经皮吸收型贴剂中的含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物的含量的下限，优选地，可举出30质量％以上。更优选地，可举出40质量％以上。进一步优选地，可举出50质量％以上。
作为经皮吸收型贴剂中的含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物的含量的上限，优选地，可举出98质量％以下。更优选地，可举出95质量％以下。进一步优选地，可举出90质量％以下。更进一步优选地，可举出85质量％以下。最优选地，可举出70质量％以下。
此外，含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物的含量不足30质量％时，粘合剂层的凝集力不充分会出现粘合剂残留在皮肤上的问题，或者由于药物的溶解性降低，产生结晶析出等的问题。另一方面，含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物的含量超过98质量％时，由于药物浓度降低，药物从制剂的释放性降低，不能获得充分的药物经皮吸收性。
本发明的经皮吸收型贴剂中，作为粘合剂的含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物的配合量(单独含有时为该单独的含量，含有2种以上时为它们的合计量。)，相对于唑尼沙胺或其碱金属盐1质量份，优选地，可举出1.5质量份～40质量份的比例。更优选地，可举出5质量份～30质量份的比例。进一步优选地，可举出10质量份～30质量份的比例。最优选地，可举出10质量份～20质量份的比例。
本发明中使用的粘合剂，除了具有吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物之外，优选还含有含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物。根据经皮吸收促进剂的种类或添加量，虽然担心皮肤刺激性，但是通过共存适量的含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物，药物的经皮吸收性提高，并且可以抑制吸收促进剂引起的皮肤刺激性。含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物具有羧基即可，没有特别的限定，可以在丙烯酸的共聚成分中含有羧基。作为含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物，可举出至少2种以上的(甲基)丙烯酸类单体的共聚物，或者至少1种以上的(甲基)丙烯酸类单体与乙酸乙烯酯单体的共聚物。
作为上述(甲基)丙烯酸类单体，可举出丙烯酸、甲基丙烯酸或它们的衍生物。作为衍生物的具体例子，可举出(甲基)丙烯酸酯类单体。
作为丙烯酸酯的具体例子，优选可举出丙烯酸正丁酯、丙烯酸正己酯、丙烯酸正辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸异壬酯、丙烯酸正癸酯、丙烯酸异癸酯、丙烯酸羟乙酯。
作为甲基丙烯酸酯的具体例子，可举出甲基丙烯酸正癸酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸异癸酯、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯等。
作为(甲基)丙烯酸酯类单体的具体例子，优选可举出丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸丁酯或甲基丙烯酸环己酯。
此外，(甲基)丙烯酸酯可以分别单独使用，或者2种以上组合使用。
作为含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物的具体例子，优选地，可举出丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/乙酸乙烯酯/丙烯酸共聚物，丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸甲酯/丙烯酸/甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸/甲基乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸丁酯/丙烯酸/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、丙烯酸/丙烯酸羟乙酯共聚物或丙烯酸2-乙基己酯/乙酸乙烯酯/丙烯酸丁酯/丙烯酸共聚物。
作为含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物的具体例子，更优选地，可举出丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/乙酸乙烯酯/丙烯酸共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸甲酯/丙烯酸/甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、丙烯酸/丙烯酸羟乙酯共聚物或丙烯酸2-乙基己酯/乙酸乙烯酯/丙烯酸丁酯/丙烯酸共聚物。
作为含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物的具体例子，进一步优选地，可举出丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物或丙烯酸2-乙基己酯/乙酸乙烯酯/丙烯酸共聚物。
作为含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物的具体例子，更进一步优选地，可举出丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物。
此外，分类为含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物与含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物这两类的化合物，可以作为含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物使用，也可以作为含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物使用。
本发明中使用的含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物的粘合剂，可以使用市售品。作为含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物的具体例子，可举出Henkel社的Duro-Tak 87-200A、Duro-Tak 87-2194、Duro-Tak 87-2353、Duro-Tak 87-2051或Duro-Tak 87-235A等。
作为本发明的经皮吸收型贴剂中的含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物的含量(单独含有时为该单独的含量，含有2种以上时为它们的合计量。)以粘合剂层的总量为100质量％时，优选地，可举出20质量％以下。更优选地，可举出1质量％～20质量％。进一步优选地，可举出5质量％～20质量％。更进一步优选地，可举出5质量％～15质量％。
作为经皮吸收型贴剂中的含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物的含量的下限，优选地，可举出1质量％以上。更优选地，可举出5质量％以上。
作为经皮吸收型贴剂中的含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物的含量的上限，优选地，可举出20质量％以下。更优选地，可举出15质量％以下。
此外，含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物的含量不足1质量％时，对于吸收促进剂的皮肤刺激性的抑制效果降低。另一方面，含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物的含量超过20质量％时，相对地含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物的含量降低，药物的溶解性降低，产生结晶析出等的不良影响。
本发明的经皮吸收型贴剂中，作为粘合剂的具有羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物的配合量(单独含有时为该单独的含量，含有2种以上时为它们的合计量。)，相对于唑尼沙胺或其碱金属盐1质量份，优选地，可举出20质量份以下的比例。更优选地，可举出10质量份以下的比例。进一步优选地，可举出0.05质量份～5质量份的比例。最优选地，可举出1质量份～3质量份的比例。
3.经皮吸收促进剂
本发明的经皮吸收型贴剂，作为经皮吸收促进剂，含有N-烷基吡咯烷酮。通过使用N-烷基吡咯烷酮，能够实现充分且持续的药物经皮吸收。
N-烷基吡咯烷酮的“烷基”是指“烷基基团”的意思，是指直链或支链的饱和烃基。例如，“C1-30烷基”是指碳原子数为1-30的烷基。其它数字的情况也是同样的。作为N-烷基吡咯烷酮的“烷基”，优选地，可举出“C1-25烷基”。更优选地，可举出“C3-20烷基”。进一步优选地，可举出“C5-15烷基”。最优选地，可举出“C6-15烷基”。
作为N-烷基吡咯烷酮的具体例子，优选地，可举出N-月桂基吡咯烷酮、N-辛基吡咯烷酮、N-庚基吡咯烷酮、N-己基吡咯烷酮、N-壬基吡咯烷酮、N-癸基吡咯烷酮、N-十一烷基吡咯烷酮、N-十三烷基吡咯烷酮、N-十四烷基吡咯烷酮、N-十五烷基吡咯烷酮、N-十六烷基吡咯烷酮、N-十七烷基吡咯烷酮或N-十八烷基吡咯烷酮。更优选地，可举出N-月桂基吡咯烷酮或N-辛基吡咯烷酮。进一步优选地，可举出N-月桂基吡咯烷酮。
以粘合剂层的总量为100质量％时，本发明的经皮吸收型贴剂中的经皮吸收促进剂，优选地，可举出1质量％～40质量％。更优选地，可举出5质量％～40质量％。进一步优选地，可举出15质量％～35质量％。最优选地，可举出25质量％～35质量％。
本发明的经皮吸收型贴剂中，作为经皮吸收促进剂的配合量，相对于唑尼沙胺或其碱金属盐1质量份，优选地，可举出0.05质量份～40质量份的比例。更优选地，可举出0.1质量份～30质量份的比例。进一步优选地，可举出0.5质量份～30质量份的比例。更进一步优选地，可举出1质量份～30质量份的比例。更进一步优选地，可举出1质量份～20质量份的比例。更进一步优选地，可举出1质量份～15质量份的比例。最优选地，可举出1质量份～10质量份的比例。
本发明的经皮吸收型贴剂中的N-烷基吡咯烷酮的含量(单独含有时为该单独的含量，含有2种以上时为它们的合计量。)，以粘合剂层的总量为100质量％时，优选地，可举出1质量％～30质量％。更优选地，可举出5质量％～30质量％。进一步优选地，可举出13质量％～25质量％。最优选地，可举出13质量％～20质量％。
作为经皮吸收型贴剂中的N-烷基吡咯烷酮的含量的下限，优选地，可举出1质量％以上。更优选地，可举出5质量％以上。进一步优选地，可举出13质量％以上。
作为经皮吸收型贴剂中的N-烷基吡咯烷酮的含量的上限，优选地，可举出30质量％以下。更优选地，可举出25质量％以下。进一步优选地，可举出20质量％以下。
此外，N-烷基吡咯烷酮的含量不足1质量％时，不能得到充分的药物经皮吸收性。而另一方面，N-烷基吡咯烷酮的含量超过30质量％时，可能发生发红、浮肿等的皮肤刺激性的问题。
本发明的经皮吸收型贴剂中，作为经皮吸收促进剂的N-烷基吡咯烷酮的配合量(单独含有时为该单独的含量，含有2种以上时为它们的合计量。)，相对于唑尼沙胺或其碱金属盐1质量份，优选地，可举出1质量份～30质量份的比例。更优选地，可举出1质量份～20质量份的比例。进一步优选地，可举出1质量份～10质量份的比例。最优选地，可举出1质量份～5质量份的比例。
本发明中使用的经皮吸收促进剂，还可以含有N-烷基吡咯烷酮以外的吸收促进剂(以下也称为其它吸收促进剂。)。作为其它吸收促进剂的具体例子，优选地，可举出选自聚乙二醇单月桂酸酯、聚桂醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸油醇酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、丙二醇、二丙二醇、POE氢化蓖麻油、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、POE硬脂基醚、以及单硬脂酸PEG中的至少1种以上。更优选地，可举出选自聚乙二醇单月桂酸酯、聚桂醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸油醇酯和月桂酸己酯中的至少1种以上。进一步优选地，可举出选自聚乙二醇单月桂酸酯和肉豆蔻酸异丙酯中的至少1种以上。最优选地，可举出含有肉豆蔻酸异丙酯。
本发明的经皮吸收型贴剂中的其它吸收促进剂(单独含有时为该单独的含量，含有2种以上时为它们的合计量。)的含量，以粘合剂层的总量为100质量％时，优选地，可举出1质量％～30质量％。更优选地，可举出5质量％～30质量％。进一步优选地，可举出10质量％～30质量％。最优选地，可举出10质量％～20质量％。
作为经皮吸收型贴剂中的其它吸收促进剂的含量的下限，优选地，可举出1质量％以上。更优选地，可举出5质量％以上。进一步优选地，可举出10质量％以上。
作为经皮吸收型贴剂中的其它吸收促进剂的含量的上限，优选地，可举出30质量％以下。更优选地，可举出20质量％以下。
此外，其它吸收促进剂的含量不足1质量％时，药物可能不能得到充分的经皮吸收性。另一方面，上述其它吸收促进剂的含量超过30质量％时，除了发生发红、浮肿等的皮肤刺激性问题以外，还可能发生制剂物性变坏、制剂贴后发生残胶等。
本发明的经皮吸收型贴剂中，作为上述其它吸收促进剂(单独含有时为该单独的含量，含有2种以上时为它们的合计量。)的配合量，相对于唑尼沙胺或其碱金属盐1质量份，优选地，可举出0.1质量份～20质量份的比例。更优选地，可举出1质量份～10质量份的比例。最优选地，可举出1质量份～5质量份的比例。
唑尼沙胺或其碱金属盐、经皮吸收促进剂、粘合剂等的含量，在加入如下所述的添加剂时，应理解为相对于加入添加剂的粘合剂层全体(不包括支持体和离型膜)的质量％。
4.其它
本发明的制剂具有含有上述的唑尼沙胺或其碱金属盐、经皮吸收促进剂、以及粘合剂的粘合剂层。本发明的制剂中，除上述之外，可以根据需要在不影响本发明的作用范围内含有经皮吸收型贴剂中通常使用的添加剂。
例如，将上述丙烯酸类粘合剂作为粘合主剂使用，为了调整粘合主剂的粘合性、安全性，可以适量含有聚异丁烯、聚丁烯、液体石蜡等的软化剂，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等水溶性高分子，乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等的纤维素衍生物，硅酸酐、轻质无水硅酸等的硅化合物，二氧化硅类等的无机填料，以及二丁基羟基甲苯等的抗氧化剂。进而可以根据需要适量含有防腐剂、清凉剂、杀菌剂、芳香剂和着色剂。
以上，针对构成本发明的制剂的成分进行了说明。
本发明的经皮吸收型贴剂可以作为层压结构体使用，该层压结构体为将含有上述的唑尼沙胺或其碱金属盐、经皮吸收促进剂以及粘合剂的粘合剂組成物作为粘合剂层，将其层压在支持体上，在粘合剂层上包覆离型膜的层压结构体。使用时，可以剥离离型膜，并将粘合剂层的表面贴附在所需的皮肤上。
本发明中使用的支持体，没有特别的限定，可以使用通常用于贴剂使用的可拉伸或不可拉伸的支持体。作为支持体的具体例子，优选地，可举出用聚对苯二甲酸乙二醇酯(以下也称为PET)、聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚酯、尼龙、聚氨酯等的合成树脂形成的薄膜或片材，或者它们的层压体、多孔膜、发泡体、有纺布、无纺布或纸材。
本发明的经皮吸收型贴剂中使用的离型膜，只要是作为贴剂通常使用的即可，没有特别的限定。作为离型膜的具体例子，优选地，可举出聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、纸等。更优选地，可举出聚对苯二甲酸乙二醇酯。为了优化离型膜的剥离力，根据需要可以进行硅处理。
本发明的经皮吸收型贴剂可以通过例如以下的方法制备。
使唑尼沙胺或其碱金属盐、经皮吸收促进剂以及粘合剂(根据需要的其它添加成分)溶解在适当的溶剂中得到粘合剂溶液。上述溶剂可以根据构成成分的种类选择最合适的溶剂，例如，可以将甲苯、乙酸乙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇或甲醇等单独或混合2种以上使用。接下来，将这样得到的粘合剂溶液在离型膜或支持体上扩展并将溶剂干燥、除去之后，通过与支持体或离型膜贴合，可以得到本发明的经皮吸收型贴剂。
作为粘合剂层(含有唑尼沙胺或其碱金属盐、经皮吸收促进剂和粘合剂，以及根据需要的其它添加剂的层)的厚度，优选地，可举出30μm～200μm。更优选地，可举出50μm～200μm。进一步优选地，可举出50μm～150μm。
上述粘合剂层的厚度不足30μm时，药物释放的持续性降低。优选为30μm以上，更优选为50μm以上。另一方面，上述粘合剂层的厚度超过200μm时，粘合剂层中的药物含量增加，残留的药物量增加，导致制造成本增加。优选为200μm以下，更优选为150μm以下。
本申请主张2016年3月25日申请的日本专利申请第2016-062531号为基础的优先权的利益。2016年3月25日申请的日本专利申请第2016-062531号的说明书的全部内容，引入到本发明中作为参考。
实施例
以下，通过举出实施例对本发明进行更具体的说明，本发明不受以下实施例的限定。此外，以下除非另有说明，“％”表示以粘合剂层的总量为100质量％时的“质量％”。
探讨1-1：各種吸收促进剂的探讨
作为唑尼沙胺或其碱金属盐使用唑尼沙胺进行了以下的实验。
实施例1
将唑尼沙胺4g以及N-月桂基吡咯烷酮(N-月桂基-2-吡咯烷酮)7.5g溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮20mL中，调制主药溶液。将主药溶液与溶解了含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物(丙烯酸2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物)88.5g的乙酸乙酯溶液295g混合，并添加乙酸乙酯至总量400g，搅拌混合至均匀，得到粘合剂溶液。接下来，将适量该粘合剂溶液在离型膜(PET薄膜)上扩展之后，通过干燥除去N-甲基-2-吡咯烷酮和乙酸乙酯，形成厚度50μm的粘合剂层。接着，通过贴合支持体(PET薄膜)，得到实施例1。各成分的含量如表1所示。此外，表1中空栏表示没有添加。
比较例1
除了不使用N-月桂基吡咯烷酮，并使含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物的含量为如表1所示的含量以外，通过与实施例1相同的制法得到比较例1。各成分的含量如表1所示。
比较例2-4
除了使用表1记载的经皮吸收促进剂代替N-月桂基吡咯烷酮以外，通过与实施例1相同的制法得到比较例2-4。各成分的含量如表1所示。
比较例5-13
除了使用表1记载的经皮吸收促进剂代替N-月桂基吡咯烷酮，并使含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物和经皮吸收促进剂的含量为如表1所示的含量以外，通过与实施例1相同的制法得到比较例5-13。各成分的含量如表1所示。
实施例2
除了使含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物和上述N-月桂基吡咯烷酮的含量为如表2所示的含量以外，通过与实施例1相同的制法得到实施例2。各成分的含量如表2所示。此外，表2中空栏表示没有添加。
比较例14-19
除了使用表2记载的经皮吸收促进剂代替上述N-月桂基吡咯烷酮，并使上述含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物和经皮吸收促进剂的含量为如表2所示的含量以外，通过与实施例1相同的制法得到比较例14-19。各成分的含量如表2所示。
唑尼沙胺的体外无毛大鼠皮肤透过性试验
为了探讨本发明的经皮吸收型贴剂中的唑尼沙胺的经皮吸收性，针对实施例1、2和比较例1-19的制剂，在无毛大鼠中进行体外皮肤透过性试验。将雄性无毛大鼠(HWY系，7周龄)的腹部摘出的皮肤置于Franz型扩散池中，贴上切割为圆形(φ14mm)的上述的各试验制剂。用磷酸盐缓冲生理盐水填充受体侧，并将37℃的温水回流到水套中。随时间对受体液取样，通过液相色谱法测定透过皮肤的唑尼沙胺的含量，并算出试验开始后24小时的累积药物渗透量。液相色谱法的条件如下。
〔HPLC测定条件〕
柱子：ACQUITY BEH C18柱(粒径1.7μm，内径×长度：2.1×100mm)
流速：0.4mL/min
柱温：30℃
波长：285nm
流动相：甲醇/水/乙酸＝18：82：1
其结果示于表1、2。
[表1]
[表2]
从表1和表2可以考察如下。
表1的实施例1为满足本发明的构成要件的例子，比较例1-13为未使用本发明中规定的经皮吸收促进剂(N-烷基吡咯烷酮)的例子，或者为使用其它经皮吸收促进剂的例子。与比较例1-13相比，实施例1的累积药物透过量大大增加，显示出优良的经皮吸收性。
其中，比较例5-13中经皮吸收促进剂的含量为10质量％，是比实施例1(7.5质量％)的经皮吸收促进剂的含量多的例子。实施例1虽然比比较例5-13的经皮吸收促进剂的含量少，但是显示出比较例5-13的约1.2-4倍的经皮吸收性。
表2的实施例2为满足本发明的构成要件的例子，比较例14-19为不使用本发明中规定的经皮吸收促进剂(N-烷基吡咯烷酮)而使用其它经皮吸收促进剂的例子。实施例2显示出使用其它经皮吸收促进剂的比较例14-19的约1.7-4.8倍的经皮吸收性。
通过以上，本发明中，仅使用含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物作为粘合剂是不充分的，使用N-月桂基吡咯烷酮(N-烷基吡咯烷酮)作为经皮吸收促进剂在提高经皮吸收性上是重要的。
探讨1-2：N-月桂基吡咯烷酮与其它吸收促进剂的组合、以及含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物与含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物的组合的探讨
实施例3-7
除了使用表3记载的经皮吸收促进剂，并使含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物和经皮吸收促进剂的含量为如表3所示的含量以外，通过与实施例1相同的制法得到实施例3-7。各成分的含量如表3所示。此外，表3中空栏表示没有添加。
比较例20
除了使用表3记载的经皮吸收促进剂代替N-月桂基吡咯烷酮，并使含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物以及经皮吸收促进剂的含量为如表3所示的含量以外，通过与实施例1相同的制法得到比较例20。各成分的含量如表3所示。
实施例8-11
除了使用表4记载的经皮吸收促进剂，并使唑尼沙胺、含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物、经皮吸收促进剂的含量为如表4所示的含量以外，通过与实施例1相同的制法得到实施例8-11。各成分的含量如表4所示。此外，表4中空栏表示没有添加。
实施例12
除了使用含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物(丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物)，并使唑尼沙胺、丙烯酸类共聚物以及经皮吸收促进剂的含量为如表4所示的含量以外，通过与实施例1相同的制法得到实施例12。各成分的含量如表4所示。
实施例13-21
除了使用表4记载的经皮吸收促进剂，并使丙烯酸类共聚物以及经皮吸收促进剂的含量为如表4所示的含量以外，通过与实施例12相同的制法得到实施例13-21。各成分的含量如表4所示。
比较例21
除了使用表4记载的经皮吸收促进剂代替N-月桂基吡咯烷酮，并使唑尼沙胺、含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物以及经皮吸收促进剂的含量为如表4所示的含量以外，通过与实施例1相同的制法得到比较例21。各成分的含量如表4所示。
唑尼沙胺的体外无毛大鼠皮肤透过性试验
针对实施例3-21以及比较例20、21的制剂，用与上述体外无毛大鼠皮肤透过性试验同样的方法，在无毛大鼠中进行体外皮肤透过性试验。结果示于表3、4。
[表3]
[表4]
从表3和表4可以考察如下。
表3的实施例3-7为使用本发明中规定的经皮吸收促进剂(N-烷基吡咯烷酮)和其它经皮吸收促进剂的满足本发明的构成要件的例子。另外，表3的比较例20为不使用本发明中规定的经皮吸收促进剂而使用2种其它经皮吸收促进剂的例子。与比较例20相比，实施例3-7中累积药物透过量增加，显示出优良的经皮吸收性。其中，使用肉豆蔻酸异丙酯作为其它经皮吸收促进剂的实施例4的累积药物透过量最高。
通过以上可知，在本发明中，使用N-月桂基吡咯烷酮以及其它经皮吸收促进剂也是有效的。特别是N-月桂基吡咯烷酮和肉豆蔻酸异丙酯的组合对于经皮吸收性的提高是有效的。
表4的实施例8-11为使用本发明中规定的经皮吸收促进剂(N-烷基吡咯烷酮)与1种或2种其它经皮吸收促进剂的满足本发明的构成要件的例子。另外，表4的比较例21为不使用本发明中规定的经皮吸收促进剂而使用2种其它经皮吸收促进剂的例子。与比较例21相比，实施例8-11的累积药物透过量增加，显示出优良的经皮吸收性。
表4的实施例12为使用含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物以及含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物作为粘合剂，并且使用本发明中规定的经皮吸收促进剂(N-烷基吡咯烷酮)的满足本发明的构成要件的例子。与比较例21相比，实施例12的累积药物透过量增加，显示出优良的经皮吸收性。
表4的实施例13-21使用含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物以及含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物作为粘合剂，并且使用本发明中规定的经皮吸收促进剂(N-烷基吡咯烷酮)以及1种或2种其它经皮吸收促进剂的满足本发明的构成要件的例子。与比较例21相比，实施例13-21的累积药物透过量增加，显示出优良的经皮吸收性。
比较表4的实施例11以及实施例17时，与实施例11相比，包括含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物的实施例17的累积药物透过量增加，显示出优良的经皮吸收性。
通过以上可知，本发明中，在含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物的基础上，使用含羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物作为粘合剂，对于经皮吸收性的提高也是有效的。
探讨2：关于皮肤刺激性的探讨
比较例22
除了使用表5记载的经皮吸收促进剂代替N-月桂基吡咯烷酮，并使含吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物以及经皮吸收促进剂的含量为如表5所示的含量以外，通过与实施例1相同的制法得到比较例22。各成分的含量如表5所示。此外，表5中空栏表示没有添加。
兔皮肤一次刺激性试验
针对实施例2、11以及17，比较例1以及22的各制剂进行兔皮肤一次刺激性试验。将各个贴剂贴在经过脱毛的兔的背部24小时，根据下述的Draize法，通过将剥离后1小时后、24小时后、48小时后的红斑评分和浮肿评分相加的平均值求出皮肤一次刺激指数(PrimaryIrritation Index：P.I.I.)。P.I.I.值示于表5。另外，安全性评价基准如表6所示。此外，关于实施例11的P.I.I.值，由于产生剥离后的胶残留将其作为参考值。
(评价基准和评分)
红斑以及痂皮的形成
无红斑：0
非常轻度的红斑(几乎不能识别)：1
明显的红斑：2
中等到强度的红斑：3
强度的红斑到轻度的痂皮形成(深部损伤)：4
浮肿的形成
无浮肿：0
非常轻度的浮肿(几乎不能识别)：1
轻度的浮肿(能够识别明显的凸出导致的清晰边缘)：2
中等的浮肿(约1mm的凸出)：3
強度的浮肿(1mm以上的凸出和超过曝露范围的扩大)：4
[表5]
*由于发生膏体残留，数值为参考值
[表6]
(评价标准)
P.I.I 安全性分类
P.I.I＝0 无刺激物
0＜P.I.I＜2 低刺激物
2≦P.I.I＜5 中程度的刺激物
5≦P.I.I 强刺激物
表5的实施例2、11和17为满足本发明的构成要件的例子。表5的比较例22为代替本发明中规定的经皮吸收促进剂(上述N-月桂基吡咯烷酮)使用聚桂醇(BL-4.2)的例子。由此可知含有聚桂醇(BL-4.2)的比较例22的刺激指数为5.8，与之相对，本发明的实施例2和11中经皮吸收促进剂的含量与比较例22相同或者更多，刺激指数均为2.0左右，安全性高。
进而可知，上述含有含羧基的丙烯酸类粘合剂的实施例17的刺激指数为0.9，安全性非常高。如表4所示，实施例17比实施例11的经皮吸收性更优，通过含有含羧基的丙烯酸类粘合剂，能够提高经皮吸收性，同时降低皮肤刺激。
不含有经皮吸收促进剂的比较例1的刺激指数为1.5，与之相对，实施例17的刺激指数为0.9，通过含有含羧基的丙烯酸类粘合剂，相比不含有经皮吸收促进剂的制剂安全性更高。

Claims (18)

1.一种经皮吸收型贴剂，该经皮吸收型贴剂包括含有下述的粘合剂层：
唑尼沙胺或其碱金属盐，
含有具有吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物的粘合剂，以及
含有N-烷基吡咯烷酮的经皮吸收促进剂。
2.根据权利要求1所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述N-烷基吡咯烷酮为N-月桂基吡咯烷酮、N-辛基吡咯烷酮、N-庚基吡咯烷酮、N-己基吡咯烷酮、N-壬基吡咯烷酮、N-癸基吡咯烷酮、N-十一烷基吡咯烷酮、N-十三烷基吡咯烷酮、N-十四烷基吡咯烷酮、N-十五烷基吡咯烷酮、N-十六烷基吡咯烷酮、N-十七烷基吡咯烷酮或N-十八烷基吡咯烷酮。
3.根据权利要求2所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述N-烷基吡咯烷酮为N-月桂基吡咯烷酮或N-辛基吡咯烷酮。
4.根据权利要求3所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述N-烷基吡咯烷酮为N-月桂基吡咯烷酮。
5.根据权利要求1-4中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述粘合剂含有具有吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物以及具有羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物。
6.根据权利要求1-5中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述经皮吸收促进剂含有N-月桂基吡咯烷酮，以及
选自聚乙二醇单月桂酸酯、聚桂醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸油醇酯和月桂酸己酯中的至少1种以上。
7.根据权利要求6所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述经皮吸收促进剂含有N-月桂基吡咯烷酮和肉豆蔻酸异丙酯。
8.根据权利要求1-7中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述具有吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物为丙烯酸2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸羟乙酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸丁酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸环己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、甲基丙烯酸2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、甲基丙烯酸环己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/甲基乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸羟乙酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸丁酯/丙烯酸/乙烯基吡咯烷酮共聚物或丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸/甲基乙烯基吡咯烷酮共聚物。
9.根据权利要求8所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述具有吡咯烷酮基的(甲基)丙烯酸类共聚物为丙烯酸2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物。
10.根据权利要求5-9中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述具有羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物为丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/乙酸乙烯酯/丙烯酸共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸甲酯/丙烯酸/甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、丙烯酸/丙烯酸羟乙酯共聚物或丙烯酸2-乙基己酯/乙酸乙烯酯/丙烯酸丁酯/丙烯酸共聚物。
11.根据权利要求10所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述具有羧基的(甲基)丙烯酸类共聚物为丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物。
12.根据权利要求1-11中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，相对于所述粘合剂层总量，以唑尼沙胺换算，所述经皮吸收型贴剂中的所述唑尼沙胺或其碱金属盐的含量为1质量％～20质量％。
13.根据权利要求1-12中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，相对于所述粘合剂层总量，所述经皮吸收型贴剂中的所述粘合剂的含量为30质量％～98质量％。
14.根据权利要求1-13中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，相对于所述粘合剂层总量，所述经皮吸收型贴剂中的所述经皮吸收促进剂的含量为1质量％～40质量％。
15.根据权利要求1-14中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，相对于所述唑尼沙胺或其碱金属盐1质量份，所述经皮吸收型贴剂中的所述粘合剂的配合量为1.5质量份～40质量份。
16.根据权利要求1-15中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，相对于所述唑尼沙胺或其碱金属盐1质量份，所述经皮吸收型贴剂中的所述经皮吸收促进剂的配合量为0.05质量份～40质量份。
17.根据权利要求1所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述粘合剂含有丙烯酸2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物和丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物，
所述经皮吸收促进剂含有N-月桂基吡咯烷酮和肉豆蔻酸异丙酯，相对于唑尼沙胺或其碱金属盐1质量份，所述粘合剂的配合量为10质量份～25质量份，所述经皮吸收促进剂的配合量为1质量份～10质量份。
18.根据权利要求1-17中的任意一项所述的经皮吸收型贴剂，其中，所述粘合剂层的厚度为30μm～200μm。
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