JPH11302161A - 貼付製剤 - Google Patents

貼付製剤

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JPH11302161A
JPH11302161A JP10122758A JP12275898A JPH11302161A JP H11302161 A JPH11302161 A JP H11302161A JP 10122758 A JP10122758 A JP 10122758A JP 12275898 A JP12275898 A JP 12275898A JP H11302161 A JPH11302161 A JP H11302161A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 生理活性物質の経皮吸収性を高めた貼付製
剤、とくにマトリックス貼付製剤を提供する。 【解決手段】 塩基性薬物塩および粉体平均粒子径が
０．１〜１００μｍである有機酸塩を含んでなる貼付製
剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は塩基性薬物の塩を含
有し、薬物の皮膚透過性が非常に優れた経皮吸収製剤に
関する。
【０００２】
【従来の技術】薬物の投与方法としては、従来から経口
投与、直腸投与、皮内投与、静脈内投与の種々の方法が
知られており、中でも経口投与が広く採用されている。
しかしながら経口投与の場合、薬物の吸収後、肝臓での
初回通過効果を受け易いことや、投与後一時的に必要以
上の血中濃度が認められる等の欠点があった。また経口
投与においては胃腸管障害、嘔吐感、食欲不振等の副作
用も多く報告されている。また近年の老人化社会におい
ては、嚥下力の低下した患者が増え、より服用しやすい
製剤が臨床上望まれている。従って、このような経口投
与の欠点を解消し、安全且つ持続的に患者がより服用し
易いことを目的に、経皮投与製剤の開発が積極的に進め
られ、その製品も上市されている。
【０００３】しかしながら、かかる経皮吸収製剤におけ
る薬物の経皮吸収性は未だ不十分な場合が多く、多くの
薬物はその低い経皮吸収性から経皮吸収製剤の開発が困
難であり、その目的を十分に達成し得ているとは言い難
い。すなわち正常皮膚は本来異物の体内への侵入を防ぐ
バリヤー機能をもっているため、通常の経皮吸収製剤に
用いられている基剤では、配合された薬効成分の十分な
経皮吸収は得難い場合が多い。
【０００４】そのため、皮膚の角質層を介する薬物の経
皮吸収性を高める工夫が必要とされ、いわゆる経皮吸収
促進剤を基剤に配合することが一般的に試みられてい
る。例えば、低級アルキルアミドと組み合わせた吸収促
進剤としてジメチルアセトアミドとエチルアルコ−ル、
イソプロピルアルコ−ル、イソプロピルパルミテ−ト等
（米国特許第３，４７２，９３１号公報）や、２−ピロ
リドンと適当なオイル、直鎖脂肪酸とアルコ−ルのエス
テルを組み合わせた例（米国特許第４，０１７，６４１
号公報）、また低級アルコ−ルと炭素数７〜２０のアル
コ−ル、炭素数５〜３０の脂肪酸炭化水素、炭素数１９
〜２６の脂肪酸カルボン酸のアルコ−ルエステル、炭素
数１０〜２４のモノまたはジエ−テル、炭素数１１〜１
５のケトンと水の組み合わせた例（特開昭６１−２４９
９３４号公報）等がすでに提案されている。しかしなが
ら、これら従来の吸収促進剤および吸収促進組成物は皮
膚に対する安全性においていまだ十分であるとは言い難
い。
【０００５】また、経皮投与製剤として、薬物と有機酸
を組み合わせた手法も報告されている。例えば、天然ゴ
ム系粘着剤に吉草酸ベタメタゾンと有機酸を組み合わせ
たテープ製剤の例（特開昭５６−６１３１２号公報）、
また、アクリル系粘着剤に非ステロイド系消炎鎮痛剤と
有機酸を組み合わせたテープ製剤の例（特開昭６２−１
２６１１９号公報）、また、スチレン−イソプレン−ス
チレンブロック共重合体ポリマーに、薬効成分としてサ
リチル酸メチル、乳化剤、有機酸、可塑剤、粘着付与樹
脂、及び水を組み合わせたパップ型製剤の例（特開昭６
３−１５９３１５号公報）等がすでに提案されている。
しかしながら、上記公報での、これら有機酸の使用目的
は安定性の改善、溶解性の改善及びｐＨ調整剤であり、
また、これらの薬物は酸性もしくは中性であるため、本
発明の有機酸の使用目的とするイオン対の形成を介し
て、生理活性物質の皮膚透過性を向上させる製剤ではな
い。
【０００６】さらに、塩基性の生理活性物質の皮膚透過
性を向上させる手法も試みられている。例えば、アクリ
ル系粘着剤にクエン酸と塩酸イソプレテレノールを組み
合わせたテープ製剤の例（特開昭６３−７９８２０号公
報）、また、アクリル系粘着剤に有機酸とピンボセチン
を組み合わせたテープ製剤の例（特開平５−２５０３９
号公報）等が報告されているが、剥離時の刺激性の問題
や、薬物の放出量が治療に十分な効果をもたらすに至っ
ていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上述した従来
技術の課題を解決するためになされたものであって、生
理活性物質の経皮吸収性を高めたマトリックス型貼付製
剤を提供することを目的とする。ＷＯ ９６／１６６４
２には塩型の塩基性薬物に有機酸塩を含有させた貼付製
剤の技術が開示されているが、含有する有機酸塩の粒子
径の効果は示されていない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる課
題を解決すべく、鋭意研究を重ねる中で、塩基性薬物を
塩型で含有する貼付製剤に、特定の粒子径を有する有機
酸塩を含有させると、イオン対の形成を介して薬物の皮
膚への溶解性を向上させ、皮膚への分配率を高める事に
より、薬物の皮膚透過性を有意に向上させる事を見出し
た。具体的には、含有させる塩基性薬物および有機酸塩
の粉体の平均粒子径（ここでいう平均粒子径とは、粒度
分析計を用いて測定したときの体積平均粒子径を指
す。）が１００μｍ以下において、その効果が認めら
れ、本発明を完成するに至った。とくに脂溶性の基剤に
おいては、薬物および有機酸塩の溶解性が著しく悪く、
製剤中で粉体として存在するが、その場合、有機酸塩の
粒子径の大きさにより、薬物の経皮吸収性に大きく影響
を与えることが判明した。とりわけ有機酸塩としては、
酢酸ナトリウムの効果が高く、その場合、平均粒子径が
１０μｍ以下において、きわめて優れた薬物経皮吸収促
進効果を発揮する。尚、本発明の貼付製剤は薬物の皮膚
透過性、皮膚刺激性、含量安定性または基剤の物理的安
定性に優れた貼付製剤を提供するものである。また、本
発明において貼付製剤はマトリックス型製剤であること
が好ましい。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の貼付製剤の粘着層中の組
成および形態に関して説明する。本発明の粘着層中にお
いて使用される有機酸塩としては、脂肪族（モノ、ジ、
トリ）カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ
酪酸、カプロン酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シ
ュウ酸、コハク酸、酒石酸等）、芳香族カルボン酸（例
えば、フタル酸、サリチル酸、安息香酸、アセチルサリ
チル酸等）、アルキルスルホン酸（例えば、エタンスル
ホン酸、プロピルスルホン酸、ブタンスルホン酸、ポリ
オキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸等）、アル
キルスルホン酸誘導体（例えば、Ｎ−２−ヒドロキシエ
チルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（以下、
「ＨＥＰＥＳ」と略記する）等）、コール酸誘導体（例
えば、デヒドロコール酸等）の各水溶性無機塩類を挙げ
ることができ、特に酢酸ナトリウムが好ましい。また、
これらの有機酸塩は無水物でも水和物でも良いが、疎水
性の粘着層中に用いられる場合には無水物が好ましい。
【００１０】これらの有機酸塩は、貼付製剤としての充
分な透過量及び皮膚への刺激性を考慮すると、粘着剤層
の組成全体の重量に基づいて、０．０１〜１５重量％で
あることが好ましく、さらに好ましくは、０．１〜１０
重量％、特に好ましくは０．１〜５重量％の量で配合さ
れることができる。
【００１１】また有機酸塩の平均粒子径が約１００μｍ
以上の市販の粉体である場合には（酢酸ナトリウムの場
合一般に市販されているものは平均粒子径が約５００μ
ｍ以上の粉体である。）、優れた薬物経皮吸収性を得る
ために製造工程で１００μｍ以下に粉砕し、その平均粒
子径を０．１〜１００μｍとすることが好ましい。より
好ましくは、０．１〜５０μｍ、とくに好ましくは０．
１〜１０μｍである。すなわち、粉体の粒子経が小さい
程イオン対形成がより十分に促進されるためであると考
えられる。有機酸塩を粉砕する方法としては、予め粉体
を乾式で粉砕したものを用いてもよく、また、未粉砕の
ものを、他の基剤成分を含有した溶液に入れ、湿式撹拌
粉砕してもよい。例えば、乾式の粉砕機としては、超音
速ジェット粉砕機ジェットミル（日本ニューマチック工
業（株）製）等が、また、湿式の粉砕機としては、超微
粉砕機マイクロス（（株）奈良機械製作所製）等が使用
できる。
【００１２】また、本発明の貼付製剤の粘着層において
使用される薬物としては、有機酸またはその塩とイオン
対を形成する無機塩または有機酸より形成される塩基性
薬物塩であれば特にその種に限定はないが、例えば、催
眠・鎮静剤（塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン
等）、解熱消炎鎮痛剤（酒石酸ブトルファノール、クエ
ン酸ペリソキサール等）、興奮・覚醒剤（塩酸メタンフ
ェタミン、塩酸メチルフェニデート等）、精神神経用剤
（塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン等）、局所
麻酔剤（塩酸リドカイン、塩酸プロカイン等）、泌尿器
官用剤（塩酸オキシブチニン等）、骨格筋弛緩剤（塩酸
チザニジン、塩酸エペリゾン、メシル酸プリジノール
等）、自律神経用剤（塩化カルプロニウム、臭化ネオス
チグミン等）、抗パーキンソン剤（塩酸トリヘキシフェ
ニジル、塩酸アマンタジン等）、抗ヒスタミン剤（フマ
ル酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒドラミン
等）、気管支拡張剤（塩酸ツロブテロール、塩酸プロカ
テロール等）、強心剤（塩酸イソプレナリン、塩酸ドパ
ミン等）、冠血管拡張剤（塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラ
パミル等）、末梢血管拡張剤（クエン酸ニカメタート、
塩酸トラゾリン等）、循環器官用剤（塩酸フルナリジ
ン、塩酸ニカルジピン等）、不整脈用剤（塩酸プロプラ
ノロール、塩酸アルプレノロール等）、抗アレルギー剤
（フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン等）、鎮暈
剤（メシル酸ベタヒスチン、塩酸ジフェニドール等）、
セロトニン受容体拮抗制吐剤、麻薬系の鎮痛剤（硫酸モ
ルヒネ、クエン酸フェンタニル等）が挙げられる。
【００１３】なおこれらの薬剤は単独で用いても２種類
以上併用してもよく、無機塩あるいは有機塩のいずれの
形態の薬物も当然含まれる。また、薬物は貼付製剤とし
ての充分な透過量及び発赤等の皮膚への刺激性等を考慮
して、粘着層の組成全体の重量に基づいて、０．１〜２
０重量％の量で配合されることができる。
【００１４】本発明の貼付製剤の粘着層には吸収促進剤
を含有させてもよく、使用され得る吸収促進剤として
は、従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物
のいずれでもよく、例えば炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、
脂肪アルコール、脂肪酸エステルまたはエーテル類、芳
香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エ
ステルまたはエーテル（以上は飽和、不飽和のいずれで
もよく、また、環状、直鎖状分枝状のいずれでもよ
い）、さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノ
テルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン
（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、グリ
セリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類
（Ｓｐａｎ系）ポリソルベート系（Ｔｗｅｅｎ系）、ポ
リエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油系（ＨＣＯ系）、ショ糖脂肪酸エス
テル類等が挙げられる。
【００１５】具体的にはカプリル酸、カプリン酸、カプ
ロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ス
テアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラ
ウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルア
ルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ミリ
スチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリ
スチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリ
チル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコ
ール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セ
チル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモ
ール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ−メントー
ル、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノー
ル、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グ
リセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、
ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポ
リソルベート２０、プロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコール
モノステアレート、ＨＣＯ−６０、１−［２−（デシル
チオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オン（以下、
「ピロチオデカン」と略記する。）が好ましく、特にラ
ウリルアルコール、ｌ−メントール、プロピレングリコ
ール、ピロチオデカンが好ましい。
【００１６】このような吸収促進剤は、貼付製剤として
の充分な透過性及び発赤、浮腫等の皮膚への刺激性等を
考慮して、粘着層の組成全体の重量に基づいて、０．０
１〜２０重量％であることが好ましく、さらに好ましく
は、０．０５〜１０重量％、とくに好ましくは、０．１
〜５重量％の量で配合されることができる。
【００１７】本発明の貼付製剤の粘着層において使用さ
れる脂溶性の疎水性高分子としては、スチレン−イソプ
レン−スチレンブロック共重合体（以下、ＳＩＳと略記
する。）、イソプレンゴム、ポリイソブチレン（以下、
ＰＩＢと略記する。）、スチレン−ブタジエン−スチレ
ンブロック共重合体（以下、ＳＢＳと略記する。）、ス
チレン−ブタジエンゴム（以下、ＳＢＲと略記する。）
アクリル系ポリマー（２−エチルヘキシルアクリレー
ト、酢酸ビニル、メタクリレート、メトキシエチルアク
リレート、アクリル酸の少なくとも２種の共重合体）を
挙げることができる。とくにＳＩＳ、ＰＩＢもしくは２
種のブレンドおよびアクリル系ポリマーが好ましい。
【００１８】このような疎水性高分子の粘着層の組成全
体の重量に基づく配合量は、粘着剤層の形成及び充分な
透過性を考慮して、ＳＩＳ、ＰＩＢ等では、１０〜６０
重量％、好ましくは１５〜５０重量％、さらに好ましく
は１８〜４０重量％の量であることができる。同様にア
クリル系ポリマーでは、１０〜９８重量％、好ましくは
２０〜９８重量％、さらに好ましくは３０〜９８重量％
の量であることができる。
【００１９】本発明の貼付製剤の粘着層において使用さ
れる粘着付与樹脂としては、ロジン誘導体（例えば、ロ
ジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添
ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリスト
ールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系
炭化水素樹脂、テルペン樹脂、マレイン酸レジン等が挙
げられる。特に水添ロジンのグリセリンエステル、脂環
族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン
樹脂が好ましい。
【００２０】このような粘着付与樹脂の粘着層の組成全
体に基づく配合量は、貼付製剤としての充分な粘着力及
び剥離時の皮膚への刺激性を考慮して、１０〜７０重量
％、好ましくは１５〜６０重量％、さらに好ましくは２
０〜５０重量％であることができる。
【００２１】本発明の貼付製剤の粘着層の可塑剤として
は、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイ
ル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイ
ル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例え
ば、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッ
カセイ油）、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタ
レート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（例え
ば、ポリブテン、液状イソプレンゴム）、ジエチレング
リコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコ
ール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコー
ル、クロタミトン等が挙げられる。特に流動パラフィ
ン、液状ポリブテン、サリチル酸グリコール、クロタミ
トンが好ましい。
【００２２】このような可塑剤の粘着層の組成全体に基
づく配合量は、充分な透過性及び貼付製剤としての充分
な凝集力の維持を考慮して、１０〜７０重量％、好まし
くは１５〜６０重量％、さらに好ましくは２０〜５０重
量％であることができる。
【００２３】また、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、
架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤を用いることができ、抗
酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル
誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸
エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒド
ロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソー
ル等が望ましい。充填剤としては、炭酸カルシウム、炭
酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウ
ム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、
硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チ
タン等が望ましい。架橋剤としては、アミノ樹脂、フェ
ノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリ
エステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブ
ロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属また
は金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。防腐剤とし
ては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸
プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が望ましい。紫
外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アン
トラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導
体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジ
ン誘導体、ジオキサン誘導体等が望ましい。
【００２４】このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防
腐剤、紫外線吸収剤は、合計で、貼付製剤の粘着層の組
成全体の重量に基づいて、好ましくは１０重量％以下、
さらに好ましくは５重量％以下、とくに好ましくは２重
量％以下の量で配合されることができる。
【００２５】このような組成を有する粘着層は、いずれ
の方法によっても製造されることができる。例えば、薬
物を含む基剤組成を熱融解させ、離型紙又は支持体に塗
工後、支持体又は離型紙と張り合わせて本剤を得る。ま
た、薬物を含む基剤成分をトルエン、ヘキサン、酢酸エ
チル等の溶媒に溶解させ、離型紙又は支持体上に伸展し
て溶剤を乾燥除去後、支持体あるいは離型紙と張り合わ
せ本剤を得る。また、本発明の貼付製剤は、粘着層が、
有機酸塩と薬物を含む上記のような組成であれば、その
他の構成や各構成部分の素材は、いずれの種類のもので
あってもよい。
【００２６】例えば、本発明の貼付製剤は、上記粘着層
の他、それを支持する支持体層及び粘着層上に設けられ
る離型紙層からなることができる。支持体層は、伸縮性
または非伸縮性の支持体を用いることができる。例えば
布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビ
ニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレ
ンテレフタレート、アルミニウムシート等、又はそれら
の複合素材から選択される。
【００２７】
【実施例】以下、本発明の実施例を示して、本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しな
い範囲での種々の変更が可能である。尚、実施例におい
て、「％」は、全て重量％を意味するものとする。
【００２８】 実施例１ スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー ２４．０％ （ＳＩＳ） 脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ−１００） ２９．５％ 流動パラフィン（クリストール３５２） ４１．０％ ピロチオデカン ２．０％ 酢酸ナトリウム １．５％ フマル酸ケトチフェン １．５％ ブチルヒドロキシトルエン［ＢＨＴ（ヨシノックス）］ ０．５％ 全量 １００．０％ 予め、ジェットミルにて粉砕した酢酸ナトリウム（平均
粒子径７μｍ）を用い、含有する高分子を熱融解させ、
離型紙上に塗工後、支持体と張り合わせて本発明のマト
リックス貼付製剤を得た。
【００２９】実施例２ 予め、乳鉢にて粉砕した酢酸ナトリウム（平均粒子径４
３μｍ）を用い、他の成分および試作工程は実施例１と
同じとした。実施例３ 予め、乳鉢にて粉砕した酢酸ナトリウム（平均粒子径９
１μｍ）を用い、他の成分および試作工程は実施例１と
同じとした。
【００３０】 実施例４ ＳＩＳ ２２．５％ 脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ−８５） ２７．５％ 流動パラフィン ３２．０％ ラウリルアルコール ５．０％ 酢酸ナトリウム ５．０％ 塩酸リドカイン ７．５％ ＢＨＴ ０．５％ 全量 １００．０％ 予め、乳鉢にて粉砕した酢酸ナトリウム（平均粒子径４
３μｍ）を用い、含有する高分子を熱融解させ、離型紙
上に塗工後、支持体と張り合わせて本発明のマトリック
ス貼付製剤を得た。
【００３１】 実施例５ ＳＩＳ １５．５％ ポリイソブチレン（ＰＩＢ） ６．５％ 脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ−１００） ３３．０％ 流動パラフィン ３１．５％ クロタミトン ５．０％ 酢酸ナトリウム ３．０％ 塩酸オキシブチニン ５．０％ ＢＨＴ ０．５％ 全量 １００．０％ 予め、乳鉢にて粉砕した酢酸ナトリウム（平均粒子径４
３μｍ）を用い、含有する高分子を熱融解させ、離型紙
上に塗工後、支持体と張り合わせて本発明のマトリック
ス貼付製剤を得た。
【００３２】 実施例６ ＳＩＳ ２６．０％ 水添ロジンエステル ３５．０％ 流動パラフィン ２８．６％ クロタミトン ５．０％ ピロチオデカン ３．０％ 酢酸ナトリウム ０．４％ 塩酸チザニジン １．５％ＢＨＴ ０．５％ 全量 １００．０％ 予め、ジェットミルにて粉砕した酢酸ナトリウム（平均
粒子径７μｍ）を含む全ての組成をトルエンに含有溶解
させ、離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張
り合わせて本発明のマトリックス貼付製剤を得た。
【００３３】実施例７ 予め、乳鉢にて粉砕した酢酸ナトリウム（平均粒子径４
３μｍ）を用い、他の成分および試作工程は実施例６と
同じとした。 実施例８ 予め、乳鉢にて粉砕した酢酸ナトリウム（平均粒子径９
１μｍ）を用い、他の成分および試作工程は実施例６と
同じとした。
【００３４】 実施例９ ＰＩＢ ２８．５％ ロジンエステル ２９．５％ 流動パラフィン ３３．５％ ｌ−メントール ３．０％ 酢酸ナトリウム ２．０％ メシル酸プリジノール ３．０％ＢＨＴ ０．５％ 全量 １００．０％ 予め、ジェットミルにて粉砕した酢酸ナトリウム（平均
粒子径７μｍ）を含む全ての組成をトルエンに含有溶解
させ、離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張
り合わせて本発明のマトリックス貼付製剤を得た。
【００３５】 実施例１０ ＳＩＳ ２０．５％ ＰＩＢ ５．５％ テルペン樹脂（ＹＳレジンＰｘ１０００） ２１．０％ 流動パラフィン ４４．０％ プロピレングリコール ２．５％ 酢酸ナトリウム ３．０％ 塩酸ツロブテロール ３．０％ＢＨＴ ０．５％ 全量 １００．０％ 予め、乳鉢にて粉砕した酢酸ナトリウム（平均粒子径９
１μｍ）を含む全ての組成をトルエンに含有溶解させ、
離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り合わ
せて本発明のマトリックス貼付製剤を得た。
【００３６】 実施例１１ ＳＩＳ ２４．０％ 脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ−１００） ３０．０％ 流動パラフィン ３８．０％ ピロチオデカン ３．０％ 酢酸ナトリウム １．５％ クエン酸フェンタニル ３．０％ ＢＨＴ ０．５％ 全量 １００．０％ 上記成分中、全ての粉体成分（酢酸ナトリウム、クエン
酸フェンタニル）を流動パラフィンに含有させマイクロ
スにより粉砕し、粉体の平均粒子径を１０μｍ以下とし
た。これとその他全ての組成をトルエンに含有溶解さ
せ、離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り
合わせて本発明のマトリックス貼付製剤を得た。
【００３７】実施例１２ 予め、乳鉢にて粉砕した酢酸ナトリウム（平均粒子径４
３μｍ）を用い、他の成分は実施例１１と同じとし、粉
砕機能を持たない撹拌機を用いて製剤を作成した。 実施例１３ 予め、乳鉢にて粉砕した酢酸ナトリウム（平均粒子径９
１μｍ）を用い、他の成分は実施例１１と同じとし、粉
砕機能を持たない撹拌機を用いて製剤を作成した。
【００３８】 実施例１４ ＳＩＳ ２１．０％ ＰＩＢ ９．５％ 脂肪族系炭化水素樹脂（クイントンＢ１７０） ２５．０％ ポリブテン ５．５％ 流動パラフィン ２８．５％ プロピレングリコール ３．０％ 酢酸ナトリウム ２．０％ 塩酸プロプラノロール ５．０％ ＢＨＴ ０．５％ 全量 １００．０％ 上記成分中、全ての粉体成分（酢酸ナトリウム、塩酸プ
ロプラノロール）を流動パラフィンに含有させマイクロ
スにより粉砕し、粉体の平均粒子径を５０μｍ以下とし
た。これとその他全ての組成をトルエンに含有溶解さ
せ、離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り
合わせて本発明のマトリックス貼付製剤を得た。
【００３９】 実施例１５ ＳＩＳ １８．０％ ＰＩＢ ６．０％ 脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ−１００） ３１．５％ 流動パラフィン ３０．５％ ラウリルアルコール ５．０％ 酢酸ナトリウム ５．０％ 塩酸アゼラスチン ３．５％ ＢＨＴ ０．５％ 全量 １００．０％ 上記成分中、全ての粉体成分（酢酸ナトリウム、塩酸ア
ゼラスチン）を流動パラフィンに含有させマイクロスに
より粉砕し、粉体の平均粒子径を１００μｍ以下とし
た。これとその他全ての組成をトルエンに含有溶解さ
せ、離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り
合わせて本発明のマトリックス貼付製剤を得た。
【００４０】 実施例１６ アクリル系ポリマー（ニッセツＰＥ−３００：日本カーバイト工業製） ９２．０％ 架橋剤（ニッセツＣＫ−１００： 日本カーバイト工業製） ０．５％ ｌ−メントール ３．０％ 酢酸ナトリウム １．５％ クエン酸フェンタニル ３．０％ 全量 １００．０％ 上記成分中、ピロチオデカン、クエン酸フェンタニルお
よび予めジェットミルにて粉砕した酢酸ナトリウム（平
均粒子径７μｍ）をエタノールに加え、室温で撹拌溶解
させた後、アクリル系ポリマーの酢酸エチル溶液および
架橋剤を添加して撹拌し、離型紙上に塗工後加熱架橋さ
せ、支持体と張り合わせて本発明のマトリックス貼付製
剤を得た。
【００４１】
【比較例】比較例１ 未粉砕の酢酸ナトリウム（平均粒子径５３５μｍ）を用
い、他の成分および試作工程は実施例１と同じとした。 比較例２ 未粉砕の酢酸ナトリウム（平均粒子径５３５μｍ）を用
い、他の成分および試作工程は実施例４と同じとした。 比較例３ 未粉砕の酢酸ナトリウム（平均粒子径５３５μｍ）を用
い、他の成分および試作工程は実施例５と同じとした。
【００４２】比較例４ 予め、乳鉢にて粉砕した酢酸ナトリウム（平均粒子径２
００μｍ）を用い、他の成分および試作工程は実施例６
と同じとした。 比較例５ 未粉砕の酢酸ナトリウム（平均粒子径５３５μｍ）を用
い、他の成分および試作工程は実施例６と同じとした。
【００４３】比較例６ 未粉砕の酢酸ナトリウム（平均粒子径５３５μｍ）を用
い、他の成分および試作工程は実施例９と同じとした。 比較例７ 未粉砕の酢酸ナトリウム（平均粒子径５３５μｍ）を用
い、他の成分および試作工程は実施例１０と同じとし
た。 比較例８ 予め、乳鉢にて粉砕した酢酸ナトリウム（平均粒子径１
３９μｍ）を用い、他の成分は実施例１１と同じとし、
粉砕機能を持たない撹拌機を用いて製剤を作成した。 比較例９ 未粉砕の酢酸ナトリウム（平均粒子径５３５μｍ）を用
い、他の成分は実施例１１と同じとし、粉砕機能を持た
ない撹拌機を用いて製剤を作成した。
【００４４】比較例１０ 未粉砕の酢酸ナトリウム（平均粒子径５３５μｍ）を用
い、他の成分は実施例１４と同じとし、粉砕機能を持た
ない撹拌機を用いて製剤を作成した。 比較例１１ 未粉砕の酢酸ナトリウム（平均粒子径５３５μｍ）を用
い、他の成分は実施例１５と同じとし、粉砕機能を持た
ない撹拌機を用いて製剤を作成した。 比較例１２ 未粉砕の酢酸ナトリウム（平均粒子径５３５μｍ）を用
い、他の成分および試作工程は実施例１６と同じとし
た。
【００４５】ヘアレスマウス皮膚透過試験 ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター
層側にし、３７℃の温水を外周部に循環させたフロース
ルーセル（５ｃｍ2）に装着した。角質層側に実施例１
〜３、６〜８及び１１〜１３並びに比較例１、４、５、
８及び９において得られた貼付製剤を塗布し、レセプタ
ー層に生理食塩水を用い、５ｍｌ／時間（ｈｒ）の速さ
で１時間毎（または２時間毎）に１２時間（または１８
時間、２４時間）までサンプリングを行った。各時間毎
に得られたレシーバー溶液は、流量を正確に測り、高速
液体クロマトグラフ法により薬物濃度を測定し、１時間
当たりの透過速度を算出し、下記式に従って皮膚透過速
度を決定した。 皮膚透過速度（μｇ／ｃｍ2／ｈｒ）＝｛サンプル濃度
（μｇ／ｍｌ）×流量（ｍｌ）｝／製剤の適用面積（ｃ
ｍ2）
【００４６】
【発明の効果】本発明の貼付製剤によれば、薬物が、皮
膚を介して循環血中に効率よく吸収されることができ
る。また、経口投与の場合に見られる消化器系の副作用
や急激な血中濃度の上昇に伴って起こり得る中枢系の副
作用も回避することができる。さらに、皮膚に対する刺
激性が著しく低く、経皮適用を目的とする外用製剤とし
てとくに有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１〜３および比較例１の皮膚透過試験の
結果。
【図２】実施例６〜８および比較例４〜５の皮膚透過試
験の結果。
【図３】実施例１１〜１３および比較例８〜９の皮膚透
過試験の結果。いずれの薬物においても、粉体の粒子径
が小さいものを用いた場合のほうが、優れた薬物の皮膚
透過性を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 肥後 成人 茨城県つくば市観音台１丁目25番11号 久 光製薬株式会社筑波研究所内

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】塩基性薬物塩および粉体平均粒子径が０．
    １〜１００μｍである有機酸塩を含んでなる貼付製剤。
  2. 【請求項２】有機酸塩の粉体平均粒子径が０．１〜１０
    μｍである請求項１記載の貼付製剤。
  3. 【請求項３】有機酸塩０．０１〜１５重量％を含んでな
    る請求項１〜２記載の貼付製剤。
  4. 【請求項４】塩基性薬物０．１〜２０重量％を含んでな
    る請求項１〜２記載の貼付製剤。
  5. 【請求項５】有機酸塩が酢酸塩であることを特徴とする
    請求項１〜３記載の貼付製剤。
  6. 【請求項６】有機酸塩が酢酸ナトリウムであることを特
    徴とする請求項５記載の貼付製剤。
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