WO2014017593A1 - 貼付剤及びその製造方法 - Google Patents

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asenapine
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sensitive adhesive
pressure
patch
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鈴木　雅之
啓明 奥津
崇 安河内
高田　恭憲
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久光製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a patch and a method for producing the same.
  • Patent Document 1 discloses a patch comprising a combination of a nonsteroidal anti-inflammatory analgesic having an alkali metal salt form and an organic acid for the purpose of improving drug solubility.
  • Patent Document 2 Discloses a patch containing a basic drug, an organic acid and an organic acid salt. Acetic acid and lactic acid are disclosed as the organic acid, and sodium acetate and the like are disclosed as the organic acid salt. Yes.
  • Asenapine is a compound known as a drug used for the treatment of central nervous system diseases, particularly schizophrenia.
  • a patch containing asenapine is disclosed in, for example, International Publication No. 2010/127664 (Patent Document 4).
  • JP 62-126119 A International Publication No. 01/07018 International Publication No. 2005/115355 International Publication No. 2010/127474
  • the skin permeability of asenapine is low, and in order to achieve a therapeutically effective blood concentration of asenapine, it is necessary to increase the application area to the skin.
  • the present inventors have found that there is a problem that the use efficiency of asenapine is low and it is not used effectively.
  • organic acids and / or organic acid salts are added as they are at the time of manufacture for the purpose of improving the skin permeability of asenapine, the skin permeability is not stable enough over time, and the skin permeability between the preparations obtained is not sufficient.
  • the present inventors have found that there is a problem that the variation of the above becomes large.
  • the present invention has been made in view of the above-described problems of the prior art, and asenapine has a sufficiently high skin permeability and does not contain an organic acid in the pressure-sensitive adhesive layer, and the skin permeability is stable over time.
  • Another object of the present invention is to provide a patch having excellent production stability and a method for producing the same.
  • the present inventors have found that in a method for producing a patch comprising a support layer and an adhesive layer, asenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and particle size distribution
  • a method for producing a patch comprising a support layer and an adhesive layer, asenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and particle size distribution
  • the sodium acetate is converted to sodium diacetate. It was found that the sodium diacetate and asenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be stably contained in the adhesive layer of the obtained patch.
  • the patch thus obtained that is, the patch in which the adhesive layer contains the sodium diacetate and the asenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains an organic acid in the adhesive layer. Even if not, it was found that the skin permeability of asenapine can be made sufficiently high, and that the skin permeability can be maintained for a long period of time, and the present invention has been completed.
  • the method for producing the patch of the present invention comprises: A method for producing a patch comprising a support layer and an adhesive layer, Sodium diacetate produced from the sodium acetate and the sodium acetate, asenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and sodium acetate having a particle size D 50 of 40 to 1000 ⁇ m with a cumulative volume of 50% in the particle size distribution And a mixture preparation step of obtaining a mixture containing the sodium diacetate and the asenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and mixing so that the particle diameter D 50 of the mixture is 10 ⁇ m or less, and Contains the sodium diacetate, the asenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the pressure-sensitive adhesive base using a pressure-sensitive adhesive layer composition obtained by mixing the mixture and the pressure-sensitive adhesive base
  • a pressure-sensitive adhesive layer forming step for forming the pressure-sensitive adhesive layer It is characterized by including.
  • the peak intensity derived from the sodium diacetate is larger than the peak intensity derived from the sodium acetate in the measurement by the X-ray diffraction method of the obtained pressure-sensitive adhesive layer. .
  • the pharmaceutically acceptable salt of asenapine is asenapine maleate, and it is preferable not to add acetic acid to the adhesive layer composition.
  • the pressure-sensitive adhesive layer composition further contains isopropyl palmitate, and the asenapine and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the isopropyl palmitate
  • the mass ratio of asenapine and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is more preferably 1: 0.1 to 1:10.
  • the patch of the present invention is a patch comprising a support layer and an adhesive layer, and is obtained by the above-described method for producing a patch of the present invention.
  • the present invention it is possible to provide a patch having a sufficiently high skin permeability of asenapine and having excellent skin permeability over time without containing an organic acid in the pressure-sensitive adhesive layer, and a method for producing the same. Is possible. Further, according to the method for producing a patch of the present invention, it is not necessary to add an organic acid such as acetic acid at the time of production, so that it is possible to reduce the variation in the skin permeability of the drug for each obtained preparation.
  • the method for producing the patch of the present invention comprises: A method for producing a patch comprising a support layer and an adhesive layer, Sodium diacetate produced from the sodium acetate and the sodium acetate, asenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and sodium acetate having a particle size D 50 of 40 to 1000 ⁇ m with a cumulative volume of 50% in the particle size distribution And a mixture preparation step of obtaining a mixture containing the sodium diacetate and the asenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and mixing so that the particle diameter D 50 of the mixture is 10 ⁇ m or less, and Contains the sodium diacetate, the asenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the pressure-sensitive adhesive base using a pressure-sensitive adhesive layer composition obtained by mixing the mixture and the pressure-sensitive adhesive base
  • a pressure-sensitive adhesive layer forming step for forming the pressure-sensitive adhesive layer It is characterized by including.
  • ⁇ Mixture preparation process> In the method for producing a patch of the present invention, first, asenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sodium acetate having a particle size D 50 of 40 to 1000 ⁇ m at which the cumulative volume in the particle size distribution is 50%, sodium acetate and particle diameter D 50 of the secondary sodium acetate yielding from said sodium acetate were mixed so that the 10 ⁇ m or less, a mixture containing a salt acceptable the sodium diacetate to the asenapine or a pharmaceutically Get.
  • sodium diacetate is mixed in water so that the molar ratio of acetic acid to sodium acetate (moles of acetic acid: moles of sodium acetate) is 1: 1, and then the water is removed and crystallized.
  • the present inventors can generate sodium diacetate from sodium acetate by mixing asenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sodium acetate under specific conditions. Furthermore, it was found that by containing the produced sodium diacetate in the adhesive layer of the patch, it is possible to obtain a patch with sufficiently high skin permeability of asenapine.
  • the obtained patch has a degradation of the stability over time during the degradation of the drug in the production process and storage and the skin permeability over time. It has been found that it is possible to suppress the performance deterioration of the patch such as a decrease.
  • asenapine is trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a, 12b-tetrahydro-1H-dibenzo [2,3: 6,7] oxepino [4,5-c] pyrrole. It is usually known as a drug used for the treatment of central nervous system diseases, particularly schizophrenia. Such asenapine may be in a free form, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a mixture thereof, but it has excellent storage stability and asenapine is decomposed.
  • the drug is in a free form.
  • the patch obtained by using asenapine in the form of a salt is excellent. The skin permeability of asenapine is demonstrated.
  • Examples of the acid in the pharmaceutically acceptable acid addition salt of asenapine include monobasic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and methanesulfonic acid; polybasic acids such as fumaric acid, maleic acid, citric acid and tartaric acid. It is done. Of these, polybasic acids such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, and tartaric acid, or hydrochloric acid are preferable, and maleic acid is more preferable, from the viewpoint that the skin permeability of asenapine is further improved.
  • the average particle diameter of asenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention is not particularly limited, but is preferably 3 to 50 ⁇ m.
  • the average particle diameter of asenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be obtained by a conventional method by image analysis using an optical microscope or measurement using a particle size distribution meter.
  • the particle diameter in the case of using the image analysis means the maximum diameter of the cross section of the particle. When the cross section of the particle is not circular, the distance between two points on the outline of the cross section of the particle is It means the distance between two points when the maximum is selected.
  • the sodium acetate according to the sodium acetate present invention before mixing with the asenapine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, that the particle diameter D 50 of the cumulative volume in the particle size distribution is 50% is 40 ⁇ 1000 .mu.m is necessary.
  • the particle diameter D 50 of sodium acetate is less than the above lower limit, it is impossible to sufficiently produce sodium diacetate.
  • a separate step of pulverizing the sodium acetate in order to obtain the particle size of the sodium acetate which increases the manufacturing cost.
  • it exceeds the upper limit the time required for mixing and the production cost increase, or sodium diacetate cannot be produced sufficiently.
  • the particle diameter D 50 of the sodium acetate before mixing is particularly preferably 40 to 700 ⁇ m from the viewpoint that a sufficient amount of sodium diacetate tends to be generated more efficiently.
  • the particle diameter D 50 of sodium acetate after mixing and sodium diacetate produced from the sodium acetate is preferably 10 to 1000% larger.
  • sodium acetate it is sufficient that the particle diameter is in the above-mentioned range, and those generally circulated can be appropriately used.
  • Sodium acetate is usually distributed as hydrated or anhydrous crystals, and any of them may be used.
  • crystal precipitation during storage, discoloration, skin From the viewpoint of preventing a decrease in permeability and the like, those having a small number of water of crystallization are preferable, and anhydrous crystals are more preferable.
  • the particle size distribution of sodium acetate is determined by the laser light scattering method (applicable device: laser light scattering particle size distribution measuring device (DLS manufactured by Otsuka Electronics Co., Ltd., DLS)). -7000 type), Ar laser output: 75 mW).
  • the mixing ratio of the sodium acetate to the asenapine and / or pharmaceutically acceptable salt thereof (mole number of sodium acetate: total mole number of asenapine and pharmaceutically acceptable salt) is 1.5: It is preferably 1 to 6: 1, more preferably 4: 1. In both cases where the amount of sodium acetate is less than the lower limit and exceeds the upper limit, the amount of sodium diacetate produced decreases, and it is difficult to obtain a patch with sufficiently high skin permeability of asenapine. It is in.
  • the mixing is performed so that the particle diameter D 50 of sodium diacetate generated from the sodium acetate and the sodium acetate is 10 ⁇ m or less. If the particle diameter D 50 exceeds the upper limit, sodium diacetate is not sufficiently generated.
  • the particle diameter is such that the cumulative volume in the particle size distribution of the sodium diacetate is 50%.
  • Such a particle size distribution is obtained by using a laser light scattering method for a dispersion obtained by adding a mixture obtained by mixing the sodium acetate and the asenapine and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof in ethyl acetate. It can be obtained by measuring the particle size of the insoluble component in the dispersion liquid (using device: laser light scattering particle size distribution measuring device (DLS-7000, manufactured by Otsuka Electronics Co., Ltd.), Ar laser output: 75 mW). According to such a measuring method, asenapine and its pharmaceutically acceptable salt are dissolved in ethyl acetate, and the particle size is not reflected in the particle size distribution of the dispersion. particle size D 50 in the particle size distribution, excluding the pharmaceutically acceptable salts, that is, it is possible to obtain a particle size D 50 of the secondary sodium acetate and the sodium acetate (if remaining).
  • contact mixing or pulverization mixing means that asenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sodium acetate are brought into contact with each other and mixed so as to exert an impact effect on each other. It means that pharmaceutically acceptable salt and sodium acetate are mixed so as to have an impact effect on each other while being pulverized.
  • the asenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the sodium acetate are put in a container, a propeller mixer, a paddle mixer, an anchor mixer, a planetary mixer, a V-type mixer, a Henschel mixer. Or the like, and a method of mixing under low shear at a shear rate of about 1 to 1000 sec- 1 .
  • a propeller mixer it is preferable to use a propeller mixer, a V-type mixer, or a Henschel mixer.
  • the asenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the sodium acetate are put in a container, and a cracker, a rotary pulverization mill, a ball mill, a roll mill, a vibration mill, a Burston mill, a coffee mill type
  • a cracker a rotary pulverization mill, a ball mill, a roll mill, a vibration mill, a Burston mill, a coffee mill type
  • a homogenizer for the pulverization and mixing.
  • mixing may be performed in a container having a capacity of 10 mL to 5000 L (mixture volume: 10 mL to 5000 L) for 30 to 120 minutes so as not to volatilize the added solvent described later as necessary. preferable.
  • a solvent may be further added to asenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sodium acetate as necessary.
  • a solvent include toluene, ethanol, methanol, ethyl acetate, and the like. One of these may be used alone, or two or more may be used in combination.
  • the amount added depends on the mixing method employed, so it cannot be said unconditionally, but considering the compatibility with the pressure-sensitive adhesive base described later, the resulting pressure-sensitive adhesive layer It is preferable that it is 50 mass% or less with respect to the whole composition.
  • a softener described later may be further added.
  • sodium diacetate can be produced from the sodium acetate.
  • the obtained mixture contains the asenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the sodium diacetate, and the sodium acetate residue and the solvent used for the production of the sodium diacetate include It may be contained.
  • the content thereof is preferably 10% by mass or less with respect to the entire pressure-sensitive adhesive layer, from the viewpoint of preventing a decrease in the formulation stability of the patch. More preferably, it becomes 5 mass% or less.
  • excellent skin permeability of asenapine is exhibited even when the content of sodium acetate is less than the lower limit.
  • sodium diacetate was formed by reducing the peak intensity derived from sodium acetate and measuring the peak derived from sodium diacetate in the measurement by X-ray diffraction method (X-ray: CuK ⁇ ). This can be done by observing the expression.
  • X-ray X-ray: CuK ⁇
  • it is derived from the sodium diacetate in the measurement by the X-ray diffraction method of the obtained pressure-sensitive adhesive layer from the viewpoint of further improving the time-lapse stability and formulation stability of asenapine in the patch.
  • the peak intensity is preferably larger than the peak intensity derived from the sodium acetate.
  • the skin permeability of asenapine can be improved by containing the produced sodium diacetate in the adhesive layer.
  • a patch that is sufficiently high and has excellent skin permeability stability over time and small variations in skin permeability from formulation to formulation can be obtained, but the formulation obtained by suppressing the production of volatile acetic acid over time
  • it is more preferable that the peak intensity derived from the sodium acetate is not observed.
  • the sodium diacetate may be in a dissolved state.
  • ⁇ Adhesive layer forming step> In the method for producing a patch of the present invention, the sodium diacetate, the asenapine or a pharmaceutically acceptable product thereof is then used using the pressure-sensitive adhesive layer composition obtained by mixing the mixture and the pressure-sensitive adhesive base. The pressure-sensitive adhesive layer containing the salt to be prepared and the pressure-sensitive adhesive base is formed.
  • the pressure-sensitive adhesive layer composition according to the present invention comprises the mixture containing the sodium diacetate, the asenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and, if necessary, the sodium acetate and / or the solvent, and Contains a pressure sensitive adhesive base.
  • the content of sodium diacetate is preferably 0.3 to 10% by mass, and more preferably 0.5 to 6.0% by mass with respect to the entire pressure-sensitive adhesive layer obtained.
  • the content of sodium diacetate is less than the lower limit, the skin permeability of asenapine tends to decrease.
  • the content exceeds the upper limit local side effects such as skin irritation tend to occur.
  • the content of sodium diacetate in the obtained pressure-sensitive adhesive layer was determined by X-ray analysis to determine the peak intensity derived from sodium diacetate and the peak intensity derived from sodium acetate, and the peak ratio and the acetic acid used as a raw material. It can be determined from the number of moles of sodium.
  • the molar ratio of the asenapine and / or its pharmaceutically acceptable salt to sodium diacetate ie, asenapine and its pharmaceutically acceptable
  • the ratio of the total number of moles of salt to the number of moles of sodium diacetate is 1: 0.5 to 1: 4
  • the ratio is 1: 0.75 to 1: 2.
  • the total content of asenapine and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof depends on the target and purpose of treatment, and cannot be generally stated.
  • the mass of asenapine and its pharmaceutically The total amount of the acceptable salt in terms of asenapine-free form is preferably 1 to 15% by mass, more preferably 1.5 to 12% by mass, based on the total pressure-sensitive adhesive layer obtained, More preferably, it is 2 to 10% by mass.
  • the total content of asenapine and its pharmaceutically acceptable salt is less than the lower limit, it is necessary to increase the area of the patch because the skin permeation amount tends to decrease. If it exceeds, local side effects such as skin irritation will occur, and adhesive properties such as adhesion to the skin and tackiness will tend to be reduced.
  • Pressure-sensitive adhesive base The pressure-sensitive adhesive layer composition according to the present invention is obtained by further mixing at least a pressure-sensitive adhesive base with the mixture.
  • a mixing method is not particularly limited.
  • the pressure-sensitive adhesive base include (meth) acrylic acid ester (co) polymers, rubber-based pressure-sensitive adhesives, silicone polymers, polyurethane-based pressure-sensitive adhesives, etc., and one of these is used alone. Alternatively, two or more kinds may be used in combination.
  • the (meth) acrylic acid ester (co) polymer is a (co) polymer in which an acrylic acid ester and / or methacrylic acid ester is a main monomer unit and an optional submonomer is copolymerized as necessary.
  • the main monomer include methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, butyl (meth) acrylate, hexyl (meth) acrylate, heptyl (meth) acrylate, octyl (meth) acrylate, (Meth) acrylic acid 2-ethylhexyl and the like can be mentioned, and one of these may be used alone or in combination of two or more, but from the viewpoint that the adhesiveness of the patch is more excellent ( It is preferable to use 2-ethylhexyl (meth) acrylate.
  • the submonomer is not particularly limited, and examples thereof include N-vinyl-2-pyrrolidone, methylvinyl
  • Examples of the rubber-based pressure-sensitive adhesive include natural rubber, polyisobutylene, alkyl vinyl ether (co) polymer, polyisoprene, polybutadiene, styrene-butadiene copolymer, styrene-isoprene copolymer, and styrene-isoprene-styrene block copolymer.
  • a polymer etc. are mentioned, One of these may be used independently or may be used in combination of 2 or more types.
  • the pressure-sensitive adhesive base is a styrene-isoprene-styrene block from the viewpoint that the skin permeability and adhesiveness of drugs such as asenapine tend to be further improved. It is preferably at least one selected from the group consisting of a copolymer, a (meth) acrylic acid ester (co) polymer, polyisobutylene, and a silicone polymer, and a styrene-isoprene-styrene block copolymer alone More preferably, a styrene-isoprene-styrene block copolymer and polyisobutylene are used in combination.
  • the content of such a pressure-sensitive adhesive base is preferably 10 to 95% by mass, and preferably 13 to 85% by mass, based on the total pressure-sensitive adhesive layer. More preferably.
  • the total content of the pressure-sensitive adhesive base is less than the lower limit, the adhesiveness to the skin tends to be reduced in the obtained patch, and on the other hand, when the upper limit is exceeded, the skin permeation amount of asenapine. Tend to decrease and a sufficient blood concentration cannot be achieved.
  • additives such as tackifiers, softeners, stabilizers, absorption promoters and the like are added as necessary within the range not inhibiting the effects of the present invention. Further, it may be contained.
  • tackifier examples include alicyclic saturated hydrocarbon resins; rosin, rosin glycerin ester, hydrogenated rosin, hydrogenated rosin glycerin ester, rosin pentaerythritol ester, maleated rosin and other rosin derivatives; Giving resin; petroleum-based tackifying resin and the like can be mentioned, and one of these may be used alone, or two or more may be used in combination. In the present invention, it is preferable to use a petroleum-based tackifier resin from the viewpoint of physical properties of the preparation such as cohesiveness and adhesion.
  • the content thereof is a mass ratio (pressure-sensitive) to the total content of the pressure-sensitive adhesive base in the obtained pressure-sensitive adhesive layer.
  • the total mass of the adhesive base: the mass of the tackifier is preferably 1: 6 to 1.5: 1 (more preferably 1: 5 to 1: 1).
  • the content of the tackifier is less than the lower limit, the adhesive force to the skin tends to be reduced in the obtained patch, and when it exceeds the upper limit, the cohesive force of the obtained adhesive layer is reduced. Also, the pain at the time of peeling tends to increase.
  • the softener examples include paraffin oil such as liquid paraffin; animal oil such as squalane and squalene; vegetable oil such as almond oil, olive oil, camellia oil, castor oil, tall oil and peanut oil; silicone oil; polybutene, polyisoprene, etc.
  • paraffin oil such as liquid paraffin
  • animal oil such as squalane and squalene
  • vegetable oil such as almond oil, olive oil, camellia oil, castor oil, tall oil and peanut oil
  • silicone oil polybutene, polyisoprene, etc.
  • liquid paraffin is preferably used from the viewpoint of physical properties of the preparation.
  • the pressure-sensitive adhesive layer composition according to the present invention contains such a softening agent, the content thereof is a mass ratio with the total content of the pressure-sensitive adhesive base in the obtained pressure-sensitive adhesive layer (pressure-sensitive adhesive).
  • the total mass of the base is preferably 1: 6 to 5: 1 (more preferably 1: 4 to 3: 1).
  • the content of the softening agent is less than the lower limit, the adhesive force to the skin tends to be reduced in the obtained patch, whereas when it exceeds the upper limit, the cohesive force of the obtained pressure-sensitive adhesive layer is reduced, There is a tendency for the adhesive layer and stickiness to remain on the skin after peeling.
  • the stabilizer examples include tocopherol and its ester derivatives, ascorbic acid and its ester derivatives, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, and the like. You may use it, or may use it in combination of 2 or more types. In the present invention, it is more preferable to use dibutylhydroxytoluene from the viewpoint of the physical properties and appearance of the preparation and the drug stabilization effect.
  • the content thereof is preferably 0.1 to 3% by mass with respect to the entire pressure-sensitive adhesive layer to be obtained.
  • the content of the stabilizer is less than the lower limit, the stability of each component in the patch tends to be reduced.
  • the content exceeds the upper limit the cohesive force of the pressure-sensitive adhesive layer tends to be reduced.
  • absorption promoter examples include aliphatic alcohols such as isostearyl alcohol; fatty acids such as capric acid; propylene glycol monolaurate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, lauric acid diethanolamide, and the like. Fatty acid derivatives; glycols such as propylene glycol and polyethylene glycol, and the like. One of these may be used alone, or two or more may be used in combination. In the present invention, propylene glycol monolaurate and isopropyl palmitate are preferably used, and isopropyl palmitate is more preferably used from the viewpoint that the skin permeability of asenapine tends to be remarkably improved.
  • the content thereof is preferably 2 to 40% by mass with respect to the entire pressure-sensitive adhesive layer obtained. If the content of the absorption accelerator is less than the lower limit, the skin permeability of the drug tends to be reduced. On the other hand, if the content exceeds the upper limit, the absorption accelerator is separated from the adhesive layer and the adhesiveness of the adhesive layer is increased. Tend to spoil.
  • the absorption accelerator is propylene glycol monolaurate
  • the content thereof is more preferably 3 to 10% by mass with respect to the entire pressure-sensitive adhesive layer.
  • the pressure-sensitive adhesive layer composition according to the present invention can achieve a therapeutically effective level of plasma concentration of asenapine that is higher than conventional levels, and sufficiently suppress the plasma concentration of asenapine metabolites.
  • absorption promoters it is particularly preferable to use isopropyl palmitate.
  • the inventors of the present invention have made the skin permeability of asenapine more than ever by containing a combination of asenapine and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, isopropyl palmitate and an adhesive base in the resulting adhesive layer. It has been found that it is possible to achieve a plasma concentration of asenapine that can be increased and is sufficiently high to be therapeutically effective. Furthermore, it has been found that when asenapine is administered by such a patch, the plasma concentration of asenapine metabolites can be sufficiently suppressed.
  • the content thereof is preferably 2 to 15% by mass based on the total pressure-sensitive adhesive layer obtained.
  • the amount is more preferably 12% by mass.
  • the content of isopropyl palmitate is less than the lower limit, the effect of improving the plasma concentration of asenapine tends not to be obtained, and the amount of metabolite of asenapine in the plasma should be sufficiently suppressed. Tend to be difficult.
  • the upper limit is exceeded, local side effects such as skin irritation tend to occur.
  • the pressure-sensitive adhesive layer composition according to the present invention contains the isopropyl palmitate
  • the mass ratio of the asenapine and / or pharmaceutically acceptable salt thereof to the isopropyl palmitate That is, the ratio of the mass of asenapine and the mass of acenapine-free body of the pharmaceutically acceptable salt to the mass of isopropyl palmitate (asenapine and / or its pharmaceutically acceptable salt, asenapine) Free body equivalent mass: mass of isopropyl palmitate) is preferably 1: 0.1 to 1:10, and more preferably 1: 0.5 to 1: 5.
  • the total content thereof is preferably 85% by mass or less based on the entire pressure-sensitive adhesive layer to be obtained.
  • the pressure-sensitive adhesive layer composition according to the present invention may further contain acetic acid, but in the present invention, the obtained patch is maintained for a long period of time with sufficiently high skin permeability, and irritation to the skin. It is preferable not to add acetic acid from the viewpoint of suppressing the above. According to the present invention, since it is possible to obtain a patch with sufficiently high skin permeability without adding acetic acid in this way, it is possible to reduce the variation in the skin permeability of the drug for each obtained preparation It becomes.
  • the pressure-sensitive adhesive layer composition according to the present invention preferably contains substantially no water. Since the pressure-sensitive adhesive layer composition according to the present invention is mainly composed of a hydrophobic component, when the water content exceeds 10% by mass, the water is separated from the pressure-sensitive adhesive layer, and the pressure-sensitive adhesive layer is damaged. There is a tendency.
  • substantially free of water means that no intentional addition of water is carried out at the time of manufacture, and the water content obtained by measurement by the Karl Fischer method in accordance with the Japanese Pharmacopoeia is obtained. It means less than 10% with respect to the whole agent layer.
  • the method for forming the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention is not particularly limited, and a conventionally known method can be used as appropriate.
  • the pressure-sensitive adhesive layer composition is formed on one surface of the support layer as desired.
  • An example is a method of applying a thickness (usually, a thickness after drying of about 10 to 1000 ⁇ m), heating the solution as necessary, drying and removing the solvent, and cutting to a desired size.
  • the support layer is not particularly limited, and a conventionally known layer can be appropriately used.
  • the material of the support layer include polyethylene, polypropylene, polybutadiene, ethylene-vinyl acetate copolymer, vinyl acetate-vinyl chloride copolymer, polyvinyl chloride, polyamide such as nylon, polyester, cellulose derivatives,
  • the form of the support layer include films; sheets; sheet-like porous bodies; sheet-like foams; fabrics such as woven fabrics, knitted fabrics, and nonwoven fabrics; and laminates thereof. Etc.
  • the thickness of the support layer is not particularly limited, but is usually preferably about 2 to 3000 ⁇ m.
  • the heating condition can be appropriately selected depending on the solvent, but the temperature condition is usually preferably 60 to 120 ° C., and the heating time is usually 2 to 30 minutes. It is preferable.
  • the book comprising the support layer and the pressure-sensitive adhesive layer containing the sodium diacetate and the asenapine and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof in this way.
  • the patch of the invention can be obtained.
  • the method for producing the patch of the present invention may further comprise a step of laminating a release liner layer on the surface of the pressure-sensitive adhesive layer opposite to the support layer.
  • the release liner may be any material as long as it covers the pressure-sensitive adhesive layer before use of the patch and can be peeled off and removed when used, for example, polyester such as polyethylene terephthalate and polyethylene naphthalate; Examples thereof include polyolefins such as polyethylene and polypropylene; polyvinyl chloride; polyvinylidene chloride: cellulose such as paper or derivatives thereof; nylon, aluminum and the like in a film form.
  • release liner surface coating (peeling treatment) was performed with a release agent such as silicone or fluororesin (Teflon (registered trademark)) from the viewpoint that it can be easily peeled from the pressure-sensitive adhesive layer. It is preferable to use one.
  • a release agent such as silicone or fluororesin (Teflon (registered trademark)
  • the pressure-sensitive adhesive layer composition is first applied on one surface of the release liner layer.
  • An adhesive layer may be formed, and then the support layer may be laminated on the surface of the adhesive layer opposite to the release liner layer.
  • the patch of the present invention can be obtained by the method for producing the patch of the present invention, and is a patch comprising the support layer and the adhesive layer, wherein the adhesive layer is the sodium diacetate, Containing the asenapine and / or pharmaceutically acceptable salt thereof, and the pressure sensitive adhesive base, wherein the sodium diacetate is a cumulative volume in the particle size distribution with the asenapine or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • composition and preferred content of the sodium diacetate, the asenapine and the pharmaceutically acceptable salt thereof, and the pressure-sensitive adhesive base in the pressure-sensitive adhesive layer are as described above.
  • the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention is not particularly limited, and is usually about 10 to 1000 ⁇ m. Further, the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention further contains the sodium acetate residue, the solvent, the additive and the like used for the production of the sodium diacetate within a range not inhibiting the effects of the present invention. These contents may be as described above.
  • the asenapine free body conversion content of the said asenapine and / or its pharmaceutically acceptable salt is 3 in the said adhesive layer.
  • AUC 2-120 of asenapine metabolite at this time is less than 20% of the AUC 2-120 of the asenapine free form, more preferably 16% or less It can be.
  • the asenapine metabolite is a compound produced by metabolism of the asenapine and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • N-desmethylacenapine represented by:
  • the N-desmethylacenapine does not have a medicinal effect like asenapine, and tends to cause side effects such as cardiovascular side effects as compared with asenapine.
  • side effects such as cardiovascular side effects as compared with asenapine.
  • AUC 0.17-72 the area under the plasma concentration-time curve (AUC 0.17-72 ) of asenapine- free body from 10 minutes to 72 hours is 25.
  • AUC 0.17-72 of N-desmethylacenapine is 10,000 to 17,000 pg ⁇ hr / mL, It is 40% or more of the AUC 0.17-120 of the asenapine free body.
  • an AUC of asenapine-free body equivalent to oral administration was achieved.
  • the AUC of the asenapine metabolite can be sufficiently suppressed.
  • the area under the plasma concentration-time curve can be specifically determined by the following method. First, asenapine-free body equivalent mass of asenapine and / or pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation, that is, the total amount of asenapine-free body mass of asenapine and its pharmaceutically acceptable salt
  • blood is collected at a predetermined interval for a predetermined period (in the case of a patch, between 2 hours and 120 hours after contact with the skin (applying period is 24 hours)).
  • the amounts of asenapine-free body and N-desmethylacenapine in plasma are measured, respectively.
  • each AUC is obtained by calculating the integrated value of the plasma concentration-time curve obtained by setting the x-axis as the time and the y-axis as the plasma concentrations of asenapine-free and N-desmethylacenapine, respectively. Can do.
  • Utilization rate (%) ⁇ (cumulative skin permeation amount of drug for 24 hours) / (content of drug per 1 cm 2 of patch) ⁇ ⁇ 100 Calculated by Patches with large skin permeation rate and cumulative skin permeation are considered to have high drug skin permeability.
  • the support layer side of each patch obtained in each Example and Comparative Example is fixed to a non-reflective plate with a double-sided adhesive tape, the release liner is removed to expose the adhesive layer, and the measurement sample is used.
  • X-ray analysis was carried out under the same conditions as above. From the obtained spectrum, the peak intensity derived from sodium diacetate is the sum of the peak intensities at the three locations (2 ⁇ : 11.1 °, 13.6 °, 22.3 °), and the peak derived from sodium acetate. The intensity was the peak intensity at the one place (2 ⁇ : 8.8 °).
  • AUC measurement test First, a patch (asenapine-free body equivalent content: 3.4 mg) cut into 8 cm 2 and removed from the release liner was affixed to the upper arms of healthy adult males (18 persons). Blood samples are collected every 4 hours from 2 hours to 120 hours after the patch is applied, and the amounts of asenapine-free and N-desmethylacenapine in plasma are determined by high-performance liquid chromatography. It was measured. The patch was peeled off 24 hours after being applied.
  • a plasma concentration-time curve is prepared by setting the x-axis as time and the y-axis as plasma concentrations of asenapine-free body and N-desmethylacenapine, respectively, and the average value of integral values of time 2 to 120 in this curve was calculated to determine the area under the plasma concentration-time curve (AUC 2-120 [pg ⁇ hr / mL]) for each of asenapine-free and N-desmethylacenapine.
  • IPP isopropyl palmitate
  • SIS styrene-isoprene-styrene block copolymer
  • Alcon petroleum-based tackifier resin
  • Table 1 shows the composition of the pressure-sensitive adhesive layer composition (excluding solvents such as toluene).
  • this pressure-sensitive adhesive layer composition was applied on one surface of a 75 ⁇ m-thick polyester film (release liner layer) subjected to a release treatment so that the thickness after drying was 100 ⁇ m and dried at 60 ° C. for 20 minutes. Thus, toluene was removed to form an adhesive layer.
  • a 25 ⁇ m thick polyester film (support layer) was laminated on the surface of the pressure-sensitive adhesive layer opposite to the release liner layer, and then cut to obtain a patch.
  • Example 1 A patch was obtained in the same manner as in Example 1 except that sodium acetate was not used and the composition of the pressure-sensitive adhesive layer composition (excluding solvents such as toluene) was changed to the composition shown in Table 1.
  • Example 3 A patch was obtained in the same manner as in Example 1 except that asenapine maleate was not used and the composition of the pressure-sensitive adhesive layer composition (excluding solvents such as toluene) was changed to the composition shown in Table 1.
  • the particle size distribution of sodium acetate before mixing used in each example and comparative example and the resulting mixture was measured.
  • Sodium acetate before mixing that is, sodium acetate used in each Example and Comparative Example
  • the particle size distribution curves of the mixtures obtained in Example 1 and Comparative Example 2 are obtained in FIG.
  • the particle size distribution curves of the resulting mixture are shown in FIG. Further, the particle diameter D 10 ( ⁇ m) at which the cumulative volume is 10 %, the particle diameter D 50 ( ⁇ m) at which the cumulative volume is 50 %, the particle diameter D 90 ( ⁇ m) at which the cumulative volume is 90%, and the volume average particle
  • the diameter ( ⁇ m) and the peak position are shown in Table 2, respectively.
  • Example 2 As is clear from the results shown in Table 2, when the particle size distribution of the mixture prepared without using asenapine maleate (Comparative Example 3) and the particle size distribution of the mixture obtained in Example 1 were compared, Example 1 It was confirmed that the particle size in the mixture obtained in 1 was sufficiently small.
  • FIG. 3 shows the skin permeation rate of asenapine in the patches obtained in Example 1 and Comparative Examples 1-2
  • FIG. 4 shows asenapine in the patches obtained in Example 1 and Comparative Examples 1-2.
  • the cumulative amount of skin permeation of each is shown. 3 and 4 are sampled samples taken every 2 hours (2, 4,..., 24 hours) and the values for each time are plotted.
  • D 50 of sodium acetate before mixing was 517.6 ⁇ m
  • the particle diameter D 50 of the mixture was 6.93 ⁇ m. It was.
  • IPP isopropyl palmitate
  • SIS styrene-isoprene-styrene block copolymer
  • 40 mass parts of petroleum-based tackifier resin trade name: Alcon, manufactured by Arakawa Chemical Industries
  • this pressure-sensitive adhesive layer composition is applied on one surface of a 75 ⁇ m-thick polyester film (release liner) subjected to a release treatment so that the thickness after drying becomes 100 ⁇ m and dried at 60 ° C. for 20 minutes. Thus, toluene was removed to form an adhesive layer.
  • a 25 ⁇ m thick polyester film (support layer) was laminated on the surface of the pressure-sensitive adhesive layer opposite to the release liner, and then cut to obtain a patch.
  • Table 4 shows the composition of the pressure-sensitive adhesive layer. Table 4 also shows the amount of sodium acetate added.
  • Table 4 shows the composition of the pressure-sensitive adhesive layer at this time.
  • Table 4 shows the composition of the pressure-sensitive adhesive layer at this time.
  • Example 5 A patch was obtained in the same manner as in Example 1 except that isopropyl palmitate (IPP) was not used and 34.1 parts by mass of liquid paraffin was used. Table 5 shows the composition of the pressure-sensitive adhesive layer at this time.
  • IPP isopropyl palmitate
  • Example 6 A patch was obtained in the same manner as in Example 2 except that myristyl alcohol, oleic acid, propylene glycol, octyldodecanol, oleyl alcohol, and lauryl alcohol were used instead of isopropyl palmitate (IPP).
  • Table 5 shows the composition of the pressure-sensitive adhesive layer at this time.
  • FIG. 5 shows the skin permeation rate of asenapine (Flux [ ⁇ g / cm 2 / hr] in the patches obtained in Examples 2 and 5 to 11 and FIG. 6 shows the patches obtained in Examples 2 to 4. ]) And the elapsed time (Time [hr]) from pasting.
  • Tables 4 to 5 show the maximum skin permeation rate [ ⁇ g / cm 2 / hr] and utilization rate [%] of asenapine, respectively.
  • sample liquid is collected every 2 hours or 4 hours (2, 4, 6, ... 22, 24 hours or 4, 8, 12, ..., 20, 24 hours). Then, each value for each time is plotted in each intermediate time (1, 3, 5,..., 23 hours or 2, 6, 10,..., 22 hours).
  • Table 4 shows AUC of asenapine and asenapine metabolites in plasters obtained in Example 2 (AUC 2-120 [pg ⁇ hr / mL]) , respectively.
  • Table 5 shows the ratio of the value of the cumulative skin permeation amount of the drug for 24 hours obtained in the skin permeation test with respect to Examples 5 to 11 to the value in Example 2, respectively. shows the asenapine obtained by multiplying the AUC of asenapine AUC for (AUC 2-120 [pg ⁇ hr / mL]) , respectively.
  • Example 2 When the patch obtained in Example 2 was administered, the incidence of cardiovascular side effects was 6% in the AUC measurement test.
  • the average value of AUC 0.17-72 ) is 32,074 pg ⁇ hr / mL
  • the average value of AUC 0.17-72 of N-desmethylacenapine is 14,299 pg ⁇ hr / mL
  • cardiovascular The incidence of system side effects was 39%.
  • the patch of the present invention has sufficient skin permeability of asenapine even if it does not contain acetic acid or sodium acetate. confirmed. Further, in the patch of the present invention, it was confirmed that it is possible to achieve a higher plasma concentration of asenapine having a therapeutically effective level, particularly when the adhesive layer contains isopropyl palmitate. It was. Furthermore, it was confirmed that according to the patch in which the pressure-sensitive adhesive layer contains isopropyl palmitate, the plasma concentration of asenapine metabolites can be sufficiently suppressed, and side effects can be suppressed.
  • a patch having a sufficiently high skin permeability of asenapine and excellent temporal stability of skin permeability without containing an organic acid in the adhesive layer and its A manufacturing method can be provided. Further, according to the method for producing a patch of the present invention, it is not necessary to add an organic acid such as acetic acid at the time of production, so that it is possible to reduce the variation in the skin permeability of the drug for each obtained preparation.

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Abstract

　支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤の製造方法であって、　アセナピン又はその薬学的に許容される塩と粒度分布における累積体積が５０％となる粒子径Ｄ５０が４０～１０００μｍである酢酸ナトリウムとを、前記酢酸ナトリウム及び前記酢酸ナトリウムから生成せしめた二酢酸ナトリウムの粒子径Ｄ５０が１０μｍ以下となるように混合して、前記二酢酸ナトリウムと前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩とを含有する混合物を得る混合物調製工程、及び、　前記混合物と感圧性接着基剤とを混合して得られた粘着剤層組成物を用いて前記二酢酸ナトリウム、前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩、及び前記感圧性接着基剤を含有する前記粘着剤層を形成する粘着剤層形成工程、 を含む貼付剤の製造方法。

Description

貼付剤及びその製造方法
　本発明は、貼付剤及びその製造方法に関する。
　従来から、貼付剤に含まれる薬物の皮膚透過性を向上させることを目的として種々の貼付剤が開発されている。例えば、薬物自体を遊離の形態（フリー体）とすることにより薬物の皮膚透過性を向上させることを試みた貼付剤が知られており、このような貼付剤としては、例えば、特開昭６２－１２６１１９号公報（特許文献１）に、薬物の溶解性を向上させることを目的としてアルカリ金属の塩形態を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤と有機酸とを併用した貼付剤が開示されている。
　また、薬物と共に有機酸及び／又は有機酸塩を含有することにより薬物の皮膚透過性を向上させることを試みた貼付剤も知られており、例えば、国際公開第０１／０７０１８号（特許文献２）には、塩基性薬物、有機酸及び有機酸塩を含有する貼付剤が開示されており、前記有機酸としては酢酸や乳酸等が、前記有機酸塩としては酢酸ナトリウム等がそれぞれ開示されている。
　しかしながら、引用文献１～２に開示されているような貼付剤においては、製造時に添加される有機酸が揮発しやすいため、製造安定性が低下したり、有機酸の揮発に伴って経時的に皮膚透過性が低下するといった問題を有していた。さらに、例えば、国際公開第２００５／１１５３５５号（特許文献３）に開示されている塩基性薬物と揮発性有機酸とを含有する貼付剤においては、揮発して損失する有機酸分を考慮して、有機酸塩を更に含有させることが開示されているものの、このような貼付剤においても、製造安定性、皮膚透過性及び皮膚透過性の経時安定性は未だ十分ではなかった。
　また、アセナピンは、中枢神経系疾患、特に統合失調症の治療に用いられる薬物として知られる化合物である。アセナピンを含有する貼付剤は、例えば、国際公開第２０１０／１２７６７４号（特許文献４）等に開示されている。
特開昭６２－１２６１１９号公報 国際公開第０１／０７０１８号 国際公開第２００５／１１５３５５号 国際公開第２０１０／１２７６７４号
　しかしながら、従来のアセナピンを含有する貼付剤においては、アセナピンの皮膚透過性が低く、治療に有効なアセナピンの血中濃度を達成させるためには、皮膚への適用面積を大きくする必要があるという問題を有していることや、アセナピンの利用効率が低く、有効に使用されないという問題を有していることを本発明者らは見出した。さらに、アセナピンの皮膚透過性を向上させることを目的として有機酸及び／又は有機酸塩を製造時にそのまま配合すると皮膚透過性の経時安定性が十分ではなく、また、得られる製剤間で皮膚透過性のばらつきが大きくなるという問題を有していることを本発明者らは見出した。
　本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、有機酸を粘着剤層中に含有させなくともアセナピンの皮膚透過性が十分に高く、かつ、皮膚透過性の経時安定性及び製造安定性に優れた貼付剤及びその製造方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤の製造方法において、アセナピン又はその薬学的に許容される塩と粒度分布における累積体積が５０％となる粒子径Ｄ５０が特定の範囲内にある酢酸ナトリウムとを、前記粒子径Ｄ５０が特定の大きさ以下となるように混合することにより、前記酢酸ナトリウムから二酢酸ナトリウムが生成され、得られる貼付剤の粘着剤層中に、該二酢酸ナトリウムとアセナピン又はその薬学的に許容される塩とを安定に含有せしめることができることを見出した。また、このようにして得られる貼付剤、すなわち、粘着剤層が前記二酢酸ナトリウムと前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩とを含有する貼付剤は、有機酸を粘着剤層中に含有させなくともアセナピンの皮膚透過性を十分に高くすることができ、さらに、該皮膚透過性が十分に高いまま長期間維持されることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明の貼付剤の製造方法は、
　支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤の製造方法であって、
　アセナピン又はその薬学的に許容される塩と粒度分布における累積体積が５０％となる粒子径Ｄ５０が４０～１０００μｍである酢酸ナトリウムとを、前記酢酸ナトリウム及び前記酢酸ナトリウムから生成せしめた二酢酸ナトリウムの粒子径Ｄ５０が１０μｍ以下となるように混合して、前記二酢酸ナトリウムと前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩とを含有する混合物を得る混合物調製工程、及び、
　前記混合物と感圧性接着基剤とを混合して得られた粘着剤層組成物を用いて前記二酢酸ナトリウム、前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩、及び前記感圧性接着基剤を含有する前記粘着剤層を形成する粘着剤層形成工程、
を含むことを特徴とする。
　本発明の貼付剤の製造方法としては、得られる前記粘着剤層のＸ線回折法による測定において、前記二酢酸ナトリウムに由来するピーク強度が前記酢酸ナトリウムに由来するピーク強度よりも大きいことが好ましい。
　また、本発明の貼付剤の製造方法としては、前記アセナピンの薬学的に許容される塩が、マレイン酸アセナピンであることが好ましく、前記粘着剤層組成物に酢酸を添加しないことが好ましい。
　さらに、本発明の貼付剤の製造方法としては、前記粘着剤層組成物に更にパルミチン酸イソプロピルを含有することが好ましく、前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩と前記パルミチン酸イソプロピルとの質量比（アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩のアセナピンフリー体換算質量：パルミチン酸イソプロピルの質量）が、１：０．１～１：１０であることがより好ましい。
　本発明の貼付剤は、支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤であって、上記本発明の貼付剤の製造方法により得られたものであることを特徴とする。
　本発明によれば、有機酸を粘着剤層中に含有させなくともアセナピンの皮膚透過性が十分に高く、かつ、皮膚透過性の経時安定性に優れた貼付剤及びその製造方法を提供することが可能となる。
　また、本発明の貼付剤の製造方法によれば、酢酸等の有機酸を製造時に添加する必要がないため、得られる製剤ごとの薬物の皮膚透過性のばらつきを小さくすることが可能となる。
混合前の酢酸ナトリウム、並びに、実施例１及び比較例２で得られた混合物の粒度分布を示すグラフである。 実施例１及び比較例３で得られた混合物の粒度分布を示すグラフである。 実施例１及び比較例１～２において得られた貼付剤におけるアセナピンの皮膚透過速度を示すグラフである。 実施例１及び比較例１～２において得られた貼付剤におけるアセナピンの累積皮膚透過量を示すグラフである。 実施例２、５～１１において得られた貼付剤におけるアセナピンの皮膚透過速度を示すグラフである。 実施例２～４において得られた貼付剤におけるアセナピンの皮膚透過速度を示すグラフである。
　以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。先ず、本発明の貼付剤の製造方法について説明する。
　本発明の貼付剤の製造方法は、
　支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤の製造方法であって、
　アセナピン又はその薬学的に許容される塩と粒度分布における累積体積が５０％となる粒子径Ｄ５０が４０～１０００μｍである酢酸ナトリウムとを、前記酢酸ナトリウム及び前記酢酸ナトリウムから生成せしめた二酢酸ナトリウムの粒子径Ｄ５０が１０μｍ以下となるように混合して、前記二酢酸ナトリウムと前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩とを含有する混合物を得る混合物調製工程、及び、
　前記混合物と感圧性接着基剤とを混合して得られた粘着剤層組成物を用いて前記二酢酸ナトリウム、前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩、及び前記感圧性接着基剤を含有する前記粘着剤層を形成する粘着剤層形成工程、
を含むことを特徴とする。
　＜混合物調製工程＞
　本発明の貼付剤の製造方法においては、先ず、アセナピン又はその薬学的に許容される塩と粒度分布における累積体積が５０％となる粒子径Ｄ５０が４０～１０００μｍである酢酸ナトリウムとを、前記酢酸ナトリウム及び前記酢酸ナトリウムから生成せしめた二酢酸ナトリウムの粒子径Ｄ５０が１０μｍ以下となるように混合して、前記二酢酸ナトリウムと前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩とを含有する混合物を得る。
　通常、二酢酸ナトリウムは、水中において酢酸と酢酸ナトリウムとのモル比（酢酸のモル数：酢酸ナトリウムのモル数）が１：１となるように混合してから前記水を除去し、晶出させることにより得ることができるが、本発明者らは、アセナピン又はその薬学的に許容される塩と酢酸ナトリウムとを特定の条件で混合させることにより、酢酸ナトリウムから二酢酸ナトリウムを生成せしめることができることを見出し、さらに、生成された二酢酸ナトリウムを貼付剤の粘着剤層中に含有させることにより、アセナピンの皮膚透過性が十分に高い貼付剤を得ることが可能となることを見出した。また、酢酸及び水を用いなくとも貼付剤を製造することができるため、得られた貼付剤において、製造工程における薬物等の分解や保存中における経時安定性の低下や経時的な皮膚透過性の低下といった貼付剤の性能低下を抑制することが可能となることを見出した。
　アセナピン
　本発明に係るアセナピンとは、ｔｒａｎｓ－５－クロロ－２－メチル－２，３，３ａ，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５－ｃ］ピロールのことを指し、通常、中枢神経系疾患、特に統合失調症の治療に用いられる薬物として知られている。このようなアセナピンとしては、遊離の形態であっても、その薬学的に許容される塩であっても、これらの混合物であってもよいが、保存安定性に優れ、アセナピンが分解されることによる粘着剤層の変色を抑制するという観点、及び、皮膚に対する刺激を抑制するという観点から、アセナピンの薬学的に許容される塩であることが好ましく、アセナピンの薬学的に許容される酸付加塩であることがより好ましい。一般的に、皮膚透過性を向上させるという観点からは薬物が遊離の形態であることが好ましいが、本発明においては、このように塩の形態のアセナピンを用いても得られる貼付剤において優れたアセナピンの皮膚透過性が発揮される。
　前記アセナピンの薬学的に許容される酸付加塩における酸としては、塩酸、臭化水素酸及びメタンスルホン酸等の単塩基酸；フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸等の多塩基酸が挙げられる。これらの中でも、アセナピンの皮膚透過性がより向上するという観点から、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸等の多塩基酸又は塩酸が好ましく、マレイン酸がより好ましい。
　また、本発明に係るアセナピン又はその薬学的に許容される塩の平均粒子径としては、特に制限されないが、３～５０μｍであることが好ましい。なお、アセナピン又はその薬学的に許容される塩の平均粒子径は、光学顕微鏡を用いた画像解析又は粒度分布計を用いた測定で常法により求めることができる。なお、前記画像解析を用いた場合の前記粒子径とは、粒子の断面の最大直径を意味し、粒子の断面が円形でない場合には、その粒子の断面の輪郭線上において２点間の距離が最大となるように選択したときの２点間の距離を意味する。
　酢酸ナトリウム
　本発明に係る酢酸ナトリウムとしては、前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩との混合前において、粒度分布における累積体積が５０％となる粒子径Ｄ５０が４０～１０００μｍであることが必要である。酢酸ナトリウムの粒子径Ｄ５０が前記下限未満である場合には、二酢酸ナトリウムを十分に生成させることができない。また、酢酸ナトリウムの粒子径をその粒子径とするために別途粉砕するといった工程が必要となる場合があり、製造コストが増加する。他方、前記上限を超える場合には、混合に要する時間及び製造コストが増加したり、二酢酸ナトリウムを十分に生成させることができない。また、このような混合前の酢酸ナトリウムの粒子径Ｄ５０としては、より効率よく十分な量の二酢酸ナトリウムを生成させることができる傾向にあるという観点から、４０～７００μｍであることが特に好ましく、混合後の酢酸ナトリウム及び前記酢酸ナトリウムから生成せしめた二酢酸ナトリウムの粒子径Ｄ５０に比べて１０～１０００％大きいことが好ましい。
　このような酢酸ナトリウムとしては、粒子径が前記範囲内にあればよく、一般に流通されているものを適宜用いることができる。酢酸ナトリウムは、通常、水和あるいは無水の結晶として流通しており、いずれを使用してもよいが、粘着剤層中に含有された場合に貼付剤において、保存中の結晶析出、変色、皮膚透過性の低下等がひき起こされることを防止するという観点から、結晶水の数が少ないものが好ましく、無水結晶がより好ましい。
　なお、本発明において、酢酸ナトリウムの粒度分布は、酢酸エチル中に前記酢酸ナトリウムを分散させた分散液について、レーザー光散乱法（使用装置：レーザー光散乱粒度分布測定装置（大塚電子社製、ＤＬＳー７０００型）、Ａｒレーザー出力：７５ｍＷ）により測定することで得ることができる。
　前記酢酸ナトリウムと前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩との混合比（酢酸ナトリウムのモル数：アセナピン及びその薬学的に許容される塩の合計モル数）としては、１．５：１～６：１であることが好ましく、４：１であることがより好ましい。酢酸ナトリウムの量が前記下限未満の場合及び前記上限を超える場合にはいずれも、二酢酸ナトリウムの生成量が減少し、アセナピンの皮膚透過性が十分に高い貼付剤を得ることが困難となる傾向にある。
　前記混合は、前記酢酸ナトリウム及び前記酢酸ナトリウムから生成せしめた二酢酸ナトリウムの粒子径Ｄ５０が１０μｍ以下となるように混合する。前記粒子径Ｄ５０が前記上限を超える場合には、二酢酸ナトリウムが十分に生成されない。本発明において、前記酢酸ナトリウム及び前記二酢酸ナトリウムの粒子径Ｄ５０は、前記酢酸ナトリウムと前記二酢酸ナトリウムとを合わせた粒度分布における累積体積が５０％となる粒子径であり、前記二酢酸ナトリウムの生成により前記酢酸ナトリウムが残留していない場合には、前記二酢酸ナトリウムの粒度分布における累積体積が５０％となる粒子径である。
　このような粒度分布は、酢酸エチル中に前記酢酸ナトリウムと前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩とを混合させて得られる混合物を添加して得られる分散液について、レーザー光散乱法（使用装置：レーザー光散乱粒度分布測定装置（大塚電子社製、ＤＬＳー７０００型）、Ａｒレーザー出力：７５ｍＷ）により前記分散液中の不溶成分の粒子径を測定することで得ることができる。なお、このような測定方法によれば、アセナピン及びその薬学的に許容される塩は酢酸エチルに溶解してその粒子径は前記分散液の粒度分布には反映されないため、前記混合物からアセナピン及びその薬学的に許容される塩を除いた粒度分布における粒子径Ｄ５０、すなわち、前記二酢酸ナトリウム及び前記酢酸ナトリウム（残留している場合）の粒子径Ｄ５０を得ることができる。
　このように前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩と前記酢酸ナトリウムとを混合する方法としては、接触混合又は粉砕混合が挙げられる。前記接触混合とは、アセナピン又はその薬学的に許容される塩と酢酸ナトリウムとを相互に接触させ、互いに衝撃作用が及ぼされるように混合することを意味し、前記粉砕混合とは、アセナピン又はその薬学的に許容される塩と酢酸ナトリウムとを粉砕しながら、互いに衝撃作用が及ぼされるように混合することを意味する。
　前記接触混合としては、例えば、前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩と前記酢酸ナトリウムとを容器内に入れ、プロペラミキサー、パドルミキサー、アンカーミキサー、プラネタリーミキサー、Ｖ型混合機、ヘンシェルミキサー等を用いて剪断速度１～１０００秒－１程度の低剪断下で混合する方法が挙げられる。これらの中でも、前記接触混合としては、プロペラミキサー、Ｖ型混合機、ヘンシェルミキサーを用いることが好ましい。また、このような接触混合において、例えば、前記プロペラミキサーを用いる場合には、容量１０ｍＬ～５０００Ｌの容器（混合物体積：１０ｍＬ～５０００Ｌ）において、時間３０～１２０分間、回転数５０～２００ｒｐｍで、必要に応じて添加した後述の溶媒が揮発しないように混合することが好ましい。
　前記粉砕混合としては、例えば、前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩と前記酢酸ナトリウムとを容器内に入れ、らいかい機、回転粉砕ミル、ボールミル、ロールミル、振動ミル、バーストンミル、コーヒーミル式ミル、ホモジナイザー、ジェットミル等を用いて混合する方法が挙げられる。これらの中でも、前記粉砕混合としては、ホモジナイザーを用いることが好ましい。このようなホモジナイザーを用いる場合には、容量１０ｍＬ～５０００Ｌの容器（混合物体積：１０ｍＬ～５０００Ｌ）において、３０～１２０分間で、必要に応じて添加した後述の溶剤が揮発しないように混合することが好ましい。
　前記接触混合及び前記粉砕混合においては、アセナピン又はその薬学的に許容される塩と酢酸ナトリウムとに、必要に応じて更に溶剤を添加してもよい。このような溶剤としては、例えば、トルエン、エタノール、メタノール、酢酸エチル等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。前記溶剤を添加する場合、その添加量としては、採用する混合方法にも依存するため、一概にはいえないが、後述の感圧性接着基剤との相溶性を考慮すると、得られる粘着剤層組成物全体に対して５０質量％以下であることが好ましい。また、前記接触混合及び前記粉砕混合においては、後述の軟化剤を更に添加してもよい。
　このような混合により、前記酢酸ナトリウムから二酢酸ナトリウムを生成せしめることができる。得られる混合物としては、前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩と、前記二酢酸ナトリウムとが含有されており、更に前記二酢酸ナトリウムの生成に用いた前記酢酸ナトリウムの残留分及び前記溶剤が含有されていてもよい。前記酢酸ナトリウムが含有される場合、その含有量としては、貼付剤の製剤安定性が低下することを防止するという観点から、得られる粘着剤層全体に対して１０質量％以下となることが好ましく、５質量％以下となることがより好ましい。本発明においては、前記酢酸ナトリウムの含有量が前記下限未満であっても優れたアセナピンの皮膚透過性が発揮される。
　本発明において、二酢酸ナトリウムが生成したことの確認は、Ｘ線回折法（Ｘ線：ＣｕＫα）による測定において、酢酸ナトリウムに由来するピーク強度が減少し、かつ、二酢酸ナトリウムに由来するピークが発現することを観察することにより行うことができる。本発明においては、貼付剤におけるアセナピンの皮膚透過性の経時安定性及び製剤安定性がより向上するという観点から、得られる粘着剤層のＸ線回折法による測定において、前記二酢酸ナトリウムに由来するピーク強度が前記酢酸ナトリウムに由来するピーク強度よりも大きくなることが好ましい。また、本発明の製造方法によれば、二酢酸ナトリウム以外の有機酸の塩が含有されていても、生成される二酢酸ナトリウムが粘着剤層中に含有されることによってアセナピンの皮膚透過性が十分に高く、かつ、皮膚透過性の経時安定性に優れ、製剤ごとの皮膚透過性のばらつきの小さい貼付剤を得ることができるが、揮発性の酢酸の生成を抑制して得られる製剤の経時安定性をより向上させ、製剤ごとの皮膚透過性のばらつきをより小さくするという観点から、前記酢酸ナトリウムに由来するピーク強度が観察されないことがより好ましい。なお、前記二酢酸ナトリウムは溶解状態となっていてもよい。
　＜粘着剤層形成工程＞
　本発明の貼付剤の製造方法においては、次いで、前記混合物と感圧性接着基剤とを混合して得られた粘着剤層組成物を用いて前記二酢酸ナトリウム、前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩、及び前記感圧性接着基剤を含有する前記粘着剤層を形成する。
　本発明に係る粘着剤層組成物は、前記二酢酸ナトリウムと前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩と必要に応じて前記酢酸ナトリウム及び／又は前記溶剤とを含有する前記混合物、並びに、前記感圧性接着基剤を含有する。
　前記二酢酸ナトリウムの含有量としては、得られる粘着剤層全体に対して０．３～１０質量％であることが好ましく、０．５～６．０質量％であることがより好ましい。二酢酸ナトリウムの含有量が前記下限未満の場合には、アセナピンの皮膚透過性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、皮膚刺激等の局所における副作用が生じる傾向にある。
　なお、得られる粘着剤層における二酢酸ナトリウムの含有量は、Ｘ線解析より、二酢酸ナトリウムに由来するピーク強度及び酢酸ナトリウムに由来するピーク強度を求め、このピーク比と、原料として用いた酢酸ナトリウムのモル数とから求めることができる。
　また、本発明の貼付剤としては、得られる粘着剤層において、前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩と二酢酸ナトリウムとのモル比、すなわち、アセナピン及びその薬学的に許容される塩の合計モル数と二酢酸ナトリウムのモル数との比（アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩のモル数：二酢酸ナトリウムのモル数）が、１：０．５～１：４となることが好ましく、１：０．７５～１：２となることがより好ましい。二酢酸ナトリウムの含有量が前記下限未満の場合には、二酢酸ナトリウムが粘着剤層中に含有されることによるアセナピンの皮膚透過性向上効果が十分に発揮されない傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、皮膚への付着力、タック性等の粘着物性が低下する傾向にある。
　また、前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩の合計含有量としては、治療の対象及び目的に依存するものであるため、一概には言えないが、アセナピンの質量及びその薬学的に許容される塩のアセナピンフリー体換算質量の合計量が、得られる粘着剤層全体に対して１～１５質量％であることが好ましく、１．５～１２質量％であることがより好ましく、２～１０質量％であることがさらに好ましい。アセナピン及びその薬学的に許容される塩の合計含有量が前記下限未満の場合には、皮膚透過量が減少する傾向にあるために貼付剤の面積を大きくする必要が生じ、他方、前記上限を超える場合には、皮膚刺激等の局所における副作用が生じたり、皮膚への付着力、タック性等の粘着物性が低下する傾向にある。
　感圧性接着基剤
　本発明に係る粘着剤層組成物は、前記混合物に、少なくとも、感圧性接着基剤を更に混合したものである。このような混合方法としては特に制限されない。前記感圧性接着基剤としては、例えば、（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体、ゴム系粘着剤、シリコーンポリマー、ポリウレタン系粘着剤等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　前記（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体は、アクリル酸エステル及び／又はメタクリル酸エステルを主モノマー単位とし、必要により任意の副モノマーが共重合された（共）重合体である。前記主モノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸ヘプチル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシル等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよいが、貼付剤の粘着性がより優れるという観点から、（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシルを用いることが好ましい。また、前記副モノマーとしては、特に制限されないが、例えば、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン、メチルビニルピロリドン、（メタ）アクリル酸、酢酸ビニル等が挙げられる。
　前記ゴム系粘着剤としては、例えば、天然ゴム、ポリイソブチレン、アルキルビニルエーテル（共）重合体、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレン－ブタジエン共重合体、スチレン－イソプレン共重合体、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　本発明に係る粘着剤層組成物において、前記感圧性接着基剤としては、アセナピンをはじめとする薬物の皮膚透過性及び粘着性がより向上する傾向にあるという観点から、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体、ポリイソブチレン、及びシリコーンポリマーからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましく、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体を単独で用いるか、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体及びポリイソブチレンを組み合わせて用いることがより好ましい。
　このような感圧性接着基剤の含有量としては、得られる粘着剤層全体に対して感圧性接着基剤の合計含有量が１０～９５質量％であることが好ましく、１３～８５質量％であることがより好ましい。感圧性接着基剤の合計含有量が前記下限未満の場合には、得られる貼付剤において皮膚への付着性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、アセナピンの皮膚透過量が減少し、十分な血中濃度が達成できない傾向にある。
　添加剤等
　本発明に係る粘着剤層組成物としては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、必要に応じて、粘着付与剤、軟化剤、安定化剤、吸収促進剤等の添加剤を更に含有させてもよい。
　前記粘着付与剤としては、脂環族飽和炭化水素樹脂；ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリスリトールエステル、マレイン化ロジン等のロジン誘導体；テルペン系粘着付与樹脂；石油系粘着付与樹脂等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明においては、凝集性、付着性といった製剤物性の観点から、石油系粘着付与樹脂を用いることが好ましい。本発明に係る粘着剤層組成物がこのような粘着付与剤を含有する場合、その含有量としては、得られる粘着剤層における前記感圧性接着基剤の合計含有量との質量比（感圧性接着基剤の合計質量：粘着付与剤の質量）が、１：６～１．５：１（より好ましくは１：５～１：１）であることが好ましい。粘着付与剤の含有量が前記下限未満であると、得られる貼付剤において皮膚への付着力が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、得られる粘着剤層の凝集力が低下し、また、剥離時の痛みが強くなる傾向にある。
　前記軟化剤としては、流動パラフィン等のパラフィン油；スクワラン、スクワレン等の動物油；アーモンド油、オリブ油、ツバキ油、ヒマシ油、トール油、ラッカセイ油等の植物油；シリコーン油；ポリブテン、ポリイソプレン等の液状ゴム等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明においては、製剤物性の観点から、流動パラフィンを用いることが好ましい。本発明に係る粘着剤層組成物がこのような軟化剤を含有する場合、その含有量としては、得られる粘着剤層における前記感圧性接着基剤の合計含有量との質量比（感圧性接着基剤の合計質量：軟化剤の質量）が、１：６～５：１（より好ましくは１：４～３：１）であることが好ましい。軟化剤の含有量が前記下限未満であると、得られる貼付剤において皮膚への付着力が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、得られる粘着剤層の凝集力が低下し、剥離後に皮膚に粘着剤層やべたつきが残る傾向にある。
　前記安定化剤として、好適に用いることができるものとしては、トコフェロール及びそのエステル誘導体、アスコルビン酸及びそのエステル誘導体、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明においては、製剤物性及び外観、薬物安定化効果の観点から、ジブチルヒドロキシトルエンを用いることがより好ましい。本発明に係る粘着剤層組成物にこのような安定化剤を含有させる場合、その含有量としては、得られる粘着剤層全体に対して０．１～３質量％であることが好ましい。前記安定化剤の含有量が前記下限未満であると貼付剤中の各成分の安定性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると粘着剤層の凝集力が低下する傾向にある。
　前記吸収促進剤として、好適に用いることができるものとしては、イソステアリルアルコール等の脂肪族アルコール；カプリン酸等の脂肪酸；プロピレングリコールモノラウレート、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸ジエタノールアミド等の脂肪酸誘導体；プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明においては、アセナピンの皮膚透過性を顕著に向上させる傾向にあるという観点から、プロピレングリコールモノラウレート、パルミチン酸イソプロピルを用いることが好ましく、パルミチン酸イソピロピルを用いることがより好ましい。本発明に係る粘着剤層組成物にこのような吸収促進剤を含有させる場合、その含有量としては、得られる粘着剤層全体に対して２～４０質量％であることが好ましい。前記吸収促進剤の含有量が前記下限未満であると薬物の皮膚透過性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると吸収促進剤が粘着剤層から分離されて粘着剤層の粘着性を損なう傾向にある。前記吸収促進剤が前記プロピレングリコールモノラウレートの場合、その含有量は、得られる粘着剤層全体に対して３～１０質量％であることがより好ましい。
　また、本発明に係る粘着剤層組成物としては、治療に有効なレベルの従来より高いアセナピンの血漿中濃度を達成させることができ、かつ、アセナピン代謝物の血漿中濃度を十分に抑制することが可能となるという観点からも、前記吸収促進剤の中でも、パルミチン酸イソプロピルを用いることが特に好ましい。
　本発明者らは、得られる粘着剤層に、アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩とパルミチン酸イソプロピルと粘着基剤とを組み合わせて含有させることにより、アセナピンの皮膚透過性を従来より高くすることができ、治療に有効なレベルの従来より十分に高いアセナピンの血漿中濃度を達成させることが可能となることを見出した。さらに、このような貼付剤によってアセナピンを投与すると、アセナピン代謝物の血漿中濃度を十分に抑制することが可能となることを見出した。
　本発明に係る粘着剤層組成物が前記パルミチン酸イソプロピルを含有する場合、その含有量としては、得られる粘着剤層全体に対して２～１５質量％となる量であることが好ましく、５～１２質量％となる量であることがより好ましい。パルミチン酸イソプロピルの含有量が前記下限未満の場合には、アセナピンの血漿中濃度をより向上させる効果が得られない傾向にあり、また、血漿中のアセナピンの代謝物の量を十分に抑制することが困難となる傾向にある。他方、前記上限を超える場合には、皮膚刺激等の局所における副作用が生じやすくなる傾向にある。
　また、本発明に係る粘着剤層組成物が前記パルミチン酸イソプロピルを含有する場合、得られる粘着剤層において、前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩と前記パルミチン酸イソプロピルとの質量比、すなわち、アセナピンの質量及びその薬学的に許容される塩のアセナピンフリー体換算質量の合計量とパルミチン酸イソプロピルの質量との比（アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩のアセナピンフリー体換算質量：パルミチン酸イソプロピルの質量）が、１：０．１～１：１０となることが好ましく、１：０．５～１：５となることがより好ましい。パルミチン酸イソプロピルの含有量が前記下限未満の場合には、アセナピンの血漿中濃度をより向上させる効果が得られない傾向にあり、また、血漿中のアセナピンの代謝物の量を十分に抑制することが困難となる傾向にある。他方、前記上限を超える場合には、皮膚刺激等の局所における副作用が生じやすくなる傾向にある。
　また、本発明に係る粘着剤層組成物にこれらの添加剤を含有させる場合、その合計含有量としては、得られる粘着剤層全体に対して８５質量％以下であることが好ましい。
　さらに、本発明に係る粘着剤層組成物としては、酢酸を更に含有させてもよいが、本発明においては、得られる貼付剤において皮膚透過性が十分に高いまま長期間維持され、皮膚に対する刺激が抑制されるという観点から、酢酸を添加しないことが好ましい。本発明によれば、このように酢酸を添加しなくても皮膚透過性が十分に高い貼付剤を得ることができるため、得られる製剤ごとの薬物の皮膚透過性のばらつきを小さくすることが可能となる。
　また、本発明に係る粘着剤層組成物としては、実質的に水を含有しないことが好ましい。本発明に係る粘着剤層組成物は主に疎水性の成分から構成されるため、水の含有量が１０質量％を超えると水分が粘着剤層から分離されて粘着剤層の粘着性を損なう傾向にある。ここで、実質的に水を含有しないとは、製造時に意図的な水の添加を行わず、また、日本薬局方に準拠したカールフィッシャー法による測定により求められる水の含有量が、得られる粘着剤層全体に対して１０％未満であることを意味する。
　本発明に係る粘着剤層を形成する方法としては、特に制限されず、従来公知の方法を適宜用いることができ、例えば、支持体層の一方の面上に前記粘着剤層組成物を所望の厚さ（通常、乾燥後の厚さが１０～１０００μｍ程度）で塗布した後、必要に応じて加温して溶剤を乾燥除去し、所望の大きさに裁断する方法が挙げられる。
　前記支持体層としては、特に制限されず、従来公知のものを適宜用いることができる。このような支持体層の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン－酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル－塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ナイロン等のポリアミド、ポリエステル、セルロース誘導体、ポリウレタン等の合成樹脂等が挙げられ、前記支持体層の形態としては、フィルム；シート；シート状多孔質体；シート状発泡体；織布、編布、不織布等の布帛；及びこれらの積層体等が挙げられる。本発明において、支持体層の厚さは特に制限されないが、通常２～３０００μｍ程度であることが好ましい。
　前記加温の条件としては、前記溶剤に応じて適宜選択することができるが、温度条件としては、通常６０～１２０℃であることが好ましく、加温時間としては、通常２～３０分間であることが好ましい。
　本発明の貼付剤の製造方法によれば、このようにして支持体層、及び、前記二酢酸ナトリウムと前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩とを含有する粘着剤層からなる本発明の貼付剤を得ることができる。
　また、本発明の貼付剤の製造方法としては、前記粘着剤層の前記支持体層とは反対の面上に、更に剥離ライナー層を積層する工程を含んでいてもよい。前記剥離ライナーは、貼付剤の使用前まで前記粘着剤層を被覆し、使用するときに剥離して除去することが可能なものであればよく、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；ポリ塩化ビニル；ポリ塩化ビニリデン：紙等のセルロース又はその誘導体；ナイロン、アルミニウム等をフィルム状にしたものが挙げられる。また、このような剥離ライナーとしては、前記粘着剤層から容易に剥離できるという観点から、シリコーンやフッ素樹脂（テフロン（登録商標）等）等の剥離剤により表面コート（剥離処理）が施されたものを用いることが好ましい。
　本発明の貼付剤の製造方法において前記剥離ライナー層を更に積層する場合には、前記粘着剤層形成工程において、先に剥離ライナー層の片方の面上に前記粘着剤層組成物を塗布して粘着剤層を形成し、次いで、前記粘着剤層の前記剥離ライナー層とは反対の面上に前記支持体層を積層してもよい。
　次いで、本発明の貼付剤について説明する。本発明の貼付剤は、上記本発明の貼付剤の製造方法によって得ることができ、前記支持体層と前記粘着剤層とを備える貼付剤であって、前記粘着剤層が前記二酢酸ナトリウム、前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩、及び前記感圧性接着基剤を含有しており、前記二酢酸ナトリウムが、前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩と粒度分布における累積体積が５０％となる粒子径Ｄ５０が４０～１０００μｍである酢酸ナトリウムとを混合することによって前記酢酸ナトリウムから生成せしめたものであり、前記混合が、得られる混合物における前記酢酸ナトリウム及び前記酢酸ナトリウムから生成せしめた二酢酸ナトリウムの粒子径Ｄ５０が１０μｍ以下となるようにする混合であることを特徴とする。
　このような貼付剤において、前記粘着剤層における前記二酢酸ナトリウム、前記アセナピン及びその薬学的に許容される塩、並びに、前記感圧性接着基剤の組成及び好ましい含有量は前述のとおりである。
　さらに、本発明に係る粘着剤層の厚さとしては、特に制限されず、通常、１０～１０００μｍ程度である。さらに、本発明に係る粘着剤層としては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、前記二酢酸ナトリウムの生成に用いた前記酢酸ナトリウムの残留分、前記溶剤、前記添加剤等が更に含有されていてもよく、これらの含有量としては、前述のとおりである。
　また、本発明に係る前記粘着剤層が前記パルミチン酸イソプロピルを含有する場合には、前記粘着剤層において前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩のアセナピンフリー体換算含有量が３．４ｍｇ（マレイン酸アセナピンの含有量で４．８ｍｇ）である際に、皮膚に２４時間接触させたときの時間２～１２０時間でのアセナピンフリー体の血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ２－１２０）を２７，０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ以上とすることができ、より好ましくは、２７，０００～４０，０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬとすることができる。また、このような貼付剤によれば、このときのアセナピン代謝物のＡＵＣ２－１２０を前記アセナピンフリー体のＡＵＣ２－１２０の２０％以下とすることができ、より好ましくは、１６％以下とすることができる。
　前記アセナピン代謝物は、前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩が代謝されて生じる化合物であり、例えば、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
であらわされるＮ－デスメチルアセナピンが挙げられる。前記Ｎ－デスメチルアセナピンはアセナピンのような薬効は有しておらず、アセナピンと比較して心血管系副作用等の副作用をひき起こしやすい傾向にある。例えば、マレイン酸アセナピン５ｍｇを経口投与（舌下投与）した場合には、時間１０分～７２時間でのアセナピンフリー体の血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０．１７‐７２）を２５，０００～３８，０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬとすることが可能であるが、このときの、Ｎ－デスメチルアセナピンのＡＵＣ０．１７‐７２は１０，０００～１７，０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬとなり、前記アセナピンフリー体のＡＵＣ０．１７－１２０の４０％以上となる。これに対して、前記粘着剤層に前記パルミチン酸イソプロピルを含有せしめた本発明の貼付剤によって同程度（４．８ｍｇ）のアセナピンを投与すると、経口投与と同等のアセナピンフリー体のＡＵＣを達成しつつ、アセナピン代謝物のＡＵＣを十分に抑制することが可能となる。
　なお、本発明において、血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、具体的には、次の方法により求めることができる。先ず、製剤中にアセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩のアセナピンフリー体換算質量、すなわち、アセナピンの質量及びその薬学的に許容される塩のアセナピンフリー体換算質量の合計量を３．４ｍｇとして１回投与し、所定の間（貼付剤の場合、皮膚に接触させてから２時間後～１２０時間後までの間（貼付時間は２４時間））、所定の間隔で採血を行い、血漿中のアセナピンフリー体及びＮ－デスメチルアセナピンの量をそれぞれ測定する。次いで、ｘ軸を時間、ｙ軸をアセナピンフリー体及びＮ－デスメチルアセナピンそれぞれの血漿中濃度として得られた血漿中濃度－時間曲線の積分値を算出することによって、各ＡＵＣを求めることができる。
　以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、各実施例及び比較例において、粒度分布測定、皮膚透過試験、Ｘ線解析及びＡＵＣ測定試験はそれぞれ以下に示す方法により行った。
　（粒度分布測定）
　先ず、酢酸エチルに各実施例及び比較例に用いた混合前の酢酸ナトリウム、又は各実施例及び比較例で得られた混合物を添加して不溶成分を分散させた後、レーザー光散乱法（使用装置：レーザー光散乱粒度分布測定装置（大塚電子社製、ＤＬＳー７０００型）、Ａｒレーザー出力：７５ｍＷ）を用いて粒度分布曲線を得た。次いで、得られた粒度分布から、累積体積が１０％となる粒子径Ｄ１０（μｍ）、累積体積が５０％となる粒子径Ｄ５０（μｍ）、累積体積が９０％となる粒子径Ｄ９０（μｍ）、体積平均粒子径（μｍ）及びピーク位置をそれぞれ求めた。
　（皮膚透過試験）
　先ず、ヘアレスマウスより摘出した皮膚の角質層側に、３ｃｍ２の円形に切断して剥離ライナーを除去した貼付剤を貼付した。次いで、この皮膚の真皮側がレセプター槽側となるように、３２℃に保温したフロースルー型拡散セルに装着した。レセプター槽にリン酸緩衝生理食塩水（３２℃）を１時間当たり約３ｍｌの流量で導入し、前記レセプター槽から２時間又は４時間毎に２４時間までそれぞれ試料液を採取し、採取したそれぞれの試料液について高速液体クロマトグラフ法により薬物（アセナピン）の濃度を定量した。アセナピンの皮膚透過量を次式：
　　皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２）＝［薬物濃度（μｇ／ｍｌ）×流量（ｍｌ）］／貼付剤面積（ｃｍ２）
により算出し、これより、１時間当たりの皮膚透過量（皮膚透過速度（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ））及び各時間における累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２）を求めた。また、測定開始から２４時間経過後まで、２４時間分の薬物の累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２／２４ｈｒ）を求め、薬物の利用率（％）を、以下の式：
　利用率（％）＝｛（２４時間分の薬物の累積皮膚透過量）／（貼付剤１ｃｍ２あたりの薬物の含有量）｝×１００
により算出した。皮膚透過速度及び累積皮膚透過量が大きい貼付剤は薬物の皮膚透過性が高いものと認められる。
　（Ｘ線解析）
　先ず、参考試料として、二酢酸ナトリウム及び酢酸ナトリウムについてＸ線解析を実施した。測定用ガラス板のくぼみに二酢酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムをそれぞれ適量取り、測定面が平らになるように整えた後、以下に示す機器及び測定条件：
　機器：Ｘ’　Ｐｅｒｔ－ＰＲＯ（スペクトリス社製）
　Ｘ線：ＣｕＫα
　走査角度：５～５０°
　走査速度：０．０１°／ｍｉｎ
により測定を行った。得られたスペクトルから、二酢酸ナトリウムに由来するピークは、２θ＝１１．１°、１３．６°、２２．３°の３箇所、酢酸ナトリウムに由来するピークは２θ＝８．８°の１箇所であることが確認された。
　次いで、各実施例及び比較例で得られた各貼付剤の支持体層側を両面粘着テープで無反射板に固定し、剥離ライナーを除去して粘着剤層を露出させて測定試料とし、上記と同様の条件でＸ線解析を実施した。得られたスペクトルより、二酢酸ナトリウムに由来するピーク強度は、前記３箇所（２θ：１１．１°、１３．６°、２２．３°）のピーク強度の合計とし、酢酸ナトリウムに由来するピーク強度は前記１箇所（２θ：８．８°）のピーク強度とした。
　（ＡＵＣ測定試験）
　先ず、健康成人男性（１８人）の上腕に、８ｃｍ２に切断して剥離ライナーを除去した貼付剤（アセナピンフリー体換算含有量：３．４ｍｇ）をそれぞれ貼付した。貼付剤を貼付してから２時間後～１２０時間後までの間、４時間毎に採血を行い、高速液体クロマトグラフ法により血漿中のアセナピンフリー体及びＮ－デスメチルアセナピンの量をそれぞれ測定した。なお、貼付剤は、貼付してから２４時間後に剥離した。次いで、ｘ軸を時間、ｙ軸をアセナピンフリー体及びＮ－デスメチルアセナピンそれぞれの血漿中濃度として血漿中濃度－時間曲線を作成し、この曲線における時間２～１２０の積分値の平均値を算出することにより、アセナピンフリー体及びＮ－デスメチルアセナピンそれぞれの血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ２－１２０［ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ］）を求めた。
　（実施例１）
　先ず、酢酸ナトリウム６質量部、マレイン酸アセナピン（平均粒子径：３０μｍ）７質量部（酢酸ナトリウムのモル数：マレイン酸アセナピンのモル数＝４：１）、及び流動パラフィン７質量部をトルエン１０質量部とともに５０ｍＬ容器中に入れ、プロペラミキサーを用いて、室温（２５℃）において、１２０分間、２００ｒｐｍの回転数で接触混合し、混合物を得た。
　次いで、この混合物にパルミチン酸イソプロピル（ＩＰＰ）１０質量部、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）１８質量部、石油系粘着付与樹脂（商品名：アルコン、荒川化学工業社製）５２質量部、及び適当量の溶媒を加えて混合し、均一な粘着剤層組成物を得た。前記粘着剤層組成物の組成（トルエン等の溶媒を除く）を表１に示す。
　次いで、この粘着剤層組成物を剥離処理を施した厚み７５μｍのポリエステル製フィルム（剥離ライナー層）の一方の面上に乾燥後の厚みが１００μｍとなるように塗布し、６０℃において２０分間乾燥することによりトルエンを除去して粘着剤層を形成した。次いで、前記粘着剤層の前記剥離ライナー層とは反対の面上に、厚み２５μｍのポリエステル製フィルム（支持体層）を積層した後、裁断して貼付剤を得た。
　（比較例１）
　酢酸ナトリウムを用いず、粘着剤層組成物の組成（トルエン等の溶媒を除く）を表１に示す組成としたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。
　（比較例２）
　先ず、酢酸ナトリウム６質量部、マレイン酸アセナピン（平均粒子径：３０μｍ）７質量部、及び流動パラフィン７質量部をトルエン１０質量部とともに５０ｍＬ容器中に入れ、プロペラミキサーを用いて、室温（２５℃）において、５分間、５０ｒｐｍの回転数で混合し、混合物を得た。
　次いで、この混合物にパルミチン酸イソプロピル（ＩＰＰ）１０質量部、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）１８質量部、石油系粘着付与樹脂（商品名：アルコン、荒川化学工業社製）５２質量部、及び適当量の溶媒を加えて混合し、均一な粘着剤層組成物を得た。前記粘着剤層組成物の組成（トルエン等の溶媒を除く）を表１に示す。次いで、得られた粘着剤層組成物を用いたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。
　（比較例３）
　マレイン酸アセナピンを用いず、粘着剤層組成物の組成（トルエン等の溶媒を除く）を表１に示す組成としたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　各実施例及び比較例において用いた混合前の酢酸ナトリウム及び得られた混合物の粒度分布を測定した。混合前の酢酸ナトリウムすなわち各実施例及び比較例において用いた酢酸ナトリウム、並びに、実施例１及び比較例２で得られた混合物の粒度分布曲線を図１に、実施例１及び比較例３で得られた混合物の粒度分布曲線を図２にそれぞれ示す。また、累積体積が１０％となる粒子径Ｄ１０（μｍ）、累積体積が５０％となる粒子径Ｄ５０（μｍ）、累積体積が９０％となる粒子径Ｄ９０（μｍ）、体積平均粒子径（μｍ）及びピーク位置をそれぞれ表２に示す。
　表２に示した結果から明らかなように、マレイン酸アセナピンを用いずに調整した混合物（比較例３）の粒度分布と実施例１で得られた混合物の粒度分布とを比較すると、実施例１で得られた混合物における粒子径は十分に小さくなっていることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　また、得られた各貼付剤のＸ線解析を実施したところ、実施例１で得られた貼付剤においては、二酢酸ナトリウムに由来するピークのみが確認され、酢酸ナトリウムに由来するピークは確認されなかった。また、比較例１で得られた貼付剤においては酢酸ナトリウムに由来するピークも、二酢酸ナトリウムに由来するピークも確認されず、比較例２で得られた貼付剤においては、酢酸ナトリウムに由来するピークのみが確認され、二酢酸ナトリウムに由来するピークは確認されなかった。表３には、各貼付剤におけるピーク強度を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　さらに、実施例１、比較例１～２において得られた貼付剤について、皮膚透過試験を行った。図３には、実施例１及び比較例１～２において得られた貼付剤におけるアセナピンの皮膚透過速度を、図４には、実施例１及び比較例１～２において得られた貼付剤におけるアセナピンの累積皮膚透過量を、それぞれ示す。なお、図３及び図４は２時間毎（２、４、．．．、２４時間）に試料液を採取して各時間毎のそれぞれの値をプロットしたものである。
　表２～３及び図１～図４に示した結果から明らかなように、本発明の貼付剤の製造方法においては、マレイン酸アセナピンと粒子径Ｄ５０が特定の範囲内にある酢酸ナトリウムとを混合し、混合物の粒子径Ｄ５０を特定の値以下とすることにより、酢酸ナトリウムから二酢酸ナトリウムが生成することが確認された。また、本発明の貼付剤は、粘着剤層中に酢酸ナトリウムから生成した二酢酸ナトリウムを含有しており、十分なアセナピンの皮膚透過性を有していることが確認された。また、本発明の貼付剤は時間が経過しても皮膚透過速度の低下量が少なく、十分な皮膚透過性が長時間維持されることが確認された。さらに、本発明の製造方法により得られた貼付剤においては、製剤間で前記皮膚透過性のばらつきが小さかった。
　（実施例２）
　先ず、酢酸ナトリウム４．９質量部、マレイン酸アセナピン（平均粒子径：３０μｍ）６質量部（酢酸ナトリウムのモル数：マレイン酸アセナピンのモル数＝４：１）、及び流動パラフィン２９．１質量部をトルエン１０質量部とともに５０ｍＬ容器中に入れ、プロペラミキサーを用いて、室温（２５℃）において、１２０分間、２００ｒｐｍの回転数で接触混合し、混合物を得た。なお、このときの混合前の酢酸ナトリウム及び得られた混合物の粒度分布を測定したところ、混合前の酢酸ナトリウムのＤ５０は５１７．６μｍであり、混合物の粒子径Ｄ５０は６．９３μｍであった。
　次いで、この混合物にパルミチン酸イソプロピル（ＩＰＰ）５質量部、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）１５質量部、石油系粘着付与樹脂（商品名：アルコン、荒川化学工業社製）４０質量部、及び適当量の溶媒（トルエン）を加えて混合し、均一な粘着剤層組成物を得た。
　次いで、この粘着剤層組成物を剥離処理を施した厚み７５μｍのポリエステル製フィルム（剥離ライナー）の一方の面上に乾燥後の厚みが１００μｍとなるように塗布し、６０℃において２０分間乾燥することによりトルエンを除去して粘着剤層を形成した。次いで、前記粘着剤層の前記剥離ライナーとは反対の面上に、厚み２５μｍのポリエステル製フィルム（支持体層）を積層した後、裁断して貼付剤を得た。
　得られた貼付剤についてＸ線解析を実施したところ、二酢酸ナトリウムに由来するピークのみが確認され、酢酸ナトリウムに由来するピークは確認されず、このときの粘着剤層（前記粘着剤層組成物からトルエン（溶媒）を除去後の層）１００質量部中の二酢酸ナトリウムの含有量は４．９質量部（二酢酸ナトリウムのモル数：マレイン酸アセナピンのモル数＝２：１）であった。前記粘着剤層の組成を表４に示す。また、表４には添加した酢酸ナトリウムの量も併せて示す。
　（実施例３）
　マレイン酸アセナピンを１２質量部、酢酸ナトリウムを７．３質量部（酢酸ナトリウムのモル数：マレイン酸アセナピンのモル数＝３：１）とし、流動パラフィンを２０．７質量部としたこと以外は実施例２と同様にして貼付剤を得た。このときの粘着剤層の組成を表４に示す。
　（実施例４）
　マレイン酸アセナピンを１７質量部、酢酸ナトリウムを８．７質量部（酢酸ナトリウムのモル数：マレイン酸アセナピンのモル数＝２．５：１）とし、流動パラフィンを１４．３質量部としたこと以外は実施例２と同様にして貼付剤を得た。このときの粘着剤層の組成を表４に示す。
　（実施例５）
　パルミチン酸イソプロピル（ＩＰＰ）を用いず、流動パラフィンを３４．１質量部としたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。このときの粘着剤層の組成を表５に示す。
　（実施例６～１１）
　パルミチン酸イソプロピル（ＩＰＰ）に代えて、それぞれ、ミリスチルアルコール、オレイン酸、プロピレングリコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、及びラウリルアルコールを用いたこと以外は実施例２と同様にして貼付剤を得た。このときの粘着剤層の組成を表５に示す。
　実施例２～１１で得られた貼付剤について、皮膚透過試験を行った。図５には、実施例２及び５～１１で得られた貼付剤、図６には、実施例２～４で得られた貼付剤におけるアセナピンの皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ［μｇ／ｃｍ２／ｈｒ］）と貼付からの経過時間（Ｔｉｍｅ［ｈｒ］）との関係をそれぞれ示す。また、表４～５には、アセナピンの最大皮膚透過速度［μｇ／ｃｍ２／ｈｒ］及び利用率［％］をそれぞれ示す。なお、図５及び図６は、２時間又は４時間毎（２、４、６、．．．２２、２４時間又は４、８、１２、・・・、２０、２４時間）に試料液を採取して各時間毎のそれぞれの値を各中間時間（１、３、５、．．．、２３時間又は２、６、１０、・・・、２２時間）にプロットしたものである。
　さらに、各実施例で得られた貼付剤について、ＡＵＣ測定試験を行った。表４には、実施例２で得られた貼付剤におけるアセナピン及びアセナピン代謝物のＡＵＣ（ＡＵＣ２－１２０［ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ］）をそれぞれ示す。また表５には、実施例５～１１について、上記皮膚透過試験で得られた２４時間分の薬物の累積皮膚透過量の値の、実施例２における前記値に対する比を、それぞれ実施例２におけるアセナピンのＡＵＣに乗じることによって求めたアセナピンのＡＵＣ（ＡＵＣ２－１２０［ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ］）をそれぞれ示す。
　また、実施例２で得られた貼付剤を投与した場合、前記ＡＵＣ測定試験において心血管系副作用の発生率は６％であった。なお、健康成人男性（１８人）に、マレイン酸アセナピン５ｍｇを経口投与（舌下投与）してから１０分後～７２時間後の間におけるアセナピンフリー体の血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０．１７‐７２）の平均値は３２，０７４ｐｇ・ｈｒ／ｍＬであり、Ｎ－デスメチルアセナピンのＡＵＣ０．１７‐７２の平均値は１４，２９９ｐｇ・ｈｒ／ｍＬであり、心血管系副作用の発生率は３９％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表４～５及び図５～６に示した結果から明らかなように、本発明の貼付剤は、酢酸や酢酸ナトリウムを含有せしめなくても十分なアセナピンの皮膚透過性を有していることが確認された。また、本発明の貼付剤においては、粘着剤層がパルミチン酸イソプロピルを含有する場合には特に、治療に有効なレベルのより高いアセナピンの血漿中濃度を達成させることが可能であることが確認された。さらに、このように粘着剤層がパルミチン酸イソプロピルを含有する貼付剤によれば、アセナピン代謝物の血漿中濃度を十分に抑制し、副作用を抑制することが可能であることが確認された。
　以上説明したように、本発明によれば、有機酸を粘着剤層中に含有させなくともアセナピンの皮膚透過性が十分に高く、かつ、皮膚透過性の経時安定性に優れた貼付剤及びその製造方法を提供することが可能となる。また、本発明の貼付剤の製造方法によれば、酢酸等の有機酸を製造時に添加する必要が無いため、得られる製剤ごとの薬物の皮膚透過性のばらつきを小さくすることが可能となる。

Claims (7)

  1. 　支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤の製造方法であって、
    　アセナピン又はその薬学的に許容される塩と粒度分布における累積体積が５０％となる粒子径Ｄ５０が４０～１０００μｍである酢酸ナトリウムとを、前記酢酸ナトリウム及び前記酢酸ナトリウムから生成せしめた二酢酸ナトリウムの粒子径Ｄ５０が１０μｍ以下となるように混合して、前記二酢酸ナトリウムと前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩とを含有する混合物を得る混合物調製工程、及び、
    　前記混合物と感圧性接着基剤とを混合して得られた粘着剤層組成物を用いて前記二酢酸ナトリウム、前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩、及び前記感圧性接着基剤を含有する前記粘着剤層を形成する粘着剤層形成工程、
    を含む貼付剤の製造方法。
  2. 　前記粘着剤層のＸ線回折法による測定において、前記二酢酸ナトリウムに由来するピーク強度が前記酢酸ナトリウムに由来するピーク強度よりも大きい請求項１に記載の貼付剤の製造方法。
  3. 　前記アセナピンの薬学的に許容される塩が、マレイン酸アセナピンである請求項１又は２に記載の貼付剤の製造方法。
  4. 　前記粘着剤層組成物に酢酸を添加しない請求項１～３のうちのいずれか一項に記載の貼付剤の製造方法。
  5. 　前記粘着剤層組成物に更にパルミチン酸イソプロピルを含有する請求項１～４のうちのいずれか一項に記載の貼付剤の製造方法。
  6. 　前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩と前記パルミチン酸イソプロピルとの質量比（アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩のアセナピンフリー体換算質量：パルミチン酸イソプロピルの質量）が、１：０．１～１：１０である請求項５に記載の貼付剤の製造方法。
  7. 　支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤であって、請求項１～６のうちのいずれか一項に記載の貼付剤の製造方法により得られたものである貼付剤。
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