KR102013478B1

KR102013478B1 - 첩부제

Info

Publication number: KR102013478B1
Application number: KR1020157003415A
Authority: KR
Inventors: 아츠시 소노베; 다카시 야스코치; 야스노리 다카다
Original assignee: 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2012-07-26
Filing date: 2013-07-25
Publication date: 2019-08-22
Also published as: PT2878299T; US20170035732A1; US20150202183A1; EP2878300B1; EP2878299A4; JP6005741B2; EP2878298B1; TW201410270A; CN104487072B; JPWO2014017595A1; US10583121B2; WO2014017594A1; ES2633974T3; US20170172981A1; US20150231250A1; EP2878299A1; TW201410272A; KR102013477B1; PL2878300T3; US10080738B2

Abstract

지지체층과 점착제층을 구비하는 첩부제로서, 상기 점착제층이 아세나핀 프리체와 말레산 알칼리염과 고무계 점착제를 함유하는 첩부제.

Description

첩부제{PATCH}

본 발명은 첩부제에 관한 것으로, 상세하게는, 약물로서 아세나핀을 사용한 첩부제에 관한 것이다.

아세나핀 (trans-5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤조[2,3：6,7]옥세피노[4,5-c]피롤) 은 중추 신경계 (CNS) 억제 활성, 항히스타민 활성 및 항세로토닌 활성을 갖는 화합물로, 통합 실조증 등의 중추 신경계 질환의 치료에 사용되는 약물로서 알려져 있다.

아세나핀을 함유하는 제제로는, 예를 들어, 국제 공개 제2010/127674호 (특허문헌 1) 에 있어서, 스프레이제, 에어로졸, 첩부제, 연고 등의 외용제가 기재되어 있다. 또, 국제 공개 제2011/136283호 (특허문헌 2) 에 있어서는, 콜레스테롤 화합물로 이루어지는 피부 자극 억제제와 약물과 배합제를 함유하는 경피 흡수 제제가 기재되어 있고, 상기 약물로서 아세나핀을 들 수 있다. 그러나, 아세나핀을 점착제층 중에 함유시킨 첩부제에 있어서는, 아세나핀의 피부 투과성이 충분하지 않아, 치료에 유효한 레벨의 아세나핀의 혈장 중 농도를 유지하는 것이 곤란하다는 문제를 갖고 있었다.

국제 공개 제2010/127674호 국제 공개 제2011/136283호

본 발명자들은 아세나핀을 함유하는 첩부제에 있어서, 점착제층의 점착 기제로서 고무계 점착제를 사용함으로써 아세나핀의 점착제층으로부터의 방출성을 향상시킬 수 있고, 아세나핀의 피부 투과성을 향상시키는 것이 가능해지는 것을 알아냈다. 한편, 본 발명자들은, 아세나핀과 상기 고무계 점착제를 점착제층 중에 함유시킨 경우에는, 점착제층의 점착력이 저하된다는 문제를 갖고 있는 것을 알아냈다.

본 발명은 상기 종래 기술이 갖는 과제를 감안하여 이루어진 것으로, 아세나핀의 점착제층으로부터의 방출성 및 피부 투과성이 우수하고, 또한, 점착제층의 점착력이 충분히 큰 첩부제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 지지체층과 점착제층을 구비하는 첩부제에 있어서, 상기 점착제층에, 약물로서의 아세나핀 프리체와, 점착 기제로서의 고무계 점착제와, 말레산 알칼리염을 조합하여 함유시킴으로써, 아세나핀의 점착제층으로부터의 방출성 및 피부 투과성을 충분히 높게 할 수 있고, 또한, 아세나핀과 고무계 점착제를 조합함에 따른 점착력의 저하를 억제하여 충분한 점착력을 발휘시킬 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명의 첩부제는,

지지체층과 점착제층을 구비하는 첩부제로서,

상기 점착제층이 아세나핀 프리체와 말레산 알칼리염과 고무계 점착제를 함유하는 것을 특징으로 하는 것이다.

또, 본 발명의 첩부제로는, 상기 점착제층에 있어서, 상기 아세나핀 프리체와 상기 말레산 알칼리염의 질량비 (아세나핀 프리체：말레산 알칼리염) 가 1：0.1 ∼ 1：3 인 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 첩부제로는, 상기 점착제층에 있어서, 상기 고무계 점착제의 함유량이 10 ∼ 50 질량％ 인 것이 바람직하다.

또, 본 발명의 첩부제로는, 상기 고무계 점착제가 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌 및 실리콘 고무로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 첩부제로는, 상기 말레산 알칼리염이 말레산이나트륨 및/또는 말레산나트륨인 것이 바람직하다.

또, 본 발명의 첩부제로는, 상기 아세나핀 프리체 및 상기 말레산 알칼리염이 상기 점착제층 중에 있어서 아세나핀말레산염과 알칼리 금속 이온 함유 탈염제로부터 생성시킨 것인 것이 바람직하다.

본 발명에 의하면, 아세나핀의 점착제층으로부터의 방출성 및 피부 투과성이 우수하고, 또한, 점착제층의 점착력이 충분히 큰 첩부제를 제공하는 것이 가능해진다.

도 1 은 실시예 1 및 비교예 10 ∼ 12 에서 얻어진 첩부제에 있어서의 아세나핀의 피부 투과 속도와 첩부로부터의 경과 시간의 관계를 나타내는 그래프이다.

이하, 본 발명을 그 바람직한 실시형태에 입각해서 상세하게 설명한다. 본 발명의 첩부제는 지지체층과 점착제층을 구비하는 첩부제로서, 상기 점착제층이 아세나핀 프리체와 말레산 알칼리염과 고무계 점착제를 함유한다.

본 발명의 첩부제는 지지체층과 상기 지지체층의 적어도 일방의 면 상에 배치된 점착제층을 구비한다. 본 발명에 관련된 지지체층으로는, 종래 공지된 것을 적절히 사용할 수 있고, 이와 같은 지지체층의 재질로는, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부타디엔, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 아세트산비닐-염화비닐 공중합체, 폴리염화비닐, 나일론 등의 폴리아미드, 폴리에스테르, 셀룰로오스 유도체, 폴리우레탄 등의 합성 수지를 들 수 있다. 또, 상기 지지체층의 형태로는, 필름；시트；시트상 다공질체；시트상 발포체；직포, 편포, 부직포 등의 포백；및 이들의 적층체 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 지지체층의 두께는 특별히 제한되지 않지만, 통상적으로 2 ∼ 3000 ㎛ 정도인 것이 바람직하다.

또, 본 발명의 첩부제로는, 상기 점착제층의 상기 지지체층과는 반대의 면 상에 박리 라이너를 추가로 구비하는 것이어도 된다. 이러한 박리 라이너로는, 첩부제의 사용 전까지 상기 점착제층을 피복하고, 사용할 때에 박리하여 제거하는 것이 가능한 것이면 되고, 구체적으로는, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트 등의 폴리에스테르；폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 폴리올레핀；폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴 등의 필름；상질지와 폴리올레핀의 라미네이트 필름；나일론, 알루미늄 등의 필름 등을 들 수 있다. 이들의 박리 라이너로는, 상기 점착제층으로부터 용이하게 박리할 수 있다는 관점에서, 실리콘이나 폴리테트라플루오로에틸렌 등의 박리제에 의해 표면 코트 (박리 처리) 가 실시된 것을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 관련된 점착제층은 아세나핀 프리체와 말레산 알칼리염과 고무계 점착제를 함유한다. 이와 같은 점착제층의 두께로는, 특별히 제한되지 않고, 통상적으로 10 ∼ 1000 ㎛ 정도이다.

＜아세나핀＞

본 발명에 관련된 아세나핀은 trans-5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤조[2,3：6,7]옥세피노[4,5-c]피롤인 것을 가리킨다. 아세나핀은 중추 신경계 (CNS) 억제 활성, 항히스타민 활성 및 항세로토닌 활성을 갖고, 통상적으로 통합 실조증 등의 중추 신경계 질환의 치료에 사용되는 약물로서 알려져 있다.

본 발명에 있어서, 이와 같은 아세나핀으로는, 유리의 형태인 아세나핀 프리체일 필요가 있다. 본 발명자들은, 점착 기제로서 고무계 점착제를 사용한 점착제층 중에 단순히 아세나핀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유시키면 점착제층의 점착력이 현저히 저하되는 데에 반하여, 약물로서 아세나핀 프리체를 사용하고, 추가로 말레산 알칼리염 및 고무계 점착제와 조합함으로써, 점착제층의 점착력을 충분히 크게 할 수 있다는 것을 알아냈다.

본 발명에 관련된 아세나핀 프리체로는, 첩부제의 제조시에 아세나핀 프리체로서 첨가된 것이어도 되고, 원료의 취급성이나 안정성의 관점에서, 상기 점착제층 중에 있어서 아세나핀의 약학적으로 허용되는 염으로부터 생성시킨 것이어도 되고, 양자의 혼합물이어도 된다. 아세나핀의 약학적으로 허용되는 염 (이하, 경우에 따라 아세나핀의 염이라고 한다) 으로부터 아세나핀 프리체를 생성시키는 방법으로는, 예를 들어, 첩부제의 제조시에 상기 점착제층의 조성물 중에 상기 아세나핀의 염과 금속 이온 함유 탈염제 (중화제) 를 배합하여 상기 아세나핀의 염을 탈염시키는 방법을 들 수 있다.

상기 아세나핀의 염으로는, 상기 금속 이온 함유 탈염제에 의해 탈염되기 쉽다는 관점에서, 산 부가물인 것이 바람직하고, 상기 산으로는, 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산 등의 단염기산；푸마르산, 말레산, 시트르산, 타르타르산 등의 다염기산을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이들 중에서도, 상기 아세나핀의 염으로는, 상기 금속 이온 함유 탈염제로서 알칼리 금속 이온 함유 탈염제를 사용한 경우에 본 발명에 관련된 아세나핀 프리체 및 말레산 알칼리염을 생성시킬 수 있다는 관점에서, 말레산염 (아세나핀말레산염) 인 것이 특히 바람직하다.

또, 상기 금속 이온 함유 탈염제로는, 금속 수산화물, 아세트산 금속염 등을 들 수 있고, 상기 금속으로는, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이들 중에서도, 제조시에 취급이 용이하고, 상기 아세나핀의 염으로서 아세나핀말레산염을 사용한 경우에 본 발명에 관련된 아세나핀 프리체 및 말레산 알칼리염을 생성시킬 수 있고, 또한, 아세나핀 프리체의 시간 경과적 안정성이 보다 향상된다는 관점에서, 상기 금속 이온 함유 탈염제로는, 알칼리 금속 이온 함유 탈염제가 바람직하고, 수산화나트륨, 아세트산나트륨이 특히 바람직하다.

본 발명에 관련된 아세나핀 프리체를 상기 아세나핀의 염으로부터 생성시키는 경우, 상기 금속 이온 함유 탈염제의 배합량은 상기 아세나핀의 염의 산염기 당량에 대해 0.5 ∼ 6 당량이 되는 양인 것이 바람직하고, 0.75 ∼ 4 당량이 되는 양인 것이 보다 바람직하다. 상기 금속 이온 함유 탈염제의 배합량이 상기 하한 미만이면, 충분한 양의 아세나핀 프리체를 생성시키는 것이 곤란해져, 점착제층의 점착력이 저하되는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하면, 아세나핀 프리체의 시간 경과적 안정성이 저하되는 경향이 있다.

본 발명에 관련된 점착제층에 있어서, 상기 아세나핀 프리체의 함유량으로는, 치료의 대상 및 목적에 의존하는 것이기 때문에 한 마디로는 말할 수 없지만, 상기 점착제층 전체에 대해 1 ∼ 15 질량％ 인 것이 바람직하고, 1.5 ∼ 12 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 2 ∼ 10 질량％ 인 것이 더욱 바람직하다. 아세나핀 프리체의 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 피부 투과량이 감소하는 경향이 있기 때문에 첩부제의 면적을 크게 할 필요가 생기고, 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 피부 자극 등의 국소에 있어서의 부작용이 생기거나, 피부로의 부착력, 택성 등의 점착 물성이 저하되는 경향이 있다.

＜말레산 알칼리염＞

본 발명에 관련된 점착제층은 말레산 알칼리염을 함유한다. 본 발명자들은, 점착 기제로서 고무계 점착제를 사용한 점착제층 중에 단순히 말레산 알칼리염을 함유시키면 점착제층의 점착력이 저하되는 데에 반하여, 아세나핀 프리체와 말레산 알칼리염과 고무계 점착제를 조합하여 사용함으로써, 점착제층에 충분히 큰 점착력을 발휘시킬 수 있다는 것을 알아냈다.

상기 말레산 알칼리염으로는, 첩부제의 제조시에 말레산 알칼리염으로서 첨가된 것이어도 되고, 원료의 취급성이나 안정성의 관점에서, 상기 점착제층 중에 있어서 말레산염과 상기 알칼리 금속 이온 함유 탈염제로부터 생성시킨 것이어도 되고, 양자의 혼합물이어도 된다. 이와 같은 말레산 알칼리염을 생성시키는 방법으로는, 예를 들어, 첩부제의 제조시에 상기 점착제층의 조성물 중에 상기 말레산염과 상기 알칼리 금속 이온 함유 탈염제를 배합하여 상기 말레산염을 탈염시키는 방법을 들 수 있다.

상기 말레산염으로는, 아세나핀 프리체 및 말레산 알칼리염을 생성시킬 수 있다는 관점에서, 아세나핀말레산염인 것이 바람직하다. 또, 상기 말레산 알칼리염을 상기 말레산염과 상기 알칼리 금속 이온 함유 탈염제로부터 생성시키는 경우, 상기 알칼리 금속 이온 함유 탈염제의 배합량은 상기 말레산염의 산염기 당량에 대한 상기 금속 이온 함유 탈염제의 배합량과 동일하다.

이와 같은 말레산 알칼리염으로는, 말레산이나트륨, 말레산나트륨, 말레산이칼륨, 말레산칼륨 등을 들 수 있고, 결정수를 갖는 수화물이어도 되고, 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이들 중에서도, 취급성이 우수하고, 탈염 반응을 용이하게 실시할 수 있는 경향이 있다는 관점에서, 말레산이나트륨 및/또는 말레산나트륨이 바람직하다.

본 발명에 관련된 점착제층에 있어서, 상기 말레산 알칼리염의 함유량으로는, 상기 점착제층 전체에 대해 0.5 ∼ 15 질량％ 인 것이 바람직하고, 1 ∼ 10 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 또, 본 발명의 첩부제로는, 상기 점착제층에 있어서, 상기 아세나핀 프리체와 상기 말레산 알칼리염의 질량비 (아세나핀 프리체：말레산 알칼리염) 가 1：0.1 ∼ 1：3 인 것이 바람직하고, 1：0.25 ∼ 1：2 인 것이 보다 바람직하다. 말레산 알칼리염의 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 아세나핀의 점착제층으로부터의 방출성 및 점착제층의 점착력이 저하되는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 피부 자극 등의 국소에 있어서의 부작용이 발생하는 경향이 있다.

＜고무계 점착제＞

본 발명의 첩부제에 있어서는, 점착 기제로서 고무계 점착제를 사용할 필요가 있다. 상기 고무계 점착제로는, 예를 들어, 천연 고무, 폴리이소부틸렌, 알킬비닐에테르 (공)중합체, 폴리이소프렌, 폴리부타디엔, 스티렌-부타디엔 공중합체, 스티렌-이소프렌 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 실리콘 고무 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 그 중에서도, 본 발명에 관련된 고무계 점착제로는, 점착제층으로부터의 아세나핀의 방출성이 보다 향상되고, 또한, 점착제층이 보다 충분한 점착력을 발휘할 수 있는 경향이 있다는 관점에서, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌 및 실리콘 고무로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 것이 바람직하고, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 및 폴리이소부틸렌인 것이 보다 바람직하다. 또, 이 때, 상기 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체와 상기 폴리이소부틸렌의 질량비 (스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체：폴리이소부틸렌) 로는, 15：2 ∼ 2：15 인 것이 특히 바람직하다.

이와 같은 고무계 점착제의 함유량으로는, 상기 점착제층 전체에 대해 10 ∼ 50 질량％ 인 것이 바람직하고, 12 ∼ 40 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 또, 본 발명의 첩부제로는, 상기 점착제층에 있어서, 상기 아세나핀 프리체와 상기 고무계 점착제의 질량비 (아세나핀 프리체：고무계 점착제) 가 1：17 ∼ 1：1.2 인 것이 바람직하고, 1：14 ∼ 1：1.4 인 것이 보다 바람직하다. 고무계 점착제의 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 첩부제의 피부로의 부착성이 저하되는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 아세나핀의 점착제층으로부터의 방출성이 저하되고, 충분한 피부 투과성을 달성하는 것이 곤란해지는 경향이 있다.

＜첨가제 등＞

본 발명의 첩부제에 있어서, 상기 아세나핀 프리체를 상기 점착제층 중에 있어서 상기 아세나핀의 염으로부터 생성시킨 경우, 본 발명에 관련된 점착제층으로는, 첩부제의 제조시에 배합되어 아세나핀 프리체가 되지 않고 잔류한 상기 아세나핀의 염을 추가로 함유하고 있어도 된다. 본 발명에 관련된 점착제층이 이와 같은 아세나핀의 염을 추가로 함유하는 경우, 그 함유량으로는, 아세나핀 프리체로 환산하여, 상기 점착제층 전체에 대해 3.5 질량％ 이하인 것이 바람직하고, 2 질량％ 이하인 것이 보다 바람직하다. 상기 아세나핀의 염의 함유량이 상기 상한을 초과하면, 아세나핀의 점착제층으로부터의 방출성이나 피부 투과성이 저하되는 경향이 있다.

또, 본 발명의 첩부제에 있어서, 상기 아세나핀 프리체 및/또는 상기 말레산 알칼리염을 상기 점착제층 중에 있어서 상기 탈염 (중화) 에 의해 생성시킨 경우, 본 발명에 관련된 점착제층으로는, 상기 금속 이온 함유 탈염제 (바람직하게는 상기 알칼리 금속 이온 함유 탈염제) 나, 상기 탈염에 의해 생성되는 말레산 알칼리염 이외의 금속염을 추가로 함유하고 있어도 된다. 상기 금속염으로는, 상기 아세나핀의 염과 상기 금속 이온 함유 탈염제의 조합에 의해 결정되지만, 금속염 화물, 금속 브롬화물, 금속 요오드화물, 유기산 금속염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 들 수 있고, 보다 구체적으로는, 염화나트륨, 염화마그네슘, 염화칼륨, 시트르산나트륨, 옥살산나트륨, 타르타르산나트륨, 브롬화나트륨, 숙신산나트륨 등을 들 수 있다. 본 발명에 관련된 점착제층이 이와 같은 금속염을 추가로 함유하는 경우, 점착제층 중에 있어서의 상기 금속염의 함유량이 많아지면, 그 분산이 불균일해져 점착제층의 점착력이 저하되는 경향이 있다는 관점에서, 그 함유량으로는, 상기 점착제층 전체에 대해 4 질량％ 이하인 것이 바람직하다.

본 발명에 관련된 점착제층으로는, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위 내에 있어서, 필요에 따라, 아세나핀 이외의 약물；고무계 점착제 이외의 점착 기제；점착 부여제, 연화제, 안정화제, 흡수 촉진제 등의 첨가제를 추가로 함유하고 있어도 된다.

상기 고무계 점착제 이외의 점착 기제로는, (메트)아크릴산에스테르 (공)중합체, 상기 실리콘 고무 이외의 실리콘 폴리머, 폴리우레탄계 점착제 등을 들 수 있다. 상기 (메트)아크릴산에스테르 (공)중합체는 아크릴산에스테르 및/또는 메타크릴산에스테르를 주 모노머 단위로 하고, 필요에 따라 임의의 부 모노머가 공중합된 (공)중합체이다. 상기 주 모노머로는, 예를 들어, (메트)아크릴산메틸, (메트)아크릴산에틸, (메트)아크릴산부틸, (메트)아크릴산헥실, (메트)아크릴산헵틸, (메트)아크릴산옥틸, (메트)아크릴산2-에틸헥실 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 또, 상기 부 모노머로는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, N-비닐-2-피롤리돈, 메틸비닐피롤리돈, (메트)아크릴산, 아세트산비닐 등을 들 수 있다. 본 발명에 관련된 점착제층이 이와 같은 고무계 점착제 이외의 점착 기제를 추가로 함유하는 경우, 아세나핀의 피부 투과성이 저하되는 경향이 있다는 관점에서, 그 함유량으로는, 상기 점착제층 전체에 대해 30 질량％ 이하인 것이 바람직하다.

상기 점착 부여제로는, 지환족 포화 탄화수소 수지；로진, 로진의 글리세린에스테르, 수첨 로진, 수첨 로진의 글리세린에스테르, 로진의 펜타에리트리톨에스테르, 말레인화 로진 등의 로진 유도체；테르펜계 점착 부여 수지；석유계 점착 부여 수지 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 본 발명에 있어서는, 응집성, 부착성와 같은 제제 물성의 관점에서, 석유계 점착 부여 수지를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 관련된 점착제층이 이와 같은 점착 부여제를 함유하는 경우, 그 함유량으로는, 상기 고무계 점착제와의 질량비 (고무계 점착제：점착 부여제) 가 1：6 ∼ 1.5：1 (보다 바람직하게는 1：5 ∼ 1：1) 인 것이 바람직하다. 점착 부여제의 함유량이 상기 하한 미만이면, 피부로의 부착력이 저하되는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하면, 점착제층의 응집력이 저하되고, 또, 박리시의 통증이 강해지는 경향이 있다.

상기 연화제로는, 유동 파라핀 등의 파라핀유；스쿠알란, 스쿠알렌 등의 동물유；아몬드유, 올리브유, 동백유, 피마자유, 톨유, 낙화생유 등의 식물유；실리콘유；폴리부텐, 폴리이소프렌 등의 액상 고무 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 본 발명에 있어서는, 제제 물성의 관점에서, 유동 파라핀을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 관련된 점착제층이 이와 같은 연화제를 함유하는 경우, 그 함유량으로는, 상기 고무계 점착제와의 질량비 (고무계 점착제：연화제) 가 1：6 ∼ 5：1 (보다 바람직하게는 1：4 ∼ 3：1) 인 것이 바람직하다. 연화제의 함유량이 상기 하한 미만이면, 피부로의 부착력이 저하되는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하면, 점착제층의 응집력이 저하되어, 박리 후에 피부에 점착제층이나 끈적임이 남는 경향이 있다.

상기 안정화제로서 바람직하게 사용할 수 있는 것으로는, 토코페롤 및 그 에스테르 유도체, 아스코르브산 및 그 에스테르 유도체, 디부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 본 발명에 있어서는, 제제 물성 및 외관, 약물 안정화 효과의 관점에서, 디부틸하이드록시톨루엔을 사용하는 것이 보다 바람직하다. 본 발명에 관련된 점착제층이 이와 같은 안정화제를 함유하는 경우, 그 함유량으로는, 상기 점착제층 전체에 대해 0.1 ∼ 3 질량％ 인 것이 바람직하다. 상기 안정화제의 함유량이 상기 하한 미만이면, 첩부제 중의 각 성분의 안정성이 저하되는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하면, 점착제층의 응집력이 저하되는 경향이 있다.

상기 흡수 촉진제로서 바람직하게 사용할 수 있는 것으로는, 이소스테아릴알코올 등의 지방족 알코올；카프르산 등의 지방산；프로필렌글리콜모노라우레이트, 미리스트산이소프로필, 팔미트산이소프로필, 라우르산디에탄올아미드 등의 지방산 유도체；프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등의 글리콜류 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 본 발명에 있어서는, 아세나핀의 피부 투과성을 현저히 향상시키는 경향이 있다는 관점에서, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 팔미트산이소프로필을 사용하는 것이 바람직하고, 팔미트산이소프로필을 사용하는 것이 보다 바람직하다.

본 발명에 관련된 점착제층이 이와 같은 흡수 촉진제를 함유하는 경우, 그 함유량으로는, 상기 점착제층 전체에 대해 2 ∼ 40 질량％ 인 것이 바람직하다. 또, 상기 흡수 촉진제가 상기 팔미트산이소프로필인 경우, 그 함유량으로는, 상기 점착제층 전체에 대해 2 ∼ 15 질량％ 인 것이 바람직하고, 5 ∼ 12 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 상기 흡수 촉진제의 함유량이 상기 하한 미만이면, 아세나핀의 피부 투과성이 저하되는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하면, 흡수 촉진제가 점착제층으로부터 분리되어 점착제층의 점착성을 저해하거나, 피부 자극 등의 국소에 있어서의 부작용이 생기기 쉬워지는 경향이 있다.

또, 본 발명에 관련된 점착제층이 이들의 첨가제를 추가로 함유하는 경우, 그 합계 함유량으로는, 상기 점착제층 전체에 대해 85 질량％ 이하인 것이 바람직하다.

또, 본 발명에 관련된 점착제층으로는, 실질적으로 물을 함유하지 않는 것이 바람직하다. 본 발명에 관련된 점착제층은 주로 소수성의 성분으로 구성되기 때문에, 물의 함유량이 10 질량％ 를 초과하면, 수분이 점착제층으로부터 분리되어 점착제층의 점착성을 저해하는 경향이 있다. 여기서, 실질적으로 물을 함유하지 않는다는 것은, 제조시에 의도적인 물의 첨가를 실시하지 않고, 또, 일본 약국방에 준거한 칼피셔법에 의한 측정에 의해 구해지는 물의 함유량이 점착제층 전체에 대해 10 ％ 미만인 것을 의미한다.

＜첩부제의 제조 방법＞

본 발명의 첩부제는 특별히 제한되지 않고, 공지된 첩부제의 제조 방법을 적절히 채용함으로써 제조할 수 있고, 예를 들어, 먼저, 아세나핀 프리체와 말레산 알칼리염과 고무계 점착제와, 필요에 따라 상기 첨가제, 용제 등을 통상적인 방법에 따라 반죽하여 균일한 점착제층 조성물을 얻는다. 이어서, 이 점착제층 조성물을 상기 지지체층의 면 상 (통상적으로는 일방의 면 상) 에 소정의 두께로 도포한 후, 필요에 따라 가온하여 상기 용제를 건조 제거하고, 원하는 크기로 재단함으로써 본 발명의 첩부제를 얻을 수 있다.

상기 용제로는, 예를 들어, 톨루엔, 에탄올, 메탄올, 아세트산에틸 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 또, 상기 가온의 조건으로는, 상기 용제에 따라 적절히 선택할 수 있지만, 온도 조건으로는, 통상적으로 60 ∼ 120 ℃ 인 것이 바람직하고, 가온 시간으로는, 통상적으로 2 ∼ 30 분간인 것이 바람직하다.

이 때, 상기 아세나핀 프리체로서 아세나핀의 염으로부터 생성시킨 것을 사용하는 경우에는, 예를 들어, 상기 점착제층 조성물에 상기 아세나핀의 염과 상기 금속 이온 함유 탈염제를 배합함으로써 아세나핀 프리체를 생성시켜, 얻어지는 점착제층 중에 함유시킬 수 있다. 또, 상기 말레산 알칼리염으로서 말레산염과 알칼리 금속 이온 함유 탈염제로부터 생성시킨 것을 사용하는 경우에는, 예를 들어, 상기 점착제층 조성물에 상기 말레산염과 상기 알칼리 금속 이온 함유 탈염제를 배합함으로써 말레산 알칼리염을 생성시켜, 얻어지는 점착제층 중에 함유시킬 수 있다. 또한, 이 경우에 있어서는, 아세나핀 프리체와 말레산 알칼리염을 생성시킬 수 있다는 관점에서, 상기 점착제층 조성물에 아세나핀말레산염과 상기 알칼리 금속 이온 함유 탈염제를 배합하는 것이 바람직하다.

또, 본 발명의 첩부제의 제조 방법으로는, 상기 점착제층의 상기 지지체층과 반대의 면 상에 상기 박리 라이너를 첩합하는 공정을 추가로 포함하고 있어도 되고, 상기 점착제층 조성물을 먼저 상기 박리 라이너의 일방의 면 상에 소정의 두께로 도포하여 점착제층을 형성한 후에, 상기 점착제층의 상기 박리 라이너와 반대의 면 상에 상기 지지체층을 첩합하고, 소정의 형상으로 재단함으로써 본 발명의 첩부제를 얻어도 된다.

실시예

이하, 실시예 및 비교예에 기초하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 각 실시예 및 비교예에서 얻어진 첩부제에 대하여, 필 시험, 수중 방출 시험, 및 피부 투과 시험은 각각 이하에 나타내는 방법에 의해 실시하였다.

(필 시험 (180°박리 점착력 시험))

먼저, 각 첩부제로부터 각각 1 ㎝ × 5 ㎝ 의 시험편을 3 장씩 잘라내어, 3 장의 시험편에 대해 박리 라이너를 박리한 후, 베이크라이트판에 첩부하고 30 분간 정치하였다. 그 후, 30 ㎝/min 의 속도로 각 시험편을 베이크라이트판으로부터 180°박리하였다. 박리 개시 후 5 ㎜ 의 위치로부터, 5 ㎜ 간격으로 5 지점의 박리 강도를 각각 측정하고, 그 평균값을 점착력 [단위：gF/㎝] 으로 하였다.

(수중 방출 시험)

먼저, 각 첩부제를 각각 3.16 ㎝ × 3.16 ㎝ 의 크기로 잘라내고, 박리 라이너를 박리하여 점착제층이 외측이 되도록 용출 시험기 (항온 수조식 용출 시험기, 토야마 산업 주식회사 제조) 의 회전 실린더에 장착하였다. 그 후, 900 ㎖ 의 용출 시험액 (일본 약국방에 기재된 용출 시험 제 2 액) 을 넣은 바닥이 둥근 플라스크를 상기 용출 시험기에 장착하여 온도를 32 ℃ 로 설정하고, 상기 용출 시험액 중에 상기 회전 실린더를 침지하였다. 상기 회전 실린더를 속도 50 rpm 으로 회전시키면서 용출 시험액을 소정 시간마다 10 ㎖ 씩 회전 개시부터 24 시간까지 샘플링하고, 고속 액체 크로마토그래프법에 의해, 회전 개시부터 24 시간 동안에 수중으로 방출된 아세나핀 프리체의 합계 질량 (수중 방출량) 을 측정하고, 시험 전의 점착제층 중에 함유시킨 아세나핀의 아세나핀 프리체 환산 질량 (초기 아세나핀량) 으로부터, 하기 식：

수중 방출률 [％] = (수중 방출량/초기 아세나핀량) × 100

에 의해 수중 방출률 [％] 을 산출하였다.

(피부 투과 시험)

먼저, 헤어리스 마우스로부터 적출한 피부의 각질층측에, 3 ㎠ 의 원형으로 절단하고 박리 라이너를 제거한 첩부제를 첩부하였다. 이어서, 이 피부의 진피측이 리셉터조측이 되도록, 32 ℃ 로 보온한 플로우 스루형 확산 셀에 장착하였다. 리셉터조에 인산 완충 생리 식염수 (32 ℃) 를 1 시간당 약 3 ㎖ 의 유량으로 도입하고, 상기 리셉터조로부터 2 시간마다 24 시간까지 각각 시료액을 채취하고, 채취한 각각의 시료액에 대해 고속 액체 크로마토그래프법에 의해 약물 (아세나핀) 의 농도를 정량하였다. 아세나핀의 피부 투과량을 다음 식：

피부 투과량 (㎍/㎠) = [약물 농도 (㎍/㎖) × 유량 (㎖)]/첩부제 면적 (㎠)

에 의해 산출하고, 이로부터 1 시간당 피부 투과량 (피부 투과 속도, Flux [㎍/㎠ /hr] ) 을 구하였다.

(실시예 1)

먼저, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS) 70 질량부, 폴리이소부틸렌 (PIB) 30 질량부, 석유계 점착 부여 수지 (상품명：아르콘, 아라카와 화학 공업사 제조) 250 질량부, 및 유동 파라핀 60 질량부를 혼합하여 균일한 점착 기제 조성물을 얻었다. 이어서, 아세나핀 프리체 6 질량부, 말레산이나트륨 (말레산2Na) 2 질량부, 팔미트산이소프로필 (IPP) 10 질량부, 상기 점착 기제 조성물 81.75 질량부, 그 외 성분으로서 안정화제를 합계로 0.25 질량부, 및 적당량의 톨루엔을 혼합하여, 균일한 점착제층 조성물을 얻었다. 상기 점착제층 조성물의 조성 (톨루엔을 제외한다) 을 표 1 에 나타낸다.

이어서, 이 점착제층 조성물을 박리 처리를 실시한 두께 75 ㎛ 의 폴리에스테르제 필름 (박리 라이너) 의 일방의 면 상에 건조 후의 두께가 100 ㎛ 가 되도록 도포하고, 60 ℃ 에서 20 분간 건조시킴으로써 톨루엔을 제거하여 점착제층을 형성하였다. 이어서, 상기 점착제층의 상기 박리 라이너와는 반대의 면 상에, 두께 25 ㎛ 의 폴리에스테르제 필름 (지지체층) 을 적층한 후, 재단하여 첩부제를 얻었다.

(실시예 2 ∼ 3)

점착제층 조성물의 조성 (톨루엔을 제외한다) 을 표 1 에 나타내는 조성으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 각각 첩부제를 얻었다.

(실시예 4)

말레산이나트륨 (말레산2Na) 대신에 말레산나트륨 3 수화물 (말레산Na3 수화물) 을 사용하고, 점착제층 조성물의 조성 (톨루엔을 제외한다) 을 표 1 에 나타내는 조성으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.

(실시예 5)

먼저, 아세나핀말레산염 6 질량부 (프리체 환산으로 4.27 질량부), 수산화나트륨 1.19 질량부 (아세나핀말레산염의 몰수：수산화나트륨의 몰수 = 1：2), 팔미트산이소프로필 (IPP) 10 질량부, 상기 점착 기제 조성물 82.56 질량부, 상기 그 외 성분 0.25 질량부, 및 적당량의 톨루엔을 혼합하여, 균일한 점착제층 조성물을 얻었다. 또한, 얻어진 점착제층 조성물 100 질량부 (톨루엔을 제외한다) 중에는, 아세나핀 프리체가 4.27 질량부, 말레산이나트륨이 2.39 질량부 함유된다. 이 때의 점착제층 조성물에 배합한 원료의 조성 (톨루엔을 제외한다) 을 표 1 에 나타낸다. 이어서, 상기 점착제층 조성물을 사용한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.

(실시예 6)

수산화나트륨 대신에 아세트산나트륨을 아세나핀말레산염과 아세트산나트륨의 몰비 (아세나핀말레산염의 몰수：아세트산나트륨의 몰수) 가 1：2 가 되도록 사용한 것 이외에는 실시예 5 와 동일하게 하여 점착제층 조성물 및 첩부제를 얻었다. 또한, 얻어진 점착제층 조성물 100 질량부 (톨루엔을 제외한다) 중에는, 아세나핀 프리체가 4.27 질량부, 말레산이나트륨이 2.39 질량부 함유된다. 이 때의 점착제층 조성물에 배합한 원료의 조성 (톨루엔을 제외한다) 을 표 1 에 나타낸다.

(비교예 1)

말레산2Na 를 사용하지 않고, 점착제층 조성물의 조성 (톨루엔을 제외한다) 을 표 1 에 나타내는 조성으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.

(비교예 2 ∼ 5)

아세나핀 프리체를 사용하지 않고, 점착제층 조성물의 조성 (톨루엔을 제외한다) 을 표 2 에 나타내는 조성으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 각각 첩부제를 얻었다.

(비교예 6 ∼ 7)

아세나핀 프리체 대신에 탐스로신 프리체를 사용하고, 점착제층 조성물의 조성 (톨루엔을 제외한다) 을 표 3 에 나타내는 조성으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 각각 첩부제를 얻었다.

(비교예 8 ∼ 9)

아세나핀 프리체 대신에 비소프롤롤 프리체를 사용하고, 점착제층 조성물의 조성 (톨루엔을 제외한다) 을 표 3 에 나타내는 조성으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 각각 첩부제를 얻었다.

(비교예 10)

상기 점착 기제 조성물 대신에 OH 기를 갖는 아크릴계 점착 기제 (DuroTak87-4287, 헨켈사 제조) 를 사용하고, 점착제층 조성물의 조성 (톨루엔을 제외한다) 을 표 4 에 나타내는 조성으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.

(비교예 11)

상기 점착 기제 조성물 대신에 COOH 기를 갖는 아크릴계 점착 기제 (DuroTak87-2194, 헨켈사 제조) 를 사용하고, 점착제층 조성물의 조성 (톨루엔을 제외한다) 을 표 4 에 나타내는 조성으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.

(비교예 12)

상기 점착 기제 조성물 대신에 관능기를 갖지 않는 아크릴계 점착 기제 (DuroTak87-900A, 헨켈사 제조) 를 사용하고, 점착제층 조성물의 조성 (톨루엔을 제외한다) 을 표 4 에 나타내는 조성으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.

각 실시예 및 비교예에서 얻어진 첩부제에 대하여 필 시험을 실시한 결과를 각 점착제층 조성물의 조성 (톨루엔을 제외한다) 과 함께 표 1 ∼ 3 에 나타낸다. 또, 실시예 1 ∼ 6 에 대해서는 비교예 1 을, 비교예 3 ∼ 5 에 대해서는 비교예 2 를 각각 기준으로 한 점착력의 향상률을 함께 나타낸다. 또한, 표 3 중, 「ND」는 투묘 파괴에 의해 측정을 할 수 없었던 것을 나타낸다. 또, 표 1 에는, 각 실시예 및 비교예에서 얻어진 첩부제에 대하여 수중 방출 시험을 실시한 결과, 및 실시예 1 ∼ 6 에 대해서는 비교예 1 을 기준으로 한 수중 방출률의 향상률을 함께 나타낸다.

비교예 1 에 있어서의 점착력과 비교예 2 에 있어서의 점착력의 대비로부터 명확한 바와 같이, 고무계 점착제와 아세나핀을 점착제층 중에 함유시키면 점착력이 현저히 저하된다. 그러나, 표 1 에 나타낸 결과로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 첩부제에 있어서는, 상기 점착력의 저하가 억제되어 충분히 큰 점착력이 발휘되는 것이 확인되고, 또한, 아세나핀의 점착제층으로부터의 방출성이 향상되는 것이 확인되었다. 한편, 표 2 에 나타낸 결과로부터 명확한 바와 같이, 말레산 알칼리염과 고무계 점착제를 조합한 것만으로는 반대로 점착력이 저하된다. 또한, 표 3 에 나타낸 결과로부터 명확한 바와 같이, 아세나핀의 프리체 대신에 다른 약물의 프리체를 사용하여도 충분한 점착력은 발휘되지 않고, 또, 말레산 알칼리염에 의한 점착력 향상 효과도 확인할 수 없었다. 이들의 결과로부터, 본 발명에 있어서는, 아세나핀의 프리체와 말레산 알칼리염과 고무계 점착제를 조합함으로써 특이적으로 점착제층의 점착력 향상 효과가 발휘되는 것이 확인되었다.

또, 각 실시예 및 비교예에서 얻어진 첩부제에 대하여 피부 투과 시험을 실시하였다. 도 1 은 실시예 1 및 비교예 10 ∼ 12 에서 얻어진 첩부제에 있어서의 아세나핀의 피부 투과 속도와 첩부로부터의 경과 시간의 관계를 나타내는 그래프이다. 도 1 에 나타낸 결과로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 첩부제는 아세나핀의 피부 투과성이 우수한 것이 확인되었다. 한편, 점착 기제로서 아크릴계 점착제를 사용한 경우에는 충분한 아세나핀의 피부 투과성이 발휘되지 않는 것이 확인되었다. 또, 점착 기제로서 아크릴계 점착제를 사용한 경우에는 아세나핀 프리체와 말레산 알칼리염을 조합하더라도 점착제층의 점착력의 향상은 확인할 수 없었다.

산업상 이용가능성

이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 의하면, 아세나핀의 점착제층으로부터의 방출성 및 피부 투과성이 우수하고, 또한, 점착제층의 점착력이 충분히 큰 첩부제를 제공하는 것이 가능해진다.

Claims

지지체층과 점착제층을 구비하는 첩부제로서,
상기 점착제층이 아세나핀 프리체와 말레산 알칼리염과 고무계 점착제를 함유하고,
상기 말레산 알칼리염이 말레산이나트륨 및 말레산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인, 첩부제.
제 1 항에 있어서,
상기 점착제층에 있어서, 상기 아세나핀 프리체와 상기 말레산 알칼리염의 질량비 (아세나핀 프리체：말레산 알칼리염) 가 1：0.1 ∼ 1：3 인 첩부제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 점착제층에 있어서, 상기 고무계 점착제의 함유량이 10 ∼ 50 질량％ 인 첩부제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 고무계 점착제가 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌 및 실리콘 고무로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 첩부제.
삭제
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 아세나핀 프리체 및 상기 말레산 알칼리염이 상기 점착제층 중에 있어서 아세나핀말레산염과 알칼리 금속 이온 함유 탈염제로부터 생성시킨 것인 첩부제.