KR102574287B1 - 아세나핀 함유 첩부제 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 과제는 실리콘계 점착 기제를 이용하여 피부 투과성을 높이면서, 보존 중 또는 첩부 중의 콜드 플로우를 억제하고 보관 중인 첩부제에서의 약물의 안정 유지와 장기간에 걸친 적절한 투여 형태의 유지를 통해, 지속적으로 충분한 약효를 얻을 수 있는 부착성 및 취급에 뛰어난 아세나핀 함유 첩부제를 제공하는데 있다. 본 발명은 지지체 및 점착제층을 구비한 첩부제로서, 점착제층이 아세나핀 및 실리콘계 점착 기제를 포함하여, 점착제층의 손실 탄젠트 (tanδ)가 1.0Hz에서 0. 75 ~ 1.5인, 상기 첩부제에 관한 것이다.

Description

아세나핀 함유 첩부제
본 발명은 점착제층에 아세나핀을 함유하는 첩부제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
아세나핀은 정신 분열증 등의 중추 신경계 질환 치료제로 알려져 있으며, 설하정 (시크레스트 (등록 상표) 설하정 및 서프리스 (등록 상표) 설하정)이 시판되고 있다. 현재는 설하정 이외의 제형으로는 시판되고 있지 않다.
아세나핀 함유 첩부제는 예를 들면 특허 문헌 1 ~ 5에 기재되어 있으며, 모두 고무계 점착 기제와 아크릴계 점착 기제를 이용한 첩부제를 중심으로 검토한 것이었다.
폴리실록산 점착제 및 폴리 아크릴 레이트 점착제를 조합한 아세나핀 함유 첩부제는 예를 들면 특허 문헌 6, 특히 실시예 14에 기재되어 있다.
국제공개 제2014/017593호 국제공개 제2014/017594호 제2014/017595호 국제공개 제2017/018321호 국제공개 제2017/018322호 국제공개 제2010/127674호
본 발명자들은 아세나핀을 함유하는 첩부제에 대한 검토를 진행시키는 가운데, 아세나핀과 실리콘계 점착 기제를 이용한 첩부제에서는 고무계 점착 기제를 이용한 첩부제보다 피부 투과성이 좋아지는 경향이 있는 반면, 보존 중 또는 첩부하는 동안 점착 기제 층에 콜드 플로우 (이른바 "혀 내밀기”)가 생기기 쉬워져, 아세나핀의 경시 안정성에 영향이 있고 아세나핀의 함량 저하에 따른 피부 투과성 저하가 생기는 등의 지식을 얻기에 이르렀다.
콜드 플로우는 보존 중 또는 첩부 중 등에 접착제가 상온에서 유동 변형되는 현상을 말한다. 콜드 플로우가 발생했을 경우, 지지체 및 점착제층이 적층된 첩부제의 측면에서 그 주위의 지지체에 덮인 범위를 초과하여 외측으로 점착제층이 노출되어 첩부제로의 형상을 유지하지 못하고, 예를 들면 노출된 점착제층이 첩부제의 포재의 내면에 부착되어 아세나핀의 경시 안정성에 영향이 있거나, 아세나핀의 함량 저하에 따른 피부 투과성 저하가 발생하거나 포재에서 첩부제를 꺼내기 어려워지는 등의 문제가 생긴다.
따라서, 본 발명의 과제는 실리콘계 점착 기제를 이용하여 피부 투과성을 높이며, 보존 중 또는 첩부 중의 콜드 플로우를 억제하고 첩부제의 약물의 안정성 유지와 장기간에 걸친 적절한 투여 형태를 유지해서 지속적으로 충분한 약효를 얻을 수 있는 취급이 뛰어난 아세나핀 함유 첩부제를 제공하는 데에 있다.
본 발명자는 이러한 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 점착제층의 손실 탄젠트 (tanδ)을 소정의 범위로 조정함으로써 아세나핀 및 실리콘계 점착 기제를 포함한 첩부제의 콜드 플로우을 억제하여 부착성 및 취급이 뛰어난 첩부제가 될 뿐만 아니라 또한 첩부제의 약물의 안정성 유지와 장기간에 걸친 적절한 투여 형태를 유지할 수 있으며, 지속적으로 충분한 약효를 얻을 수 있는 것을 발견하고, 더욱 연구를 진행한 결과, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉 본 발명은 다음에 관한 것이다.
[1] 지지체 및 점착제층을 구비한 첩부제로,
점착제층이 아세나핀 및 / 또는 그 약학적으로 허용 할 수 있는 염과 실리콘계 점착 기제를 포함하고,
점착제층의 손실 탄젠트 (tanδ)가 1.0Hz에서 0.75 ~ 1.5인, 상기 첩부제.
[2] 점착제층의 점도가, 90 ℃에서 3000 ~ 60000Pa·s인, 상기 [1]에 기재된 첩부제.
[3] 점착제층의 점도가 90 ℃에서 3500 ~ 60000Pa·s인, 상기 [1]에 기재된 첩부제.
[4] 실리콘계 점착 기제가, 높은 점착성(tack)의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제, 중간 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제 및 낮은 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 이상을 포함하는 상기 [1] ~ [3] 중 어느 한 항에 기재된 첩부제.
[5] 실리콘계 점착 기제가, 높은 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제와 중간 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제를 포함하는 상기 [4]에 기재된 첩부제.
[6] 높은 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제와 중간 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제와의 질량비가, 90 : 10 ~ 10 : 90이며, 상기 [5]에 기재된 첩부제.
[7] 실리콘계 점착 기제가 높은 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제와 낮은 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제를 포함하는 상기 [4]에 기재된 첩부제.
[8] 높은 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제와 낮은 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제와의 질량비가, 90 : 10 ~ 30 : 70이며, 상기 [7]에 기재된 첩부제.
[9] 점착제층이 아세나핀 및 실리콘계 점착 기제로 이루어진 상기 [1] ~ [8] 중 어느 한 항에 기재된 첩부제.
[10] 점착제층이 항산화제를 더 포함하는 상기 [1] ~ [8] 중 어느 한 항에 기재된 첩부제.
[11] 점착제층이 아세나핀 실리콘계 점착 기제 및 항산화제로 이루어진 상기 [10]에 기재된 첩부제.
[12] 항산화제가, 디부틸 히드록시 톨루엔, 머캅토 벤즈 이미다졸, 에틸렌 디아민 테트라 아세트산 및 구연산으로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상인, 상기 [10] 또는 [11]에 기재된 첩부제.
[13] 점착제층의 질량이, 30 ~ 200g / m2 인, 상기 [1] ~ [12] 중 어느 한 항에 기재된 첩부제.
본 발명에 의하면, 아세나핀을 함유하는 실리콘계 점착제층을 포함하는 첩부제에서 콜드 플로우를 억제하고 첩부제의 형태를 유지할 수 있기 때문에 보존 안정성 및 취급성이 우수하다. 또한 본 발명의 첩부제는 부착성에서도 우수하다.
본 발명의 첩부제는 예를 들어, 지지체와, 해당 지지체 상에 적층된 점착제층을 구비하는 것이다.
지지체는 첩부제, 특히 점착제층의 형상을 유지할 수 있는 것이면 된다. 지지체의 재질로는, 예를 들면, 폴리 에틸렌, 폴리 프로필렌, 폴리 부타디엔, 에틸렌 - 염화 비닐 공중 합체, 폴리 염화 비닐, 나일론 (상품명) 등의 폴리 아미드, 폴리 에스테르, 셀룰로오스 유도체, 폴리 우레탄 등의 합성수지를 들 수 있다. 지지체의 성상은, 예를 들면, 필름, 시트, 시트상 다공질체, 시트상 발포체, 직포, 편포, 부직포 등의 포백 및 이들의 적층체 등이다. 지지체의 두께는 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로 2 ~ 3000μm 정도인 것이 바람직하다.
점착제층은 아세나핀 및 실리콘계 점착 기제를 포함한다. 또한, 본 발명의 첩부제는 아세나핀 및 실리콘계 점착 기제의 다른 필요에 따라 항산화제, 점착부여수지, 가소제, 흡수 촉진제, 용해제, 가교제, 방부제, 충진제 , 보존제, 향료 등의 기타 첨가 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 아세나핀은 trans - 5 - 클로로 - 2 - 메틸 - 2, 3, 3a, 12b - 테트라히드로 - 1H - 벤조 [2, 3 : 6, 7] 옥세피노 [4, 5 - c] 피롤이라고도 불리는 화합물이다. 아세나핀은 여러 광학 이성질체를 가지고 있으며, 어떤 광학 이성질체라도 사용할 수 있고, 라세미체 등의 광학 이성질체의 혼합물일 수 있다. 아세나핀에 부가되는 산으로는 약학적으로 허용할 수 있는 산이라면 특별히 제한되지 않는다. 아세나핀의 산 부가 염은 무수물 이어도 좋고, 수화물 이어도 좋다.
아세나핀의 산 부가 염에서 산으로는, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 숙신산, 주석산, 구연산, 아스코르브산, 살리실산, 안식향산 등을 들 수 있다. 예를 들어, 아세나핀 말레인산염은 설하정 (시크레스트 (등록 상표) 설하정 및 서프리스 (등록 상표) 설하정)으로 시판되고 있다.
탈염제는 아세나핀의 산 부가 염과 염교환 반응에 의해 아세나핀의 산 부가 염을 아세나핀 유리 염기로 변환할 수 있는 것이면 된다. 즉, 탈염제는 아세나핀의 산 부가 염을 아세나핀 유리 염기로 변환하는 성분을 의미한다. 탈염제로는 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 토금속염, 저분자 아민 등을 들 수 있으며, 이들 중 1 종을 단독으로 사용할 수도 있고, 2 종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다. 알칼리 금속 수산화물로는 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨을 들 수 있다. 알칼리 금속염으로는 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 수소 나트륨, 인산 삼나트륨, 인산 수소 나트륨, 인산 이수소 나트륨, 인산 삼칼륨, 인산 수소 이칼륨, 인산 칼륨, 젖산 나트륨, 구연산 나트륨, 주석산 나트륨, 주석산 수소 나트륨, 올레인산 나트륨 등을 들 수 있다. 저분자 아민은 분자량이 30 ~ 300 인 아민이며, 예를 들면, 모노 에탄올 아민, 디에탄올 아민, 트리에탄올 아민, 이소프로판올 아민, 디이소프로판올 아민 등을 들 수 있다. 탈염제는 아세나핀에 부가되는 산의 pKa를 고려하여 선택하면 된다. 탈염제는 수산화 나트륨 또는 아세트산 나트륨일 경우, 첩부제의 제조 시에 약물의 분해가 더 적다.
상기 아세나핀의 함량은 당 업자가 적절히 설정하는 것이 가능하지만, 점착제층 전량을 기준으로 하여 아세나핀 프리체 환산으로 0.5 ~ 30 질량 % 인 것이 바람직하고, 1 ~ 20 질량 % 인 것이 보다 바람직하며, 1.5 ~ 12 중량 % 인 것이 더욱 바람직하고, 2 ~ 10 중량 % 인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 첩부제는 점착제층의 손실 탄젠트 (tanδ)가 1.0Hz에서 0.75 ~ 1.5 인 것이 바람직하고, 0.85 ~ 1.5 인 것이 바람직하며, 0. 85 ~ 1.45 인 것이 보다 바람직하고, 0.85 ~ 1.3 인 것이 보다 바람직하며, 0.9 ~ 1.3 인 것이 더욱 바람직하다. 손실 탄젠트가 작 으면 부착성이 나빠지거나, 제조가 어려운 경향이 있으며, 손실 탄젠트가 크면 콜드 플로우가 일어나기 쉬워지는 경향이 있다.
점탄성의 지표가 되는 손실 탄젠트 (tanδ)는 동적 점탄성 측정에서 아세나핀 및 실리콘계 점착 기제를 함유하는 조성물을 2 개의 판에 끼워, 한쪽 판에 주기적으로 진동하는 변형을 주었을 때의 응력의 변화를 측정하고 다음 식에 의해 산출되는 값이다. 또한, 동적 점탄성 측정은 예를 들어, 회전식 레오 미터를 이용하여 온도 32 ℃, 주파수 1Hz에서 실시한다.
손실 탄젠트 (tanδ) = 손실 탄성률 (G ") / 저장 탄성률 (G ')
본 발명의 첩부제는 점도가 90 ℃에서 3000 ~ 60000Pa·s 인 것이 바람직하고, 3500 ~ 60000Pa·s 인 것이 바람직하며, 4500 ~ 55000Pa·s 인 것이 보다 바람직하고, 5500 ~ 28000Pa·s 인 것이 보다 바람직하며, 5500 ~ 20000Pa·s 인 것이 더욱 바람직하다. 90 ℃에서의 점도가 작으면 콜드 플로우가 일어나기 쉬워지는 경향이 있고, 90 ℃에서의 점도가 크면 부착성이 나빠지거나, 제조가 어려워지는 경향이 있다.
본 발명의 점도는 시료 (점착제층 등)의 소정의 온도에서의 점도를 플로우 테스터 (SHIMADZU 사제, 제품명 "FLOWTESTER CFT-500")를 이용하여 측정한 값이며, 본 발명에 따른 점착제층의 점도는 지지체의 표면상에 배치할 때의 점착제층을 상기 방법으로 측정한 값이다.
본 발명의 첩부제는 콜드 플로우 면적율이 40 % 미만이며, 15 % 미만인 것이 바람직하고, 10 % 미만인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 콜드 플로우 면적율은 콜드 플로우 하지 않는 면적 (즉, 본래의 첩부제의 면적)을 100 %로 했을 경우의 콜드 플로우 부분 (본래의 첩부제로부터 퍼진 부분)의 면적의 백분율을 말한다.
실리콘계 점착 기제는 오르가노 폴리실록산 골격을 갖는 화합물이다.
실리콘계 점착 기제로는 예를 들면, 실리콘 고무와 실리콘 레진과의 혼합물, 또는 이들을 알칼리 촉매 등의 존재 하에서 탈수 축합시킨 것 등을 들 수 있지만, 실리콘 고무와 실리콘 레진의 축합물이 바람직하다.
실리콘계 점착 기제를 구성하는 실리콘 고무는 예를 들면, 폴리 오르가노 실록산의 양 말단에 히드록시기를 갖는 긴 사슬 중합체이다. 실리콘 고무의 오르가노 실록산 단위는 디메틸 실록산을 주성분으로 하는 실리콘 고무가 바람직하다.
실리콘계 점착 기제를 구성하는 실리콘 레진은 특별히 한정되지 않지만, 삼차원 구조의 실리케이트 레진이 바람직하다.
실리콘계 점착 기제로는 예를 들면, 디메틸 폴리실록산, 폴리 메틸 비닐 실록산, 폴리 메틸페닐 실록산을 들 수 있다. 구체적인 실리콘계 점착 기제로, 예를 들어 MD7-4502 Silicone Adhesive, MD7-4602 Silicone Adhesive 등의 MD 시리즈 (다우코닝사제); BIO-PSA (R) 7-4301 Silicone Adhesive, BIO- PSA (R) 7-4302 Silicone Adhesive, BIO-PSA (R) 7-4201 Silicone Adhesive, BIO-PSA (R) 7-4202 Silicone Adhesive, BIO-PSA (R) 7-4101 Silicone Adhesive, BIO-PSA (R) 7-4102 Silicone Adhesive, BIO-PSA (R) 7-4601 Silicone Adhesive, BIO-PSA (R) 7-4602 Silicone Adhesive, BIO-PSA (R) 7-4501 Silicone Adhesive, BIO-PSA (R) 7-4502 Silicone Adhesive, BIO-PSA (R) 7-4401 Silicone Adhesive, BIO-PSA (R) 7-4402 Silicone Adhesive, BIO-PSA (등록 상표) 7- 4100 Silicone Adhesive, BIO-PSA (R) 7-4200 Silicone Adhesive, BIO-PSA (R) 7-4300 Silicone Adhesive, BIO-PSA (R) 7-4400 Silicone Adhesive, BIO-PSA (등록 상표) 7-4500 Silicone Adhesive, BIO-PSA (R) 7-4600 Silicone Adhesive 등의 BIO-PSA 시리즈 (다우코닝사제), Dow Corning (R) 7-9800A, Dow Corning (R) 7-9800B , Dow Corning (R) 7-9700A, Dow Corning (R) 7-9700B들 수 있다.
본 발명의 실리콘계 점착 기제는 아민 적합성 실리콘계 점착 기제가 바람직하다. 아민 적합성 실리콘계 점착 기제는 예를 들면, 폴리 디메틸 실록산과 실리콘 레진를 축합시킨 후, 트리메틸 실릴화 등에 의해 축합시켰을 때에 잔존하는 실라놀기를 트리메틸 실릴기 등으로 차단하여 잔존하는 실라놀 농도를 억제한 실리콘계 점착 기제이다.
또한 실리콘계 점착 기제는 점착성으로 인한 높은 점착성, 중간 점착성, 낮은 점착성의 3 종류로 크게 나눌 수 있지만, 본 발명에서는 이들을 적절히 조합하여 사용할 수 있다.
점착성(tack)은 JIS K6800-1985 또는 ISO6354에 따르면, 아주 가벼운 힘으로 피착재의 표면과 접촉한 직후에 결합을 형성할 수 있는 접착제의 성질을 말한다.
본 발명의 높은 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제는 실리콘 레진과 실리콘 고무의 중량비가 대략 52.5 : 47.5 (w / w) ~ 57.5 : 42.5 (w / w)이며, 바람직하게는 55 : 45 (w / w) 인 아민 적합성 실리콘계 점착 기제이다. 높은 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제로는 예를 들어, BIO-PSA (R) 7-4302 Silicone Adhesive 및 BIO-PSA (R) 7-4301 Silicone Adhesive를 들 수 있다.
본 발명의 중간 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제는 실리콘 레진과 실리콘 고무의 중량비가 대략 57.5 : 42.5 (w / w) ~ 62.5 : 37.5 (w / w)이며, 바람직하게는 60 : 40 (w / w) 인 아민 적합성 실리콘계 점착 기제이다. 중간 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제로는 예를 들어, BIO-PSA (R) 7-4202 Silicone Adhesive 및 BIO-PSA (R) 7-4201 Silicone Adhesive들 수 있다.
본 발명의 낮은 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제는 실리콘 레진과 실리콘 고무의 중량비가 대략 62.5 : 37.5 (w / w) ~ 67.5 : 32.5 (w / w)이며, 바람직하게는 65 : 35 (w / w) 인 아민 적합성 실리콘계 점착 기제이다. 낮은 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제로는 예를 들어, BIO-PSA (R) 7-4102 Silicone Adhesive 및 BIO-PSA (R) 7-4101 Silicone Adhesive를 들 수 있다.
본 발명은 한 실시예에서, 높은 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제와 중간 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제를 포함한다. 높은 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제와 중간 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제와의 질량비는 적절히 결정할 수 있지만, 90 : 10 ~ 10 : 90 인 것이 바람직하고, 87. 5 : 12.5 ~ 12.5 : 87.5 인 것이 보다 바람직하며, 75 : 25 ~ 25 : 75 인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명은 한 실시예에서, 높은 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제와 낮은 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제를 포함한다. 높은 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제와 낮은 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제와의 질량비는 적절히 결정할 수 있지만, 90 : 10 ~ 30 : 70 인 것이 바람직하고, 90 : 10 ~ 50 : 50 인 것이 보다 바람직하며, 87.5 : 12.5 ~ 50 : 50 인 것이 더욱 바람직하고, 75 : 25 ~ 50 : 50이 더욱 더 바람직하다.
항산화제로는, 예를 들면, 토코페롤 및 이들의 에스테르 유도체, 아스코르브산, 아스코르브산 스테아린산 에스테르, 노르 디히드로 구아이아레트산, 디부틸 히드록시 톨루엔 (BHT), 부틸 히드록시 아니솔 (BHA), 구연산, 2- 머캅토 벤즈 이미다졸, 에틸렌 디아민 테트라 아세트산 등이 예시된다. 항산화제는 1 종을 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
가소제는 점착제층에 유연성을 부여하는 것이면 된다. 가소제로는 예를 들어, 미네랄 오일 (예를 들면, 파라핀 오일, 나프텐 오일, 아로마 오일), 동물성 기름 (예를 들어, 스쿠알란, 스쿠알렌), 식물성 기름 (예를 들어, 올리브 오일, 동백 오일, 피마자유, 톨 오일, 땅콩 기름) 실리콘 오일, 이염 기산 에스테르 (예를 들면, 디부틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트), 액상 고무 (예를 들면, 액상 폴리 부텐, 액상 폴리 이소프렌), 액상의 지방산 에스테르 (예를 들어, 미리 스틴산 이소 프로필, 라우 인산 헥실, 세바신산 디에틸, 세바신산 디이소 프로필), 다가 알코올 (예를 들면, 디에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜), 트리아세틴, 구연산 트리 에틸, 크로타미톤 등이 예시된다. 가소제는 1 종을 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
흡수 촉진제는 아세나핀 또는 이의 약학적으로 허용할 수 있는 염의 피부 투과성을 조절하는 성분이다. 흡수 촉진제로는 기존 피부에 대한 흡수 촉진 작용이 인정되고 있는 화합물이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 이소스테 아릴 알코올 등의 지방족 알코올, 카프린산 등의 지방산, 프로필렌 글리콜 모노 라우레이트, 미리스틴산 이소 프로필, 이소 프로필 팔미틴산 이소프로필, 라우 인산 디에탄올 아미드 등의 지방산 유도체, 프로필렌 글리콜, 폴리 에틸렌 글리콜 등의 글리콜류 등을 들 수 있다. 흡수 촉진제는 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
가교제로는 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 예로서 아미노 수지, 페놀 수지, 에폭시 수지, 알키드 수지, 불포화 폴리 에스테르 등의 열경화성 수지, 이소시아네이트 화합물, 블록 이소시아네이트 화합물, 유기계 가교제, 금속 또는 금속 화합물 등의 무기계 가교제 등을 들 수 있다.
방부제로는 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 예로는 파라 옥시 안식향산 에틸, 파라 옥시 안식향산 프로필, 파라 옥시 안식향산 부틸 등을 들 수 있다. 충전제로는 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 예로는 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 규산염 (규산 알루미늄, 규산 칼슘, 규산 마그네슘 등), 셀룰로오스 유도체 (히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 카르복시 셀룰로오스 등)을 들 수 있다.
충전제로는 수산화 알루미늄, 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 규산염 (예를 들어, 규산 알루미늄, 규산 마그네슘), 규산, 황산 바륨, 황산 칼슘, 아연산 칼슘, 산화 아연, 산화 티탄 등을 들 수 있다.
보존제로는, 에데트산 이나트륨, 에데트산 사나트륨, 파라 옥시 안식향산 에틸, 파라 옥시 안식향산 프로필, 파라 옥시 안식향산 부틸 등을 들 수 있다. 보존제는 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
본 발명은 하나의 실시예에 있어서, 점착제층이, 아스코르브산, 머캅토 벤즈 이미다졸 및 구연산으로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상을 더 포함한다.
본 발명은 하나의 실시예에 있어서, 점착제층의 질량이 30 ~ 200g / m2 인 것이 바람직하고, 30 ~ 150g / m2 인 것이 보다 바람직하고, 30 ~ 130g / m2 인 것이 더욱 바람직하다. 질량이 너무 작으면 부착성이 나빠지거나 제조가 어려워지는 등의 문제가 발생할 우려가 있고, 질량이 너무 크면, 콜드 플로우가 일어나기 쉬워지는 등 물성이 나빠질 우려가 있다.
첩부제는 또한 박리 라이너를 구비하고 있어도 된다. 박리 라이너는 점착제층에 대해서 지지체 반대쪽 면에 적층되어 있다. 박리 라이너를 구비하고 있으며, 보관 시에 점착제층에 먼지 등의 부착을 저감할 수 있는 경향이 있다.
박리 라이너의 소재로는 특별히 한정되지 않고, 당 업자에게 일반적으로 알려진 필름을 사용할 수 있다. 박리 라이너의 재질로는 예를 들면, 폴리에틸렌 테레 프탈레이트, 폴리에틸렌 나프탈레이트 등의 폴리 에스테르; 폴리에틸렌, 폴리 프로필렌 등의 폴리올레핀; 폴리 염화 비닐, 폴리 염화 비닐 리덴 등의 필름; 상질지와 폴리올레핀의 라미네이트 필름; 나일론 (등록 상표), 알루미늄 등의 필름 등을 들 수 있다. 박리 라이너의 재질로는 폴리 프로필렌 또는 폴리에틸렌 테레 프탈레이트가 바람직하다.
다음으로, 본 발명의 첩부제의 제조 방법의 일례에 대해 설명한다.
첫째, 점착제층 형성용 혼합물을 조제한다. 혼합기를 이용하여 상술한 아세나핀, 실리콘계 점착 기제 및 기타 성분을 용매에 용해 또는 분산시킴으로써 점착제층 형성용 혼합물이 얻어진다.
상기 용매로는 톨루엔, 헥산, 에틸 아세테이트, 시클로헥산, 헵탄, 초산부틸, 에탄올, 메탄올, 자일렌, 이소프로판올 등을 사용할 수 있다. 이들은 용해 또는 분산시키는 성분에 따라 적절히 선택하여 1 종을 단독으로 또는 2 종 이상을 혼합하여 함께 사용할 수 있다.
이어서, 얻어진 점착제층 형성용 혼합물을 지지체의 위에 직접 얇게 펴 늘여서 건조하여 점착제층을 형성한 다음, 점착제층을 보호하기 위한 박리 라이너를 접착제층 위에 접착시키거나, 이형 처리된 종이 또는 필름 위에 얇게 펴 늘여서 건조하여 점착제층을 형성하고, 그 위에 지지체를 올려, 점착제층을 지지체 위에 압착 전사시켜 첩부제를 얻을 수 있다.
<실시예>
예 1 첩부제 (높은 점착성 + 중간 점착성)의 조제
표 1에 기재된 조성에 따라 첩부제 1~7 조제하였다. 또한, 점착제의 질량은 100g / m2 (설정값)였다.
예 2 동적 점탄성 시험
시료로 첩부제 1, 3 ~ 7을 이용하여 다음의 조건에 따라 손실 탄성률 및 저장 탄성률을 측정하여 손실 탄젠트 (tanδ 값)를 산출하였다 (N = 1 또는 2).
[측정 조건]
장치 : HAAKE MARS III (써모피셔 사이언티픽 주식회사제)
시료부 : 직경 8mm의 평행 평판
갭 간격 : 1mm
시료량 : 130mg ± 10mg
온도 : 32 ℃
주파수 : 1Hz
왜곡 : 1 %
동적 점탄성 시험에 의해 얻어진 저장 탄성율 및 손실 탄성률 값에서 손실 탄젠트 (tanδ 값)를 산출한 결과를 표 2에 기재하였다.
예 3 점도 측정
첩부제 1, 3 ~ 7의 90 ℃에서의 점도를 아래의 측정 조건에 따라 플로우 테스터 (SHIMADZU 사제, 제품명 "FLOWTESTER CFT-500")를 이용하여 측정하였다(N = 2). 결과를 표 3에 나타낸다.
[측정 조건]
승온 온도 : 5.0 ℃ / min
다이 구멍 직경 : 0.5mm
다이 길이 : 1.0mm
시험 가중 : 50.0kg
예 4 콜드 플로우 평가 시험
첩부제 3 ~ 6 (원형 2.49cm2)의 위에 1kg의 가중을 가한 후 (콜드 플로우 유도), 32 ℃, 60 % RH의 환경 하의 항온항습기에 48 시간 보관하고 콜드 플로우 면적율 (콜드 플로우하지 않는 면적 (원형 2.49cm2)을 100 %로 했을 경우의 콜드 플로우 부분의 면적의 백분율)을 산출했다 (N = 3). 결과를 표 4에 나타낸다.
첩부제 3 ~ 6 의콜드 플로우 면적율은 모두 15 % 미만으로, 양호한 결과가 얻어졌다. 또한 첩부제 3 ~ 5의 콜드 플로우 면적율은 모두 10 % 미만으로, 더 좋은 결과를 얻을 수 있었다.
예 5 경시 안정성 시험
표 5에 기재된 조성에 따라 첩부제 8 ~ 17을 제조하였다.
첩부제 8 ~ 17을 알루미늄 포장 봉투에 개별 포장하고, 제조 직후 및 60 ℃에서 2 주간 보존한 후 (60 ℃ 2W), 하기의 측정 조건에 따라 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 이용하여 아세나핀의 유연물을 측정했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
[측정 조건]
컬럼 : ODS 컬럼
이동상 용액 : 메탄올 / 0.01mol / L 라우릴 황산 나트륨 in 0.1 % 인산수 = 3 / 1
검출 파장 : 230nm
또한, 표 내의 괄호 안은 임의의 유연물의 상대 유지 시간 RRT를 나타내며 하기와 같이 산출된다.
[임의의 유연물의 상대 유지 시간 (RRT)] = 임의의 유연물의 피크의 유지 시간 (RT)] χ [아세나핀의 피크의 유지 시간 (RT)]
또한, 유연물량 (%)은 다음과 같이 계산된다.
[유연물량 (%) = [임의의 유연물의 피크 면적] χ [아세나핀의 피크 면적] Х 100
첩부제 9 (디부틸 히드록시 톨루엔 함유), 첩부제 14 (머캅토 벤즈 이미다졸 함유), 첩부제 15 (에틸렌 디아민 테트라 아세트산 함유) 및 첩부제 17 (구연산 함유)는 아세나핀 유연물이 첩부제 8과 비교하여 상대적으로 낮고 아세나핀이 더 안정적이었음을 나타냈다.
예 6 첩부제 (높은 점착성 + 낮은 점착성)의 조제
표 7에 기재된 조성에 따라 첩부제 18 ~ 25를 조제하였다. 또한, 점착제의 질량은 100g / m2 (설정값)였다.
표 중, 손실 탄젠트 (tanδ), 점도 (Pa·s) 및 콜드 플로우 면적율 (%)은 예 2 ~ 4에 기재된 방법을 이용하여 측정 또는 계산되었다.
표 중, 아세나핀의 초기 함량에 대한 함량 (대초기 함량 (%))은 다음과 같이 계산되었다.
<대초기 함량 (%)을 산출>
조제한 첩부제를 알루미늄 포장 봉투에 개별 포장하고, 제조 직후 및 60 ℃에서 2 주간 보존한 후 (60 ℃ 2W) 아래의 측정 조건에 따라 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 이용하여 아세나핀의 함량을 측정했다.
[측정 조건]
컬럼 : ODS 컬럼
이동상 용액 : 메탄올 / 0.01mol / L 라우릴 황산 나트륨 in 0.1 % 인산수 = 3 / 1
검출 파장 : 230nm
대초기 함량은 아래와 같이 산출된다.
[대초기 함량 (%) = [60 ℃ 2W 보존 시 아세나핀 함량] χ [제조 직후의 아세나핀 함량] Х 100
표 중, 프로브 택 값 (gf)은 다음과 같이 측정했다.
<프로브 택 값 (gf)의 측정>
프로브 택 테스터 (이학공업주식회사제, 제품명 "디지털 카운터가 있는 프로브 택 테스터")를 이용하여 측정하였다. 프로브 택 시험 조건은 다음과 같다.
[프로브 택 시험 조건]
프로브 재질 : 스테인레스
프로브 직경 : 5mmφ
접촉 시간 : 1sec
접촉 가중 : 4.9N / cm2
박리 속도 : 10mm / sec
표 7에 나타낸 바와 같이, 첩부제 18 ~ 20은 콜드 플로우 면적율은 낮고, 점착제층의 혀 내밀기는 억제되고 있지만, 부착성이 낮아지는 것이 확인되었다. 한편, 첩부제 25는 콜드 플로우 면적율이 커져 점착제층의 혀 내밀기를 억제할 수 없는 것으로 확인되었다. 이에 반해, 첩부제 21 ~ 24은 점착제층의 혀 내밀기가 억제되어 더욱 뛰어난 부착성을 가지고 있음이 확인되었다.
예 7 약물 농도의 검토
표 8에 기재된 조성에 따라 첩부제 26 ~ 28를 조제하였다. 또한, 점착제의 질량은 100g / m2 (설정값)였다.
표 중, 손실 탄젠트 (tanδ), 점도 (Pa·s) 및 콜드 플로우 면적율 (%)은 예 2 ~ 4에 기재된 방법을 이용하여 측정 또는 계산되었다.
표 8에서와 같이 약물 농도를 변경한 경우에도 손실 탄젠트 (tanδ)를 소정의 범위로 함으로써 콜드 흐름 면적율이 낮아짐이 확인되었다.
예 8 점착제의 질량의 검토
표 9에 기재된 조성에 따라 첩부제 29 ~ 32를 조제하였다.
표 중, 손실 탄젠트 (tanδ) 및 콜드 플로우 면적율 (%)은 예 2 및 4에 기재된 방법을 이용하여 측정 또는 계산되었다.
표 9와 같이 점착제의 질량을 30 ~ 200g / m2 범위 내에서 변경한 경우에도 손실 탄젠트 (tanδ)를 소정의 범위로 함으로써 콜드 플로우 면적율이 낮아짐이 확인되었다.

Claims (13)

  1. 지지체 및 점착제층을 구비한 첩부제로서,
    점착제층이, 아세나핀 및/또는 그 약학적으로 허용가능한 염과 실리콘계 점착 기제를 포함하고,
    상기 실리콘계 점착 기제가, 중간 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제를 포함하거나, 또는 높은 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제와 낮은 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제를 포함하며,
    점착제층의 손실 탄젠트 (tanδ)가, 1.0Hz에서 0.75 ~ 1.5인 것을 특징으로 하는 상기 첩부제.
  2. 제1항에 있어서,
    점착제층의 점도가, 90 ℃에서 3000 ~ 60000Pa·s인 것을 특징으로 하는 첩부제.
  3. 제1항에 있어서,
    점착제층의 점도가, 90 ℃에서 3500 ~ 60000Pa·s인 것을 특징으로 하는 첩부제.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    실리콘계 점착 기제가, 높은 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제와 중간 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제를 포함하는 것을 특징으로 하는 첩부제.
  6. 제5항에 있어서,
    높은 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제와 중간 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제와의 질량비가, 90 : 10 ~ 10 : 90인 것을 특징으로 하는 첩부제.
  7. 제1항에 있어서,
    실리콘계 점착 기제가, 높은 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제와 낮은 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제를 포함하는 것을 특징으로 하는 첩부제.
  8. 제7항에 있어서,
    높은 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제와 낮은 점착성의 아민 적합성 실리콘계 점착 기제와의 질량비가, 90 : 10 내지 30 : 70인 것을 특징으로 하는 첩부제.
  9. 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    점착제층이, 아세나핀 및 실리콘계 점착 기제로 이루어진 것을 특징으로 하는 첩부제.
  10. 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    점착제층이, 항산화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 첩부제.
  11. 제10항에 있어서,
    점착제층이, 아세나핀, 실리콘계 점착 기제 및 항산화제로 이루어진 것을 특징으로 하는 첩부제.
  12. 제10항에 있어서,
    항산화제가, 디부틸 히드록시 톨루엔, 머캅토 벤즈 이미다졸, 에틸렌 디아민 테트라 아세트산 및 구연산으로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 첩부제.
  13. 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    점착제층의 질량이, 30 ~ 200g / m2 인 것을 특징으로 하는 첩부제.










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